于朕楠，付 英(綜述)，馬芹穎，王育梅(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科，河北 石家莊 050031)

不安腿綜合征(restless legs syndrome，RLS)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以有強(qiáng)烈活動雙下肢的欲望為特征，常伴有感覺的異常，癥狀在休息或夜間時發(fā)生或加重，運(yùn)動后減輕[1]。由于臨床醫(yī)生對其認(rèn)識不足，常將RLS的感覺運(yùn)動癥狀歸于肌肉痛性痙攣、抑郁癥、焦慮癥、失眠等原因，臨床上漏診率和誤診率高。RLS可引起抑郁癥和焦慮癥，也可使心血管疾病的風(fēng)險增加，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。失眠是RLS患者最常見就診原因之一，約80%的RLS患者同時存在下肢刻板的周期性不自主運(yùn)動，稱為周期性肢體運(yùn)動(periodic limb movement ,PLM)。在北美和歐洲，RLS 的患病率在成年人中為5%～10%，而亞洲國家的患病率較低。女性患病率大約是男性的兩倍，并且發(fā)病率隨年齡的增長而增加[2]。RLS 確切的發(fā)病機(jī)制仍在研究中，但通常認(rèn)為對神經(jīng)功能起興奮性作用的多巴胺能調(diào)節(jié)異常是主要的潛在病理生理機(jī)制[2]。另外，越來越多的證據(jù)表明，其他遞質(zhì)(如腺苷、阿片類藥物和γ-氨基丁酸能系統(tǒng))的相互作用以及鐵缺乏對RLS癥狀的表現(xiàn)也起著至關(guān)重要的作用[3-4]。然而并非所有的RLS患者都需要藥物治療，對于間歇性發(fā)作和輕癥患者，非藥物療法通常足以，包括睡眠衛(wèi)生、行為療法以及消除可能加劇RLS癥狀的物質(zhì)，例如咖啡因、尼古丁、酒精和某些藥物。如果癥狀仍然無法控制且嚴(yán)重影響睡眠與生活質(zhì)量，則臨床上建議間歇性地添加藥物治療[2]。慢性持續(xù)性RLS的癥狀需要治療，其特征為中度至重度，即每周至少2次[5]，一般應(yīng)用非麥角多巴胺激動劑(普拉克索、羅匹尼羅和羅替戈汀)或α2δ鈣通道配體(普瑞巴林、加巴噴丁和加巴噴丁緩釋片)[6]。劑量增加是慢性RLS出現(xiàn)的一種常見問題，是目前RLS治療的主要挑戰(zhàn)。劑量增加是指RLS 癥狀的嚴(yán)重程度從初始獲益后的治療水平開始惡化，癥狀發(fā)作至少提前2～4 h，通常與休息時RLS的較短潛伏期、癥狀擴(kuò)展到其他身體部位和癥狀加重有關(guān)[7-9]。迄今為止，引起劑量增加的確切病理生理機(jī)制尚不清楚，據(jù)推測可能是由高多巴胺能狀態(tài)引起的D1受體刺激相對占優(yōu)勢的結(jié)果。在難治性RLS中，對于任何一種治療級別的低劑量單藥治療都不能控制癥狀的患者，應(yīng)考慮聯(lián)合治療。當(dāng)沒有其他令人滿意的治療方案且癥狀嚴(yán)重時，應(yīng)考慮將阿片類藥物作為單一治療或附加治療方案[10]。以下對目前已用于治療RLS的藥物和正在開發(fā)的藥物作一綜述。

1 α2δ鈣通道配體

由于α2δ配體治療RLS安全有效，劑量增加風(fēng)險比多巴胺激動劑低，國際不寧腿綜合征研究組(the International Restless Legs Syndrome Study Group，IRLSSG)、歐洲不寧腿綜合征研究組(the European Restless Legs Syndrome Study Group，EURLSG)和RLS基金會(the RLS Foundation,RLS-F)組成的聯(lián)合工作組建議α2δ配體用做RLS的首選治療藥物[9]。另外，α2δ配體在失眠、焦慮、疼痛或沖動控制障礙患者中的應(yīng)用比多巴胺激動劑更為優(yōu)先。

