劉彥權(quán)(綜述)，陳玉婷，唐煥文(審校)

(廣東醫(yī)科大學(xué)研究生院第一臨床醫(yī)學(xué)院血液內(nèi)科，廣東省環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學(xué)研究所，東莞市環(huán)境醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 東莞 523808)

趨化因子是一類小分泌型蛋白(相對(duì)分子質(zhì)量8 000～12 000)及其特異性受體在整個(gè)遺傳樹中具有高度保守的序列，根據(jù)NH2末端附近保守的半胱氨酸殘基的數(shù)量和位置，趨化因子可分為4類(C、CC、CXC和CX3C)。大多數(shù)趨化因子以高親和力與多種受體結(jié)合，誘導(dǎo)活化第二信使產(chǎn)生強(qiáng)烈的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致靶細(xì)胞趨化轉(zhuǎn)運(yùn)以完成多種生物學(xué)功能。CXC趨化因子受體(CXC chemokine receptor，CXCR)作為G蛋白偶聯(lián)受體超家族的重要成員，CXCR家族由CXCR1～7小分子蛋白所組成，CXCR與各自特異性配體(CXC chemokine ligand，CXCL)相結(jié)合進(jìn)而完成“受體-配體”之間的相互作用，在誘導(dǎo)炎性趨化與腫瘤細(xì)胞惡性生物學(xué)行為中發(fā)揮關(guān)鍵作用[1-2]。本文通過系統(tǒng)性闡述、分析并探討CXCR家族在各類惡性腫瘤中的作用及其機(jī)制，以期為腫瘤學(xué)領(lǐng)域的基礎(chǔ)與臨床研究提供新的借鑒與參考。

1 CXCR家族與消化系統(tǒng)腫瘤

1.1食管癌 食管癌是全球第八大常見的惡性腫瘤，亦是全球癌癥死亡的第六大原因，其5年生存率僅12%[3]。Inoue 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在食管鱗癌(esophageal squamous cell cancer，ESCC)患者中，CXCL8/CXCR2通路激活與較短的總生存期(overall survival，OS)和無進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival，PFS)相關(guān)，且CXCL8/CXCR2表達(dá)是手術(shù)治療ESCC的獨(dú)立預(yù)后因素，體外實(shí)驗(yàn)過表達(dá)CXCL8能顯著促進(jìn)ESCC細(xì)胞增殖，而通過CXCR2特異性靶向抑制劑SB225002干預(yù)ESCC細(xì)胞，可顯著抑制細(xì)胞增殖。Lukaszewicz-Zajac等[5]在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，食管癌患者血清中CXCL8和CXCR2的濃度均升高，CXCL8/CXCR2軸可促進(jìn)血管生成、腫瘤發(fā)展并與不良預(yù)后相關(guān)，CXCL8/CXCR1是食管癌的潛在診斷性腫瘤標(biāo)志物。與此同時(shí)，Yue等[6]研究證實(shí)，CXCR4在ESCC進(jìn)展中起關(guān)鍵作用，且 CXCR4陽性的ESCC細(xì)胞更具干細(xì)胞特性，此外該學(xué)者發(fā)現(xiàn)抗瘧藥氯喹(chloroquine，CQ)可通過轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription-3，STAT3)通路靶向CXCR4陽性ESCC細(xì)胞，具有抗腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cells，CSCs)作用的CQ可能是當(dāng)前 ESCC化療方案的有效輔助手段。Qiao等[7]研究分析了ESCC患者化療耐藥的相關(guān)因素和分子機(jī)制，其發(fā)現(xiàn)CXCL6通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活STAT3/核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)通路并上調(diào) CXCR7的表達(dá)，在化學(xué)抗性中發(fā)揮重要作用，通過敲低CXCR7可抑制CXCL6介導(dǎo)的癌細(xì)胞增殖和化學(xué)抗性；此外，CXCR7和CXCL6高表達(dá)的ESCC患者在術(shù)后接受順鉑治療后OS和PFS明顯較差，表明CXCL6-CXCR7軸可能是ESCC治療的潛在靶點(diǎn)。

