郭子源，劉一航(綜述)，譚琳琳，李智博(審校)

(吉林大學第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，吉林 長春 130041)

2019年12月，2019冠狀病毒病(corona virus disease 2019，COVID-19)被首次報道[1]，分離出的病毒被鑒定為新的冠狀病毒毒株，稱為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)，并且該病毒幾乎快速地席卷全球，至2021年3月，超過220個國家被累及，確切的感染者總數(shù)已經(jīng)超過1.1億，而其中明確報告的死亡患者已超250萬，且數(shù)值仍在上升。據(jù)Mahase研究估測，COVID-19的死亡率<1%，而且與年齡成正相關(guān)[2]，主要的致死原因是嚴重急性呼吸綜合征和多器官功能障礙。我們通過Pubmed搜索：“COVID-19或SARS-CoV-2和心肌炎和個案報道”共獲得179個結(jié)果，其中具有心臟核磁共振(cardiovascular magnetic resonance，CMR)檢查且結(jié)果符合Lake Louise心肌炎診斷標準或具有心肌病理檢查結(jié)果的病例被篩選出，作為確切的COVID-19心肌炎病例，共獲得20個病例(出自19篇個案報道，其中一篇文章報道2例病例)，發(fā)現(xiàn)COVID-19心肌炎的發(fā)生率似乎不高，現(xiàn)對這些病例資料進行詳細的匯總[3-21]。

有學者認為，SARS-CoV-2可以直接侵害心肌造成心肌炎，并認為心肌炎可能是COVID-19患者的主要死亡原因之一[22]。2020年美國心臟病學會雜志發(fā)布一篇關(guān)于SARS-CoV-2與心肌損傷的綜述，認為在COVID-19中，心血管系統(tǒng)受累非常常見，而SARS-CoV-2造成的心肌損傷可能是由于病毒直接侵害心肌或者病毒侵害血管內(nèi)膜造成微血栓形成所致[23]。本文將主要討論SARS-CoV-2直接侵害心肌所致心肌炎方面的內(nèi)容，并針對COVID-19心肌炎的流行病學、COVID-19與心肌炎關(guān)系、COVID-19心肌炎的臨床表現(xiàn)及治療進展等方面進行綜述。

1 COVID-19心肌炎的定義及流行病學

COVID-19心肌炎屬于病毒性心肌炎，但目前尚沒有COVID-19心肌炎的明確診斷標準。病毒性心肌炎的診斷為：排除了其他引起急性心臟病的原因，近期有明確的病毒感染史，并且有以下條件之一者：①無法用其他原因解釋的肌鈣蛋白濃度升高。②提示急性心肌損傷的心電圖改變。③超聲心動圖或CMR的心臟異常。若無明確癥狀，則診斷為可能的亞臨床急性心肌炎，若有與急性心肌炎相符的四種臨床綜合征(急性心力衰竭、胸痛、暈厥先兆或暈厥、心肌心包炎)之一，則診斷為可能的急性心肌炎。如果有組織學或免疫組化證據(jù)，則可確診為病毒性心肌炎[24]。

在COVID-19中，通過肌鈣蛋白的升高及心電圖的改變就懷疑發(fā)生COVID-19心肌炎是不恰當?shù)模驗镃OVID-19能導致嚴重的肺部感染和缺氧，尤其是在發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征的情況下，嚴重的低氧血癥導致心肌缺血、缺氧而出現(xiàn)心肌損傷或者誘發(fā)原有心血管疾病的加重，都可以造成肌鈣蛋白增高及心電圖的非特異改變[22-23]，這類急性心肌損傷的病例并不符合COVID-19心肌炎的診斷標準。一篇有關(guān)于住院患者死亡病例研究的文章報道，COVID-19死亡病例中有53%死于呼吸衰竭，7%死于循環(huán)衰竭，33%死于心肺衰竭，該文章分析其中部分死亡病例出現(xiàn)明確的心肌損傷，其原因可能是COVID-19心肌炎造成的[22]。但由于疾病爆發(fā)初始缺乏心肌炎診斷意識、方法及條件，無法提供有效的數(shù)據(jù)來評判COVID-19心肌炎的確切發(fā)病率及致死率。