1.1普瑞巴林

1.1.1作用機(jī)制 普瑞巴林是一種α2δ配體，一種與電壓門控鈣通道相關(guān)的輔助蛋白。與α2δ亞單位結(jié)合減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)末梢鈣內(nèi)流。這使某些神經(jīng)遞質(zhì)的釋放受到限制，包括谷氨酸、去甲腎上腺素和P物質(zhì)。普瑞巴林是γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid，GABA)的一種結(jié)構(gòu)衍生物，盡管體外和體內(nèi)的研究表明它與GABA受體沒有直接結(jié)合[2]。

1.1.2有效性和耐受性 普瑞巴林被認(rèn)為是治療RLS癥狀的一線藥物，特別是在伴有焦慮、失眠或神經(jīng)病理性疼痛的患者中。在一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、交叉研究中，普瑞巴林300 mg/d比安慰劑或普拉克索0.5 mg/d明顯改善RLS主觀癥狀。在一項(xiàng)為期52周的大規(guī)模隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)中評估了普瑞巴林和普拉克索之間的療效[11]。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)普瑞巴林安全性及耐受性良好。其中頭暈和嗜睡是其最常見的不良反應(yīng)，在治療后第1周最明顯，且與劑量相關(guān)[12]。其他不良反應(yīng)還包括共濟(jì)失調(diào)、體重增加、口干和視力模糊[2]。

1.1.3證據(jù)和指南 雖然在治療RLS方面有效，但美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)和歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)尚未批準(zhǔn)普瑞巴林用于治療RLS。根據(jù)美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會的指導(dǎo)方針，有證據(jù)(B級)支持在RLS的治療中使用普瑞巴林[13]。IRLSSG指南建議使用普瑞巴林作為一線治療[9]，建議初始劑量為50～75 mg/d，建議治療劑量為150～450 mg/d[2]。

1.2加巴噴丁

1.2.1作用機(jī)制 加巴噴丁是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的結(jié)構(gòu)衍生物，與普瑞巴林類似，它不與GABA受體直接相互作用，而是與電壓依賴性鈣通道的α2δ亞基結(jié)合。

1.2.2有效性和耐受性 加巴噴丁是治療RLS疼痛和共病神經(jīng)病理性疼痛的首選藥物。一項(xiàng)研究比較了加巴噴丁(200 mg)和左旋多巴/卡比多巴(110 mg)在治療中的療效，這些藥物對RLS的治療均有效，但加巴噴丁的療效更為顯著[14]。一項(xiàng)多導(dǎo)睡眠圖和心理測量研究比較了加巴噴丁、羅匹尼羅和安慰劑在RLS急性期中的作用，與安慰劑和羅匹尼羅相比，加巴噴丁在主觀與客觀方面均改善了睡眠和覺醒質(zhì)量。另一方面，羅匹尼羅在減少PLM癥狀中顯示出更大的獲益[2]。加巴噴丁通常耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)是頭暈、嗜睡、頭痛和惡心。

1.2.3證據(jù)和指南 加巴噴丁沒有被FDA和EMA批準(zhǔn)用于治療RLS。根據(jù)AAN指南，沒有足夠的證據(jù)支持或反駁加巴噴丁(U級)用于RLS的治療[13]。IRLSGG指南中建議的起始劑量為100～300 mg/d，每日治療劑量為900～2 400 mg/d[9]。

1.3加巴噴丁-依那卡比(gabapention enacarbil,GE)

1.3.1作用機(jī)制 GE是加巴噴丁的一種緩釋劑型，為克服加巴噴丁在腸道吸收的局限性而研發(fā)。在作用機(jī)制上沒有區(qū)別，口服給藥時，藥物通過非飽和的高容量營養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在整個腸內(nèi)被吸收。因此，GE的吸收沒有顯示出飽和的跡象，加巴噴丁的含量與藥物劑量成正比[2]。

1.3.2有效性和耐受性 大量的隨機(jī)對照試驗(yàn)證明了GE治療RLS的有效性，與安慰劑相比，GE顯著改善了RLS癥狀和睡眠質(zhì)量，也改善了生活質(zhì)量和情緒障礙問題[2]。GE的療效和耐受性不受先前應(yīng)用多巴胺激動劑的影響，可為無應(yīng)答患者提供有效的替代治療方案[15]。2014年開始的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，比較了加巴噴丁和GE的安全性、有效性和耐受性，研究在2016年結(jié)束，由于包含/排除標(biāo)準(zhǔn)過于嚴(yán)格，實(shí)驗(yàn)未得到任何結(jié)果[2]。GE總體上是安全的并且可耐受的，最常見的不良反應(yīng)是嗜睡和頭暈，其他常見的不良反應(yīng)是頭痛和惡心[2,15]。