1.2胃癌 胃癌是全球范圍內(nèi)最常見的消化道惡性腫瘤之一，亦是全球癌癥死亡的第三大主要原因，與正常人群相比，伴腸化生的慢性萎縮性胃炎與胃癌的發(fā)生率增加有關(guān)，而學(xué)術(shù)界公認(rèn)幽門螺桿菌(helicobacter pylori，HP)在胃癌發(fā)病機(jī)制中扮演著重要角色，HP引起的慢性炎癥在胃癌的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用[8-9]。Li等[10]研究發(fā)現(xiàn)，LPS-TLR4-MD-2通路的激活可上調(diào)胃癌細(xì)胞中CXCR7的表達(dá)，而TLR4/MD-2介導(dǎo)CXCR7水平的增加可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移，在胃癌組織中CXCR7表達(dá)高于癌旁正常組織，且CXCR7的表達(dá)水平與胃癌的TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，表明CXCR7通過炎癥機(jī)制在胃癌的進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用，CXCR7可能成為胃癌靶向藥物的開發(fā)和臨床應(yīng)用新基石。Xin等[11]研究證實(shí)，CXCR7在胃癌組織中高表達(dá)，CXCR7/CXCL12軸參與胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移，CXCR7可能是治療胃癌的潛在治療靶標(biāo)。此外，Gong等[12]研究發(fā)現(xiàn)，SDF-1/CXCR4通過激活NF-κB信號(hào)通路并上調(diào)SERPINB3表達(dá)以促進(jìn)胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲，可能是胃癌治療的潛在靶點(diǎn)。然而，Yu等[13]通過生物信息學(xué)技術(shù)研究表明，與正常人相比，CXCR3、CXCR4和CXCR5在胃癌中的表達(dá)顯著上調(diào)，CXCR2～6 mRNA高表達(dá)與胃癌患者良好的OS密切相關(guān)，而CXCR7的高表達(dá)與較差的OS顯著相關(guān)，此外，CXCR5、CXCR7 與Ⅰ期胃癌的顯著關(guān)聯(lián)，是早期胃癌潛在的預(yù)測因子。

1.3肝癌 肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全球范圍最常見的癌癥之一，其具有高發(fā)病率、高病死率、預(yù)后差等特點(diǎn)。Bi等[14]研究發(fā)現(xiàn)，與肝硬化患者或正常人群相比，肝癌患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中CXCL8、CXCR1和CXCR2 mRNA水平上調(diào)，且較高水平的CXCR1、CXCR2和CXCL8與晚期腫瘤分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，靶向CXCR1/2可能是治療肝癌的潛在策略。Wu等[15]利用shRNA下調(diào)CXCR7的表達(dá)，其可顯著抑制HCC腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞(tumor endothelial cells，TECs)的遷移和侵襲，且沉默CXCR7可導(dǎo)致Tyr705及其下游靶基因，如基質(zhì)金屬蛋白酶2和血管內(nèi)皮生長因子的磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活化，并使STAT3信號(hào)通路受到抑制，為此，CXCR7可能通過抑制STAT3信號(hào)通路進(jìn)而調(diào)控HCC的TECs遷移和侵襲，CXCR7 可能是HCC抗血管治療的潛在靶點(diǎn)。國內(nèi)學(xué)者研究報(bào)道，SDF-1/CXCR4軸在原發(fā)性肝癌中表達(dá)顯著上調(diào)，進(jìn)而誘導(dǎo)趨化內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)新生血管的形成，其很有可能是原發(fā)性肝癌侵襲、轉(zhuǎn)移的重要調(diào)控機(jī)制之一[16]。此外，LncRNA HULC通過抑制miR-372表達(dá)，上調(diào)CXCR4的表達(dá)水平，進(jìn)而促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖、侵襲以及使其凋亡受抑，并促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)程[17]。