COVID-19在性別上的區(qū)別尚無定論，但傾向于男性多于女性，尤其是重癥患者[25]。在我們匯總的20例COVID-19心肌炎病例中，有15例男性，5例女性，似乎男性更易發(fā)生COVID-19心肌炎。在年齡上，從2～81歲都有COVID-19心肌炎的發(fā)生，無明確的差異。而疾病的危重程度與年齡也無相關(guān)性，1例2歲的嬰幼兒出現(xiàn)嚴重的爆發(fā)性心肌炎、心力衰竭的表現(xiàn)[13]，且1例17歲黑種人男性因發(fā)生COVID-19心肌炎而猝死[18]，所以COVID-19心肌炎的發(fā)生率及病死率，并未表現(xiàn)出明顯的年齡差別。

有人認為COVID-19感染可能存在人種差異。研究發(fā)現(xiàn)有色人種罹患COVID-19感染后的死亡率更高，這種差異更可能是與社會經(jīng)濟因素、種族人口結(jié)構(gòu)和醫(yī)療健康水平不一致等因素有關(guān)[25]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme2，ACE2)是SARS-CoV-2與宿主細胞膜結(jié)合并進入細胞內(nèi)的關(guān)鍵位點，研究報道東亞人種組織表達定量顯著高于其他人種，這意味著不同人種對SARS-CoV-2感染的敏感性可能不同[26]。我們匯總的20例COVID-19心肌炎病例，都具備心臟核磁檢查或者心肌活檢病理學結(jié)果，其中除1例黃種人[4]、1例黑種人[18]外，其余報道的病例都是白人且多數(shù)來源于歐洲發(fā)達國家，這說明發(fā)達國家醫(yī)療診斷水平更高、更具備診斷COVID-19心肌炎的能力，尚不能說明COVID-19心肌炎的易感性、發(fā)病率存在種族差異。COVID-19心肌炎的發(fā)病率及病死率是否有人種差異，尚有待今后的研究論證。

2 冠狀病毒與心肌炎的關(guān)系

冠狀病毒(coronavirus，CoV)是包膜病毒，病毒顆粒由外層的包膜和內(nèi)層的核衣殼兩部分構(gòu)成。SARS-CoV-2為單股正鏈RNA基因組，該基因組編碼10個基因，最終能產(chǎn)生27個蛋白質(zhì)，在病毒復制和組裝中具有多種功能，其中包括：①4種結(jié)構(gòu)蛋白：核衣殼蛋白、包膜蛋白、膜蛋白和刺突糖蛋白。②16種非結(jié)構(gòu)蛋白(NSP1-NSP16)，它們是編碼RNA的RNA聚合酶、解旋酶和病毒復制所需的成分。③7種輔助蛋白(ORF3a-ORF8)，它們在病毒復制或包裝中的作用暫不清楚。中東呼吸綜合征冠狀病毒和SARS-CoV是SARS-CoV-2的近親，在受感染動物的心臟組織中均被發(fā)現(xiàn)，這表明CoV在動物中具有心肌易感性[27]。盡管CoV不是病毒性心肌炎的常見致病原，但是在我們匯總的病例中，4個病例的心臟組織中查到SARS-CoV-2基因或觀察到病毒顆粒，并出現(xiàn)心肌細胞壞死、水腫等炎癥表現(xiàn)，說明SARS-CoV-2確實可以直接感染心肌細胞而導致COVID-19心肌炎。