1.3.3證據(jù)和指南 GE用于治療RLS已獲得FDA批準(zhǔn)，但未經(jīng)EMA批準(zhǔn)。AAN指南以強(qiáng)有力的證據(jù)(A級)支持以600 mg/d的劑量使用[13]。IRLSSG指南建議從GE 600 mg/d開始(65歲以上患者為300 mg/d)，建議治療劑量為600～1 200 mg/d[2,9]。

2 多巴胺激動劑

非麥角類多巴胺受體激動劑普拉克索、羅匹尼羅和羅替戈汀被FDA和EMA批準(zhǔn)用于治療中重度特發(fā)性RLS。多巴胺激動劑在治療RLS最初期效果明顯，但是長期的多巴胺能治療會導(dǎo)致效果的喪失，且耐受性差。最新的國際指南目前推薦α2δ配體藥物作為RLS的首選治療藥物，但當(dāng)患者出現(xiàn)抑郁、肥胖/代謝綜合征、跌倒或認(rèn)知障礙等嚴(yán)重癥狀時，可考慮使用多巴胺受體激動劑，因?yàn)棣?δ配體可能會加劇這些癥狀[2, 9]。

2.1普拉克索

2.1.1作用機(jī)制 普拉克索是一種對D2和D3受體具有高選擇性的非麥角蛋白多巴胺激動劑，對D3受體具有7～10倍的高親和力[2]。

2.1.2療效和耐受性 在一些Ⅱ期和Ⅲ期試驗(yàn)中證明了普拉克索在改善RLS癥狀方面是有效的[9]。有研究發(fā)現(xiàn)普拉克索對RLS癥狀改善的有效期為1年[2, 16]。普拉克索通常耐受性良好，主要不良反應(yīng)是惡心、頭痛、嗜睡、頭暈、直立性低血壓和幻覺，應(yīng)提醒患者在進(jìn)行日常生活活動時應(yīng)注意安全，避免跌倒[2]。

2.1.3證據(jù)和指南 2006年普拉克索被FDA和EMA批準(zhǔn)用于治療中重度特發(fā)性RLS。普拉克索有普通劑型和緩釋劑型兩種，但只有第一種被批準(zhǔn)用于RLS治療。根據(jù)AAN指南，強(qiáng)有力的證據(jù)(A級)支持在RLS治療中使用普拉克索。也有證據(jù)表明(B級)其可改善睡眠中的周期性肢體運(yùn)動和主觀性失眠。建議治療RLS的起始劑量為0.125 mg/d，然后可逐漸增加至0.25～0.5 mg/d[13]。IRLSSG指南建議最大推薦劑量為0.75 mg/d[9]。

2.2羅匹尼羅

2.2.1作用機(jī)制 羅匹尼羅是一種非麥角林多巴胺受體激動劑，其對D3受體的親和力及活性是D2的20倍[2]。

2.2.2療效和耐受性 一些研究證明羅匹尼羅在改善RLS癥狀和PLM方面是有效的[9]。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、26周的臨床試驗(yàn)，證實(shí)了與安慰劑相比，羅匹尼羅減輕了RLS癥狀，改善了睡眠及生活質(zhì)量。羅匹尼羅最常見的不良反應(yīng)是惡心、頭暈、頭痛和嗜睡，程度多是輕到中度的，并且通常在治療的第1周最明顯。與普拉克索一樣，他們可能會在白天出現(xiàn)極度困倦，甚至在日?；顒又腥胨?，應(yīng)引起患者注意。另一項(xiàng)與普拉克索一樣的是，羅匹尼羅可能會導(dǎo)致RLS患者出現(xiàn)強(qiáng)迫行為[2]。

2.2.3證據(jù)和指南 2005年羅匹尼羅被FDA和EMA批準(zhǔn)用于治療中重度特發(fā)性RLS。與普拉克索一樣，其也有普通劑型和緩釋劑型兩種，但只有第一種被批準(zhǔn)用于RLS治療。AAN指南報(bào)告了強(qiáng)有力的證據(jù)(A級)支持在RLS和PLM合并癥患者中使用羅匹尼羅。也有證據(jù)表明(B級)在RLS癥狀和主觀性睡眠質(zhì)量改善方面有積極作用，建議治療RLS的起始劑量為0.25 mg/d，可逐漸增加至4 mg/d[9,13]。