1.4胰腺癌 眾所周知，由于胰腺癌隱匿性與惡性度高、缺乏有效的治療方法，一直是世界范圍內(nèi)常見且高致命性的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其在2017年被列為美國癌癥相關(guān)死亡的第四大主要原因，其5年生存率僅6%[18]，胰腺癌的常見組織學(xué)類型是胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)，約占95%以上[19]。由于PDAC早期臨床癥狀不明顯和缺乏有效的生物標(biāo)志物，大多數(shù)患者在診斷時(shí)即為晚期，僅10%的患者能手術(shù)治療[20]。Zhang等[21]研究表明，CXCR4/CXCL12與胰腺癌的腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移有關(guān)，其研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌組織中的CXCR4/CXCL12表達(dá)水平顯著高于癌旁組織，且CXCR4/CXCL12的表達(dá)與腫瘤分級(jí)和淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Wu等[22]利用生信技術(shù)分析和探討CXCR家族在PDAC中的表達(dá)水平和生物學(xué)功能，結(jié)果顯示，在PDAC腫瘤組織中，CXCR表達(dá)水平升高，早期PDAC中CXCR2表達(dá)水平最高，而CXCR4和CXCR6表達(dá)水平與更有利的預(yù)后有關(guān)，表明CXCR與PDAC患者的預(yù)后相關(guān)，可能將是胰腺癌診療的關(guān)鍵潛在靶標(biāo)。

1.5結(jié)直腸癌 結(jié)直腸癌位居全球癌癥發(fā)病率的第三位，是癌癥死亡的最常見腫瘤類型，近年來發(fā)病率逐年升高，并呈年輕化趨勢。Paczek等[23]研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，結(jié)直腸癌患者血清CXCR2水平較低，而癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)和 C反應(yīng)蛋白水平明顯較高，且CXCR2的診斷敏感度高于CEA，認(rèn)為血清CXCR2水平在結(jié)直腸癌患者診斷、治療及預(yù)后評(píng)估中有重要意義。Song等[24]研究證實(shí)，CXCR7、CXCR4可在體內(nèi)形成異源二聚體，并通過組蛋白去甲基化促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤發(fā)生，與癌旁組織相比，人結(jié)直腸癌組織中CXCR4、CXCR7高表達(dá)，CXCR/CXCR4異源二聚化與組蛋白去甲基化酶 JMJD2A 增加有關(guān)，而靶向抑制CXCR7/CXCR4異二聚體誘導(dǎo)的組蛋白去甲基化是預(yù)防和治療結(jié)直腸癌的有效策略。Li等[25]研究發(fā)現(xiàn)，CXCR7在四種結(jié)腸癌細(xì)胞系中差異表達(dá)，通過功能學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，過表達(dá)CXCR7可增強(qiáng)細(xì)胞增殖、遷移等惡性生物學(xué)特性，而敲低CXCR7能顯著抑制上述惡性生物學(xué)行為，此外，CXCR7的表達(dá)通過激活蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)信號(hào)通路促進(jìn)結(jié)腸癌的生長和血管生成，表明CXCR7是結(jié)腸癌潛在治療靶點(diǎn)。Cabrero-de Las Heras等[26]通過生信技術(shù)分析CXCL和CXCR家族在結(jié)直腸癌的表達(dá)及預(yù)后的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)炎性反應(yīng)和抗腫瘤免疫是結(jié)直腸癌進(jìn)展的關(guān)鍵因素，尤其是CXCR1/CXCR2軸、CXCR4/CXCR7軸以及CXCR3都在結(jié)直腸癌組織中異常表達(dá)，與激活相關(guān)信號(hào)通路、產(chǎn)生化學(xué)抗性且與結(jié)直腸癌患者不良預(yù)后密切相關(guān)，靶向上述CXCR調(diào)控軸將成為結(jié)直腸癌診療及預(yù)后評(píng)估的重要分子標(biāo)記物。