SARS-CoV-2的感染，始于病毒S蛋白結(jié)構(gòu)域跟宿主細胞表面受體的結(jié)合。配體結(jié)合后，病毒以類似于人免疫缺陷病毒的方式通過受體介導的內(nèi)吞作用進入細胞，病毒S蛋白以前體形式被合成，被furin蛋白酶裂解為S1和S2兩個子單元，S蛋白第二次裂解S2'暴露了融合肽，融合肽可以與宿主細胞膜受體結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合，是病毒進入宿主細胞的必要條件。SARS-CoV-2的S蛋白在S1/S2連接處有一個furin蛋白酶裂解位點，這與SARS-CoV和其他密切相關(guān)的蝙蝠病毒不同。但是SARS-CoV-2與SARS-CoV相同的是，都通過S糖蛋白與ACE2結(jié)合進入人體細胞[27]。除了肝臟以外，幾乎所有器官的動脈、靜脈內(nèi)皮細胞和動脈平滑肌細胞都表達ACE2，并且肺泡上皮細胞和小腸上皮細胞表達非常之高，而COVID-19最常見的受累器官是肺組織及胃腸道組織，這說明ACE2的分布與組織病毒易感性有關(guān)[23]。且ACE2在心肌細胞中也有很高的表達，所以SARS-CoV-2可以通過ACE2侵害心肌[28-29]。而在心力衰竭時ACE2表達上調(diào)，且腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)拮抗劑或他汀類藥物，也可以促進ACE2上調(diào)，有可能增加COVID-19感染率及病死率[29]，這可能是患有心血管基礎(chǔ)疾病的老年COVID-19患者病死率高的原因[2]。但是，不是所有的COVID-19病例都發(fā)生心肌損害，因為不僅是刺突糖蛋白及其受體影響了SARS-CoV-2對細胞、器官的易感性，而且其它“背景基因”，包括核衣殼、復制酶和輔助基因，也是細胞及器官易感性的重要決定因素[27]。

目前，COVID-19心肌炎的機制考慮如下可能：①通過與心肌中表達的ACE2的結(jié)合，直接傷害[23,28-29]。②由于感染引起的系統(tǒng)性炎癥反應綜合征和細胞因子風暴而引起的間接傷害[23,27]。③感染引起的心內(nèi)膜炎及相關(guān)免疫反應[23,27]。

3 COVID-19心肌炎的臨床表現(xiàn)

本研究所收集的COVID-19心肌炎的病例中，除了2例病例為感染SARS-CoV-2后6周左右遲發(fā)心肌炎[6,15]，其余的病例都是在感染病毒后急性起病。這些心肌炎病例的臨床表現(xiàn)不盡相同，有些表現(xiàn)為呼吸困難(11例)、胸痛(5例)、暈厥(2例)，類似應激性心肌病的表現(xiàn)[11](1例)，重危病例表現(xiàn)為心動過速、心臟衰竭及心源性休克，其中心力衰竭13例、休克9例。這20例COVID-19心肌炎中，18例表現(xiàn)為單純左心室受累，2例為雙側(cè)心室同時受累[15,19]。發(fā)生特殊的心律失常包括室性心動過速[10](1例)、三度房室傳導阻滯[16](1例)、多發(fā)多源室性期前收縮合并室內(nèi)傳導阻滯[4](1例)。其中1例17歲的黑種人男性，發(fā)生心臟驟停，排除其他因素所致嗜酸粒細胞浸潤，尸檢診斷為嗜酸粒細胞性心肌炎，除外其他病毒感染且SARS-CoV-2檢測陽性而診斷為COVID-19心肌炎[18]，分析該患者的猝死原因可能是COVID-19心肌炎所致的惡性心律失常。有人認為COVID-19患者中有較高的心律失常發(fā)生概率[22-23]，但這些報道為個案或單中心小樣本研究，且無法明確是否既往有心律失常病史或是否繼發(fā)于離子紊亂等因素，所以目前尚無法明確COVID-19心肌炎患者心律失常的發(fā)生率。