2.3羅替戈汀

2.3.1作用機(jī)制 羅替戈汀是一種非麥角蛋白多巴胺受體激動劑，對D2受體的親和力幾乎是D1受體的15倍。由于口服生物利用度低，所以其通過透皮貼劑給藥[17]。

2.3.2療效和耐受性 有研究發(fā)現(xiàn)，羅替戈汀可降低PLM的發(fā)生[9]。羅替戈汀通常耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)是局部過敏反應(yīng)[18]，其他常見的不良反應(yīng)與典型的多巴胺能藥物相同，包括惡心、嗜睡、頭暈、直立性低血壓，頭痛。在一項(xiàng)為期5年的研究中已證明羅替戈汀在穩(wěn)定劑量下具有長期有效性和安全性[18]。

2.3.3證據(jù)和指南 2012年，羅替戈汀獲得FDA和EMA批準(zhǔn)，用于治療中重度特發(fā)性RLS。根據(jù)AAN指南，強(qiáng)有力的證據(jù)(A級)支持在RLS癥狀中使用羅替戈汀，也有證據(jù)(B級)證明其可改善PLM和主觀睡眠質(zhì)量，建議從1 mg/d起始，治療劑量為1～3 mg/d[13]。

3 其他藥物

3.1雷沙吉蘭

3.1.1作用機(jī)制 雷沙吉蘭是一種選擇性的、不可逆的單胺氧化酶B(monoamine oxidase-B，MAO-B)抑制劑，使紋狀體多巴胺水平升高[19]。

3.1.2療效和耐受性 雷沙吉蘭通常耐受性好，不良反應(yīng)為輕至中度。最常見的不良反應(yīng)是頭痛、消化不良、嗜睡、頭暈和抑郁[2]。

3.1.3證據(jù)和指南 目前只有兩個病例報(bào)告認(rèn)為雷沙吉蘭在RLS治療中有效[2]。FDA和EMA均沒有批準(zhǔn)雷沙吉蘭用于治療RLS，在最近的AAN和IRLSSG治療指南中也未將雷沙吉蘭批準(zhǔn)用于治療RLS[9, 13]。

3.2左旋多巴

3.2.1作用機(jī)制 左旋多巴是多巴胺的直接代謝前體，左旋多巴幾乎總是與一種外周脫羧酶抑制劑(卡比多巴或芐塞拉齊特)結(jié)合，這種抑制劑可以阻止左旋多巴的外周分解。左旋多巴能穿過血腦屏障，一旦進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，就會被多巴脫羧酶轉(zhuǎn)化為多巴胺[20]。

3.2.2療效和耐受性 左旋多巴主要用于帕金森病的治療，也偶爾用于間歇性RLS癥狀患者的按需治療。在一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、交叉試驗(yàn)中，左旋多巴/芐絲肼與普拉克索進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，在輕度至中度RLS患者中療效相當(dāng)，而左旋多巴治療的患者的劑量增加更為常見[21]。左旋多巴的典型不良反應(yīng)是惡心、嘔吐、頭痛、頭暈和易疲勞。RLS治療中最重要的并發(fā)癥是癥狀反跳、耐藥性增加和劑量增加。反彈現(xiàn)象是由于左旋多巴半衰期短所致，在每天服用左旋多巴的患者中，80%的患者可能出現(xiàn)這種情況[22]。

3.2.3證據(jù)和指南 FDA和EMA沒有左旋多巴用于治療RLS的證據(jù)和指南。AAN指南報(bào)告了一個微弱的證據(jù)(C級)，支持使用左旋多巴(100～200 mg/d)治療RLS癥狀、PLM和主觀睡眠障礙[13]。根據(jù)IRLSSG指南，左旋多巴可考慮用于間歇性治療(每周2～3次)，不建議每日使用左旋多巴治療，因?yàn)閯┝吭黾拥娘L(fēng)險很高[9]。

