楊光，吳寒舒，朱頤，姚鳳球，陳綱，雷蕾

中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)婦產(chǎn)科，合肥 230001

陰道上皮內(nèi)瘤變(VaIN)是指發(fā)生在陰道的鱗狀上皮不典型增生及原位癌的一組疾病，臨床少見，與人類乳頭瘤病毒(HPV)感染、宮頸癌前病變、宮頸癌(CC)的發(fā)生密切相關(guān)，可進展為陰道浸潤癌，治療困難且容易復發(fā)[1]。針對VaIN，有藥物治療、物理治療、手術(shù)切除和放療等方法，但由于存在粘連狹窄、病變殘留、復發(fā)等缺點，目前尚無統(tǒng)一規(guī)范的治療指南[2]。氨基酮戊酸光動力療法(ALA-PDT)作為一種接近無創(chuàng)的技術(shù)，在皮膚黏膜淺表型病變以及HPV感染疾病的治療上具有獨特優(yōu)勢，現(xiàn)已被寫入相關(guān)臨床指南、專家共識和皮膚性病學教材中[3]。在婦科領(lǐng)域，有許多ALA-PDT治療宮頸病變、外陰疾病的研究，但有關(guān)ALA-PDT治療VaIN方面，國內(nèi)外的文獻報道卻很少[4]。本文通過分析行ALA-PDT治療的24例VaIN患者的臨床資料，對其治療的療效和安全性進行初步評價。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2020年2月至2021年5月在中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院南區(qū)接受ALA-PDT治療的24例VaIN患者，年齡32～64歲，高危型HPV檢測陽性，經(jīng)陰道鏡下活檢確診為VaIN，自愿接受治療并簽署治療同意書。無急性生殖道炎癥，無紅、藍光或卟啉過敏及卟啉癥，無嚴重肝腎功能損害或免疫功能異常。本研究經(jīng)中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 使用上海復旦張江生物醫(yī)藥公司生產(chǎn)的鹽酸氨基酮戊酸(ALA)(118 mg/支)光敏劑，每支加入0.5 mL溫敏凝膠配制成20%ALA溶液，陰道鏡檢查確定病灶后，將經(jīng)20%ALA溶液浸潤的薄棉片，按118 mg/cm2的標準敷于病灶處，塞入避孕套包裹的紗布卷固定后封包，持續(xù)敷藥3 h；用武漢亞光醫(yī)療器械公司生產(chǎn)的LED-IB及LD600-C光動力治療儀，輸出波長635 nm紅光照射30 min，照射能量80～100 J/cm2。合并宮頸上皮瘤樣病變(CIN)的同時予以治療。每7～14 d治療1次，共治療6次，治療期間禁止性生活。

1.3 隨訪及療效判定 治療結(jié)束1個月左右行陰道鏡下陰道壁多點組織活檢評估病變治愈情況，若病理為陰性則為治愈，若病理與治療前相同，則為病變持續(xù)，若病理較治療前升級則為進展。治愈患者在隨訪期間轉(zhuǎn)診陰道鏡后，行陰道壁多點活檢病理提示VaIN為復發(fā)。3個月左右行高危型HPV檢測評估HPV感染清除情況。至末次隨訪時，每6個月行液基細胞學檢測系統(tǒng)(LCT)、HPV和(或)陰道鏡檢查評估復發(fā)情況。治療結(jié)束1個月左右行陰道鏡檢查，并取陰道壁多點組織活檢。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以例數(shù)與百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 患者年齡32～64歲，中位年齡50.5歲，7例患者因接觸性出血、血性白帶等癥狀就診，其余無明顯臨床癥狀。14例為VaIN Ⅰ級，10例為VaIN Ⅱ/Ⅲ級。11例合并CIN，其中2例已行錐切手術(shù)。10例為子宮切除術(shù)后患者，手術(shù)指征為宮頸癌(5例)、CIN(3例)、其他婦科疾病(2例)。HPV 16/18感染11例(45.8%)，其他高危型HPV感染13例。18例(75.0%)為陰道壁多發(fā)病灶，6例為局限單發(fā)病灶。見表1。

表1 24例VaIN患者疾病特點(例)

2.2 治療效果 患者治療6次，治療后1個月行陰道鏡下活檢，病理提示陰道壁病變治愈20例(83.3%)，持續(xù)存在4例，進展0例；VaIN Ⅰ級病變治愈率85.7%(12/14),VaIN Ⅱ/Ⅲ級病變治愈率80.0%(8/10),差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。3個月復查HPV轉(zhuǎn)陰率63.6%(14/22，2例未愈的VaIN Ⅱ/Ⅲ更改治療方案，未納入統(tǒng)計)，其中HPV 16/18轉(zhuǎn)陰率60.0%(6/10)，其他高危型HPV轉(zhuǎn)陰率66.7%(8/12)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治愈的病例隨訪6～18個月未見復發(fā)。治療過程中患者均無明顯不適，5例訴治療后陰道分泌物增多，后自行好轉(zhuǎn)，無陰道壁粘連等不良反應發(fā)生。見表2。