4 COVID-19心肌炎的檢查

在這些COVID-19心肌炎病例中，檢測過肌鈣蛋白、B型利尿鈉肽/ B型利尿鈉肽N端前體(B-type natriuretic peptide/N-terminal pro-B-type batriuretic peptide，BNP/NT-proBNP)的結(jié)果均升高，升高程度不同。但肌鈣蛋白、BNP/NT-proBNP等結(jié)果的改變并不是心肌炎的特異性變化。有人發(fā)現(xiàn)在COVID-19重癥的患者中，因為嚴重的缺氧及肺部疾病，可以導致加重冠狀動脈缺血缺氧或增加右心室壓力，均可以造成肌鈣蛋白及NT-proBNP的升高[23]。

與其他病毒性心肌炎一樣，COVID-19心肌炎也可以導致心電圖改變。在這20例COVID-19心肌炎病例中，絕大多數(shù)心電圖異常并非特異性改變，如ST-T異常、PR段下移，但也有特殊的心律失常發(fā)生，如新發(fā)的束支阻滯、房室傳導阻滯、室性期前收縮、室性心動過速等，發(fā)現(xiàn)COVID-19心肌炎可以出現(xiàn)各種類型的心律失常，這說明SARS-CoV-2不僅可以侵犯心肌細胞，而且可以累及心臟傳導系統(tǒng)。有報道稱約1/3的COVID-19重癥病例出現(xiàn)了嚴重的竇性心動過緩，但并未出現(xiàn)暴發(fā)性心肌炎或心肌梗死的表現(xiàn)；也有報道COVID-19病例出現(xiàn)了心房撲動、心房顫動，但并不合并心肌損傷，分析這種房性心律失?？赡芘c呼吸困難、嚴重缺氧造成的肺動脈高壓影響了心房壓力所致[23]。COVID-19患者可由于多種因素導致發(fā)生心律失常，但并不能說患者一定罹患了COVID-19心肌炎。

心臟彩色超聲檢查是較為便捷的心肌炎鑒別手段，心肌炎的超聲心動圖主要表現(xiàn)是心室收縮功能障礙、心室擴張和心包積液[24]。在這些COVID-19心肌炎病例中，做過心臟超聲檢查的病例，僅有4例的心臟彩色超聲提示心臟結(jié)構(gòu)、大小及功能無異常，13例出現(xiàn)了不同程度的心室收縮功能降低或心室擴大。CMR準確度更優(yōu)于心臟彩色超聲[24-25]，在所有做過CMR的COVID-19心肌炎病例中，均有心肌水腫、毛細血管滲出和(或)瘢痕形成的變化，及釓延遲強化(late gadolinium enhancement，LGE)，LGE對心肌炎與缺血性心肌損傷的鑒別有重要的價值。心臟增強CT檢查時間短，可有效的除外缺血性心臟損傷，可以作為不耐受CMR檢查的患者的理想替代方法。心內(nèi)膜活檢及病理檢查發(fā)現(xiàn)典型的炎癥浸潤、冠狀病毒顆粒或檢測到心肌組織病毒基因復制是COVID-19心肌炎的確診手段。在這些COVID-19心肌炎病例中，有7例有心肌活檢或尸檢心臟病理結(jié)果，有4例病理結(jié)果提示了嚴重的心肌炎表現(xiàn)；而另外3例心肌細胞內(nèi)僅見少量的炎細胞浸潤及病毒顆粒，且無嚴重的心肌壞死、纖維化，但這3例病例的心臟彩色超聲卻都有嚴重的心室擴大、左心室收縮功能下降的表現(xiàn)，BNP、肌鈣蛋白及血液炎性介質(zhì)水平均顯著增高，說明心臟功能受損程度并不一定與病毒侵犯心肌的范圍及程度成正比，可能還與病毒感染介導的炎癥反應綜合征或細胞因子風暴有關(guān)。