2 CXCR家族與呼吸及內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤

2.1肺癌 肺癌目前仍位居全球癌癥發(fā)病率和死亡的首位，而非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌最常見的類型，大多數(shù)NSCLC患者被診斷時(shí)己為晚期，即使早期診斷并接受手術(shù)治療，通常亦伴隨全身轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散，病死率仍居高不下。Katsura等[27]研究認(rèn)為，CXCR4/CXCR7/CXCL12軸通過調(diào)節(jié)位點(diǎn)特異性遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移(如轉(zhuǎn)移到區(qū)域淋巴結(jié))，在NSCLC病情進(jìn)展及腫瘤細(xì)胞遷移中發(fā)揮關(guān)鍵作用，該研究發(fā)現(xiàn)NSCLC的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)(metastatic lymph node，MLN)標(biāo)本中均存在CXCR4、CXCR7及CXCL12的表達(dá)，且CXCR4高表達(dá)和MLN中CXCL12的高表達(dá)與總體生存率低有關(guān)，MLN中CXCL12的表達(dá)為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，CXCR4/CXCL12可能在肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及進(jìn)展中起作用，并且與淋巴結(jié)陽性NSCLC患者的不良預(yù)后有關(guān)。Hu等[28]研究證實(shí)，CXCL16和CXCR6在肺癌組織中共表達(dá)，利用CXCL16拮抗劑或靶向抑制CXCR6的表達(dá)能顯著抑制肺癌細(xì)胞的增殖和侵襲，提示CXCL16-CXCR6軸很可能參與肺癌細(xì)胞的增殖與侵襲的調(diào)節(jié)。Wald[29]通過系統(tǒng)性綜述介紹了CXCL12/CXCR4軸在肺癌的致病機(jī)制中所發(fā)揮的重要作用，通過靶向 CXCL12/CXCR4的抑制劑類藥物將對(duì)于肺癌新型治療方案提供選擇。值得關(guān)注的是，盡管表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變選擇性酪氨酸激酶抑制劑在臨床有效，但由于重新激活ERK通路將誘發(fā)NSCLC發(fā)生耐藥，為此，Becker等[30]利用具有間充質(zhì)表型的獲得性EGFR TKI抗性的體外模型，即通過β-抑制蛋白激活MAPK-ERK通路的CXCR7，其研究發(fā)現(xiàn)CXCR7的過表達(dá)對(duì)于 ERK1/2的重新激活繼而產(chǎn)生EGFR TKI抗性至關(guān)重要，且許多攜帶EGFR激酶結(jié)構(gòu)域突變的NSCLC患者在接受EGFR抑制劑治療后發(fā)生疾病進(jìn)展，表現(xiàn)出CXCR7的高表達(dá)，通過抑制CXCR7可有效延遲甚至防止EGFR突變的NSCLC中出現(xiàn)獲得性EGFR TKI耐藥。此外，Liu等[31]研究表明，CXCR7在正常組織中幾乎不表達(dá)，但在臨床肺癌樣本中顯著上調(diào)，而CXCR4在正常組織和腫瘤組織中均高表達(dá)。CXCR7可促進(jìn)肺腺癌A549細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移，表明CXCR7可能是一種惡性腫瘤標(biāo)志物，為抗癌治療提供了新型靶點(diǎn)。

2.2甲狀腺癌 甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，而甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)則是甲狀腺癌中最常見的類型。Cui等[32]研究發(fā)現(xiàn)，CXCL5和CXCR2在PTC中高表達(dá)，利用重組人CXCL5可促進(jìn)PTC細(xì)胞的增殖，而使用CXCR2拮抗劑SB225002將減弱PTC細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為，表明CXCL5-CXCR2軸在PTC發(fā)揮了重要作用。Urra等[33]研究認(rèn)為，甲狀腺炎患者PTC的發(fā)生率增加，并且PTC中頻繁出現(xiàn)免疫浸潤，提示炎癥可能是PTC發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而CXCR3配體系統(tǒng)參與甲狀腺炎性反應(yīng)，其中CXCR3配體(CXCL4、CXCL9、CXCL10和CXCL11)觸發(fā)拮抗反應(yīng)，部分原因是存在兩個(gè)剪接變體CXCR3A和CXCR3B，通常CXCR3A促進(jìn)細(xì)胞增殖，而CXCR3B誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，在非轉(zhuǎn)移性PTC中CXCR3A和CXCL10 mRNA水平上調(diào)，CXCR3A高表達(dá)對(duì)于促進(jìn)PTC細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移及浸潤起到重要作用，通過激活CXCR3A-CXCL10信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可上調(diào)CXCL10表達(dá)，促進(jìn)PTC腫瘤的發(fā)展。甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)是一種臨床較罕見且難治易復(fù)發(fā)的內(nèi)分泌惡性腫瘤，Werner等[34]研究發(fā)現(xiàn)，CXCR4在MTC中高表達(dá)，且CXCR4高表達(dá)與MTC腫瘤大小和轉(zhuǎn)移性密切相關(guān)，通過拮抗CXCR4顯著降低MTC細(xì)胞的侵襲性，表明CXCR4/CXCR7/CXCL12軸在MTC中發(fā)揮著重要的作用，其可作為晚期MTC患者的潛在治療靶點(diǎn)，并為轉(zhuǎn)移性MTC的潛在分子機(jī)制提供新的見解。同樣，Werner等[35]通過研究甲狀腺濾泡癌(follicular thyroid cancer，F(xiàn)TC)中CXCR4、CXCR7的表達(dá)和功能機(jī)制，其發(fā)現(xiàn)CXCR4/7表達(dá)與FTC腫瘤大小、晚期國際抗癌聯(lián)盟分期及較短的OS和PFS密切相關(guān)，且CXCR4高表達(dá)的患者易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，體外利用CXCR4拮抗劑可顯著降低FTC細(xì)胞的侵襲性，表明CXCR4/CXCR7/CXCL12軸在晚期FTC中具備良好的靶向治療前景，并為轉(zhuǎn)移性FTC的發(fā)生、發(fā)展提供了新的認(rèn)識(shí)。