表2 24例VaIN患者的治療效果

3 討論

VaIN是一種比較少見的疾病，既往報道的年發(fā)病率僅為0.2/10萬～2/10萬，占女性下生殖道上皮內(nèi)瘤變的0.4%左右[5]。近年來，隨著技術(shù)水平的提高，其檢出率呈上升趨勢。由于陰道壁解剖及功能的特殊性，VaIN的處理一直是棘手的臨床問題。對于VaIN，目前爭議焦點在于是否應該治療及最佳治療方案的選擇上。低風險的VaIN Ⅰ級病變，存在自然消退的可能，可嚴密隨訪觀察[2]；VaIN Ⅱ/Ⅲ級病變及合并 CC 和 CIN、既往因 CIN 行子宮切除的VaIN Ⅰ級病變，存在進展為浸潤癌的風險及較高的復發(fā)率，推薦積極干預[2,5-6]。VaIN的治療方法有藥物、CO2激光、環(huán)形電切術(shù)(LEEP)、電灼、手術(shù)切除、腔內(nèi)放療等，這些方法均難以精準、靶向地殺死病變組織和HPV感染細胞，存在創(chuàng)傷大、不良反應多、復發(fā)率高等弊端。Hodeib等[5]報道，隨訪觀察、藥物治療、CO2激光、手術(shù)切除的遠期復發(fā)率達38%～75%，從長遠角度看，許多方法幾乎是無效的。

ALA-PDT是一種藥械結(jié)合治療技術(shù)，治療原理為光敏劑氨基酮戊酸能被生長異常、增生活躍的組織選擇性地吸收、濃集并轉(zhuǎn)化為內(nèi)源性強光敏物質(zhì)原卟啉Ⅸ(PpⅨ)，PpⅨ經(jīng)特定波長的紅光照射激發(fā)后，在病變組織內(nèi)產(chǎn)生細胞毒活性氧，使細胞壞死、凋亡，從而殺死病變細胞[7]。與傳統(tǒng)療法相比，ALA-PDT具有選擇性高、副作用輕微、幾乎沒有創(chuàng)傷、不易耐藥、可反復治療、操作技術(shù)簡單等優(yōu)點，目前已成為尖銳濕疣、光化性角化病、皮膚基底細胞癌等疾病的一線療法[3]。近年來，有許多ALA-PDT治療CIN并取得良好效果的報道。上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院一項納入297例CIN Ⅰ級病變伴高危HPV感染患者的隨機對照研究[8]表明，ALA-PDT治療后4～6個月的病灶消退率與傳統(tǒng)的CO2激光治療相當，但治療后12個月ALA-PDT組的病灶消退率、HPV再感染率均顯著優(yōu)于CO2激光組，表明ALA-PDT長期療效優(yōu)于CO2激光、更有利于減少復發(fā)。日本名古屋大學的一項前瞻性研究[9]顯示，局部使用ALA-PDT治療51例CIN Ⅰ～Ⅲ級病變患者，96.1%的患者表現(xiàn)出了積極效果，其中70%的患者完全緩解，79.4%的患者HPV轉(zhuǎn)陰。2015年發(fā)表于AJOG上的一項隨機雙盲對照研究[10]也證實，PDT不僅能幫助CIN Ⅱ級病變逆轉(zhuǎn)，治療后6個月HPV 16/18的清除率也顯著高于安慰劑對照組。基于VaIN與CIN的相似性，推斷ALA-PDT對VaIN可能也有同樣效果。本研究中有83.3%的VaIN應用ALA-PDT后病變治愈，63.6%的HPV感染得到清除；進一步比較發(fā)現(xiàn)，VaIN Ⅰ和VaIN Ⅱ/Ⅲ級病變治愈率，HPV 16/18和其他高危型HPV的清除率差異無統(tǒng)計學意義；這與胡瑞等[11]的研究結(jié)果相似，證實ALA-PDT對VaIN也有較好的治療效果。

高危HPV持續(xù)感染被認為是VaIN復發(fā)的主要因素，研究[12]顯示，ALA-PDT不僅能靶向殺死病變和HPV感染細胞，還通過使核酸鏈斷裂、堿基位點缺失等機制阻止整合后的病毒核酸復制[13]；此外還增加局部CD4+、CD8+T淋巴細胞數(shù)量，增強自然殺傷細胞活性，提高機體長期抗病毒能力[14]；這些機制理論上使ALA-PDT對減少復發(fā)具有優(yōu)勢。本研究中的20例治愈患者在隨訪期間未見復發(fā)，顯示了ALA-PDT在降低復發(fā)率上的巨大潛力。

陰道壁富含血管叢，厚度僅約4 mm，且緊貼膀胱、尿道和直腸。傳統(tǒng)的切除手術(shù)等有創(chuàng)治療手段，操作技術(shù)難度大，容易引起出血、感染、狹窄、瘢痕甚至穿孔等。放療的療效肯定，但陰道粘連狹窄、膀胱直腸等鄰近臟器放射性損傷嚴格限制了其應用。近年來應用較多是CO2激光，其較既往的治療手段更為安全，且有不錯的效果，但缺點在于其對醫(yī)師的操作技術(shù)要求很高、需要精準地控制治療深度，并且對多發(fā)病灶，可能導致陰道壁粘連、疼痛等副作用[15-16]。相比其他方法，ALA-PDT為靶向治療，不會損傷鄰近正常組織和臟器，操作技術(shù)簡單，安全性更高。本研究中的24例患者治療后無一例發(fā)生并發(fā)癥，驗證了該方法的安全性。

因此，本研究認為，ALA-PDT是治療VaIN安全有效方法，且有助于部分HPV感染的清除、對減少VaIN的復發(fā)有巨大潛力，值得應用和推廣。但由于本研究VaIN病例很少，該結(jié)論未來還需要多中心、大樣本的長期隨訪研究來進一步驗證。