5 COVID-19心肌炎的治療

COVID-19心肌炎的治療，尚無特異之處，具體治療策略同其他病毒心肌炎[24]。預防SARS-CoV-2的感染才是最重要的。而針對SARS-CoV-2特異性抗病毒藥物及疫苗目前尚無確切結(jié)論，部分疫苗僅處于限制性使用階段。通常心肌炎所引起的心臟擴大、心力衰竭，使用RAAS拮抗劑是推薦的[24]，但在COVID-19心肌炎中有一定的爭議。鑒于SARS-CoV-2與ACE2結(jié)合后進入宿主細胞，有學者認為使用RAAS拮抗劑可能獲得臨床益處[28]。但使用RAAS拮抗劑能導致ACE2的上調(diào)，且ACE2表達程度與COVID-19感染率成正相關(guān)，所以有些學者認為ACE2上調(diào)可能增加SARS-CoV-2侵入人體機會，而增加感染風險，由此認為RAAS拮抗劑可能對COVID-19不利[29]。所以對COVID-19是否使用RAAS拮抗劑，尚無定論。因此，在無明確證據(jù)的情況下，美國心力衰竭學會、美國心臟病學會和美國心臟協(xié)會聯(lián)合聲明建議罹患COVID-19且正服用RAAS拮抗劑的患者繼續(xù)使用RAAS拮抗劑，直到有確切的RAAS拮抗劑對COVID-19有益還是有害的證據(jù)問世后，再給出明確的RAAS拮抗劑使用建議[30]。重癥COVID-19心肌炎發(fā)生重癥心力衰竭、休克概率高，應用體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)主動脈內(nèi)球囊反搏(intra-aortic balloon pump，IABP)等生命支持有助于幫助患者渡過難關(guān)，在我們匯總的COVID-19心肌炎病例中，3例危重病例啟用了ECMO、IABP進行生命支持[5,16,20]，患者心功能及休克狀態(tài)得到了顯著的改善，但有1例患者仍最終死于革蘭陰性桿菌感染的敗血癥[20]，考慮與ECMO、IABP侵入有關(guān)，所以應用經(jīng)皮生命輔助裝置時需注意避免侵入操作相關(guān)的感染。

6 總結(jié)

因為COVID-19心肌炎病例差異較大，且很多病例檢查手段不完善，以至于無法對發(fā)病率、病死率做出有意義的統(tǒng)計及分析。但似乎心肌炎在COVID-19中發(fā)生率并不高，有些心肌炎與肺炎合并存在，有些僅以心肌受累為唯一表現(xiàn)，輕重程度因人而異且與年齡似乎無關(guān)。肌鈣蛋白、BNP/NT-ProBNP在所有的COVID-19心肌炎中均有升高，但升高程度相差較大，心電圖改變多無特異性，CMR對心肌炎的診斷有重要價值。SARS-CoV-2通過ACE2侵入人體，使得RAAS拮抗劑的使用出現(xiàn)爭議，是否獲益目前仍無定論，尚需更多的研究及數(shù)據(jù)證實。若COVID-19病例治療過程中突然惡化伴有心臟癥狀，應高度懷疑有COVID-19心肌炎可能性，盡早完善肌鈣蛋白、BNP/NT-ProBNP、心臟彩超、CMR等檢查有助于早期明確診斷，ECMO、IABP有助于COVID-19心肌炎危重患者渡過難關(guān)，但也應警惕持續(xù)侵入性器械輔助治療所帶來的菌血癥、敗血癥的風險。目前的疫苗研究與病毒變異性相互交織，病毒快速變異，使疫情難于控制，而疫苗研制方興未艾，仍處于限制性使用階段，國際上對于目前疫苗的安全性、有效性評判仍懸而未決，同時快速、顯著變異的病毒能否對現(xiàn)有的疫苗逃逸尚未可知?？挂咧?，需要全人類的付出與努力。