3 CXCR家族與泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤

3.1腎癌 腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma，RCC)起源于腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞，是腎癌最常見類型，亦是泌尿系常見且高病死率的惡性腫瘤。Kremer等[36]研究發(fā)現(xiàn)，與RCC患者血漿相比，RCC腫瘤中高表達(dá)CXCR2配體，且CXCL5水平與CXCR2陽性自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK)細(xì)胞的腫瘤內(nèi)浸潤相關(guān)。與外周血NK細(xì)胞相比，浸潤性RCC患者腫瘤的NK細(xì)胞表達(dá)CXCR2更低，健康供者NK細(xì)胞在體外培養(yǎng)和擴(kuò)增后迅速喪失其CXCR2表達(dá)，表明CXCR2轉(zhuǎn)導(dǎo)的NK細(xì)胞提升了其自身黏附特性，并與靶細(xì)胞形成了更多的結(jié)合物，利用過繼性NK細(xì)胞以表達(dá)CXCR2從而增強(qiáng)其遷移歸巢到腫瘤部位介導(dǎo)殺傷RCC腫瘤細(xì)胞，可能是極具希望和潛力治療RCC的抗腫瘤策略。Wu等[37]通過研究腫瘤微環(huán)境中CXCR家族在腎透明細(xì)胞癌(clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)預(yù)后中的作用，發(fā)現(xiàn)ccRCC患者CXCR4、CXCR6、CXCR7 mRNA表達(dá)顯著升高，所有CXCR均與ccRCC的腫瘤分期密切相關(guān)，且ccRCC患者中較高的CXCR3～6表達(dá)水平與較差的總體生存率相關(guān)，但CXCR2高表達(dá)卻與較好的OS相關(guān)，表明CXCR4和CXCR6可能是ccRCC患者的預(yù)后重要生物標(biāo)志物。