3.3羥考酮-納洛酮

3.3.1作用機(jī)制 羥考酮是阿片受體激動劑，其主要作用是止痛，而納洛酮作為阿片受體拮抗劑在腸道局部發(fā)揮作用，對抗阿片導(dǎo)致的便秘。內(nèi)源性阿片類物質(zhì)參與RLS的病理生理的機(jī)制尚不清楚。目前有人認(rèn)為阿片類物質(zhì)具有細(xì)胞保護(hù)作用，可對抗多巴胺能細(xì)胞變性[23]。

3.3.2療效和耐受性 有研究發(fā)現(xiàn)羥考酮-納洛酮長效緩釋劑對生活質(zhì)量、睡眠效率和白天困倦有改善作用[24]。羥考酮-納洛酮長效緩釋劑的常見不良反應(yīng)包括便秘、頭暈、嗜睡、瘙癢、頭痛和疲勞。在RLS患者中，沒有報(bào)告有劑量增加現(xiàn)象[25]。2015年歐盟委員會決定將羥考酮-納洛酮長效緩釋劑型作為多巴胺能治療失敗后的二線對癥治療方案。然而，F(xiàn)DA還沒有批準(zhǔn)羥考酮-納洛酮長效緩釋劑型用于治療RLS。AAN指南認(rèn)為在RLS癥狀中使用羥考酮-納洛酮長效緩釋劑型的證據(jù)不足(C級)。只有進(jìn)行了適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險效益評估，才建議在對其他治療無反應(yīng)的患者中使用該藥物[13]。對于劑量嚴(yán)重增加或者失效的患者，可以考慮用使用低劑量的羥考酮-納洛酮長效緩釋劑代替α2δ配體[9]。推薦的起始劑量為5 mg/2.5 mg的羥考酮-納洛酮長效緩釋劑，1次/12 h，通常每天有效劑量高達(dá)40 mg/20 mg[9]。

3.4托吡酯

3.4.1作用機(jī)制 托吡酯的抗驚厥作用可能由不同的作用機(jī)制介導(dǎo)，它能阻斷電壓依賴性鈉和鈣通道。它還抑制興奮性谷氨酸途徑，同時增強(qiáng)GABA的抑制作用[2]。

3.4.2療效和耐受性 一項(xiàng)病案報(bào)道發(fā)現(xiàn)，一例女性患者在使用托吡酯作為偏頭痛預(yù)防性治療后出現(xiàn)RLS，作者推測托吡酯可能具有抗多巴胺作用。其最常見的不良反應(yīng)是感覺異常、疲勞、頭痛、嗜睡、頭暈、體重減輕、抑郁和惡心，大多數(shù)不良事件的嚴(yán)重程度為輕至中度[2]。

3.4.3證據(jù)和指南 托吡酯治療RLS的證據(jù)和指南未經(jīng)FDA和EMA批準(zhǔn)，在最新的AAN和IRLSSG的RLS治療指南中也沒有納入其中[9, 13]。

3.5安非他酮

3.5.1安非他酮的作用機(jī)制 安非他酮抑制神經(jīng)元對去甲腎上腺素和多巴胺的攝取，由于對多巴胺能的影響，安非他酮可作為RLS患者的選擇[2]。

3.5.2療效和耐受性 抗抑郁藥物的療效和耐受性，如5-羥色胺再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，可能加重RLS和PLM。而安非他酮可能對RLS癥狀有積極作用，正如一項(xiàng)小型研究報(bào)告所述，安非他酮沒有加重RLS的癥狀，使其成為治療RLS伴有抑郁患者的一種治療選擇[26]。安非他酮通常耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)是輕微的，包括躁動、震顫、失眠、頭痛、惡心和便秘[2]。

3.5.3證據(jù)和指南 安非他酮治療RLS的證據(jù)和指南未經(jīng)FDA和EMA批準(zhǔn)。根據(jù)AAN指南，沒有足夠的證據(jù)(U級)支持或反駁其使用[13]。

3.6鐵

3.6.1作用機(jī)制 鐵在RLS病理生理過程中的作用已積累了大量的證據(jù)，雖然RLS患者血清鐵通常是正常的，但患有RLS的人大腦中的鐵含量較低。RLS患者的黑質(zhì)和殼核鐵含量缺乏[2]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，鐵和多巴胺似乎協(xié)同工作：通過酪氨酸羥化酶產(chǎn)生多巴胺時需要鐵作為輔助因子。在動物模型中，缺鐵導(dǎo)致多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能異常[27]。所有出現(xiàn)與RLS癥狀一致的患者應(yīng)完成鐵相關(guān)檢驗(yàn)，對于那些血清鐵蛋白水平低于75 μg/L的人，需要補(bǔ)充鐵劑[2]并可改善其癥狀[28-29]。當(dāng)患者不能耐受口服治療、不能通過口服吸收，或口服鐵療法不能彌補(bǔ)快速鐵流失(如急性失血)的速度，則考慮靜脈注射制劑[28-29]。

3.6.2療效和耐受性 最近的Meta分析納入了10項(xiàng)不同的研究，以評估鐵治療RLS的療效[30]。9項(xiàng)研究將鐵與安慰劑進(jìn)行了比較，一項(xiàng)研究將鐵與多巴胺激動劑(普拉克索)進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，鐵療法可改善患者的躁動和RLS的嚴(yán)重程度。與普拉克索相比鐵劑對于改善躁動的影響不大?？诜F劑治療最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)(惡心、腹痛、上腹部不適和腹瀉)并與劑量相關(guān)。靜脈鐵劑的不良反應(yīng)是過敏性反應(yīng)、支氣管痙攣、呼吸困難、抽搐、臉紅、頭痛[31]。另外，由于對鐵的排泄機(jī)制尚不清楚，需監(jiān)測是否發(fā)生血色素沉著癥。

3.6.3證據(jù)和指南 FDA和EMA未批準(zhǔn)鐵用于治療RLS。根據(jù)AAN指南，有證據(jù)(B級)支持在治療RLS癥狀時使用口服鐵劑或靜脈補(bǔ)鐵治療，但沒有足夠證據(jù)(U級)支持或反駁使用鐵改善PLM和主觀睡眠障礙[13]。IRLSSG指南建議，如果血清鐵蛋白水平低于50～75 μg/L或轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度低于20%[9]，則應(yīng)口服或靜脈注射鐵。專家共識認(rèn)為每天口服325 mg硫酸亞鐵和100～200 mg維生素C以增加鐵的吸收[6]。另外，鐵可以被認(rèn)為是懷孕期間的一線治療藥物。

3.7維生素D

3.7.1作用機(jī)制 維生素D缺乏可能與RLS有關(guān)。腦多巴胺能功能障礙在RLS的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。維生素D可保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元免受毒素的傷害，并增加黑質(zhì)紋狀體多巴胺能途徑中多巴胺或其代謝物的水平[2]。

3.7.2療效和耐受性 最近的一項(xiàng)病例對照研究檢查了RLS與維生素D水平之間的關(guān)系[19]。維生素D缺乏者患RLS的風(fēng)險明顯高于維生素D充足者。另外，RLS患者血清25-羥基維生素D水平明顯低于正常對照組。數(shù)據(jù)還顯示IRLSSG嚴(yán)重程度評分增高與血清維生素D水平下降有關(guān)[19]。有研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D可顯著改善RLS的嚴(yán)重程度[32]。

3.7.3證據(jù)和指南 維生素D沒有被FDA和EMA批準(zhǔn)用于治療RLS，在最近的AAN和IRLSSG治療的指南中也未包括在內(nèi)[9,13]。

4 結(jié) 論

RLS是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如果RLS癥狀影響睡眠或日間功能，應(yīng)考慮治療。RLS治療的主要目標(biāo)是減少或消除癥狀，改善患者睡眠和生活質(zhì)量。三種多巴胺激動劑(羅匹尼羅、普拉克索和羅替戈汀)和一種鈣通道α2δ受體配體目前已被FDA和EMA批準(zhǔn)用于中重度RLS的藥物治療。由于療效肯定、安全性高和劑量增強(qiáng)風(fēng)險低的優(yōu)勢，α2δ配體越來越多地用于RLS患者的初始治療。2015年，羥考酮-納洛酮緩釋劑被推薦作為重度RLS患者多巴胺能治療失敗后的二線對癥治療藥物。單胺氧化酶B抑制劑可能是RLS初期治療的良好候選藥物，為疾病的后期保留更強(qiáng)的多巴胺能藥物。本綜述分析了目前用于治療RLS的主要藥物和正在開發(fā)的藥物。此外，還需要確定和制定有效的非藥物治療策略來治療RLS[2]。