3.2卵巢癌 卵巢癌是女性常見且治療難度大的惡性腫瘤，缺乏可靠的診斷分子標(biāo)記物，多數(shù)患者在診斷時(shí)即為晚期或是已轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，是嚴(yán)重威脅女性生命健康的惡性腫瘤。Taki等[38]研究表明，卵巢癌患者血清中CXCL1/2高水平，與Snail基因表達(dá)、MDSC浸潤以及OS短有關(guān)，Snail基因通過上調(diào)CXCR2配體和募集MDSC來誘導(dǎo)卵巢癌疾病進(jìn)展，阻斷CXCR2表達(dá)是卵巢癌患者可行的免疫治療方法。Benhadjeba等[39]研究證實(shí)，CXCR7被鑒定為雌激素反應(yīng)性基因，通過在卵巢癌細(xì)胞中直接募集ERα和轉(zhuǎn)錄活性組蛋白修飾，雌激素表達(dá)可顯著增強(qiáng)，編碼CXCR7趨化因子配體I-TAC/CXCL11亦被雌激素上調(diào)，導(dǎo)致Ser-118的磷酸化活化，并在CXCR7啟動(dòng)子位點(diǎn)募集雌激素受體α(estrogen receptor α，ERα)進(jìn)行正反饋調(diào)節(jié)，且CXCR7/CXCL11軸在介導(dǎo)間質(zhì)標(biāo)記的雌激素上調(diào)以誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞侵襲中起關(guān)鍵作用。此外，Zhang等[40]通過生信技術(shù)比較卵巢腫瘤組織與正常組織以及不同病理類型卵巢腫瘤組織中CXCR家族mRNA的表達(dá)、與卵巢癌臨床病理分期以及預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)CXCR3、CXCR4、CXCR7 mRNA在卵巢癌組織中的表達(dá)高于正常卵巢組織，且以CXCR4的表達(dá)最高，但只有CXCR5表達(dá)水平與腫瘤分期相關(guān)，此外，CXCR7 mRNA高表達(dá)、CXCR5、CXCR6低表達(dá)與OS縮短有關(guān)，CXCR4、CXCR7高表達(dá)、CXCR5、CXCR6低表達(dá)與PFS縮短有關(guān)，CXCR2、CXCR4高表達(dá)、CXCR5、CXCR6低表達(dá)與進(jìn)展后生存期縮短密切相關(guān)，通過蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)分析表明，GNB1、PTK2、MAPK1、PIK3CA、GNB4、GNA11、KNG1和ARNT蛋白與CXCR家族密切相關(guān)，值得關(guān)注的是，CXCR3、CXCR4、CXCR7是卵巢癌潛在的治療靶點(diǎn)，而CXCR2、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR7是卵巢癌預(yù)后的新型標(biāo)志物。

3.3前列腺癌 前列腺癌作為近年來男性的高發(fā)腫瘤之一，其發(fā)病常為局部且可通過手術(shù)切除治愈，但部分前列腺癌可轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)或骨骼，預(yù)后欠佳。Naoya等[41]研究發(fā)現(xiàn)，CXCL10/CXCR3的共表達(dá)與前列腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)。Hoy等[42]利用CRISPR-Cas9技術(shù)研究表明，前列腺癌細(xì)胞依賴CXCR7進(jìn)行增殖，存活和克隆形成潛能，CXCR7是與雄激素剝奪療法結(jié)合使用的輔助療法的潛在靶標(biāo)，可預(yù)防非雄激素依賴性腫瘤細(xì)胞存活。Sbrissa等[43]研究證實(shí)，CXCL12及其受體CXCR4是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵介質(zhì)，在前列腺癌細(xì)胞中，雄激素激活CXCR4表達(dá)并介導(dǎo)完成相應(yīng)信號(hào)傳導(dǎo)，從而誘導(dǎo)蛋白酶表達(dá)和癌細(xì)胞浸潤，通過敲低CXCR4的表達(dá)可有效較少前列腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲，CXCR4可能是前列腺癌患者潛在的治療靶點(diǎn)。去勢抵抗性前列腺癌是前列腺癌患者接受去勢治療后病情迅速進(jìn)展的晚期階段。Guan等[44]研究證實(shí)，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophage，TAM)可被多西紫杉醇干預(yù)的前列腺癌細(xì)胞分泌的集落刺激因子1募集，并促進(jìn)癌細(xì)胞對(duì)化療耐藥、存活，而多西他賽和雄激素剝奪療法聯(lián)合治療后，前列腺癌細(xì)胞可以招募并誘導(dǎo)TAM極化釋放CXCL12，進(jìn)而通過CXCR4促進(jìn)癌細(xì)胞存活并介導(dǎo)耐藥性的產(chǎn)生。

3.4乳腺癌 乳腺癌作為女性最常見的惡性腫瘤，是僅次于肺癌的全球第二大與癌癥相關(guān)死亡原因，其發(fā)病率和病死率居高不下，乳腺癌的靶向治療與生物標(biāo)記物等相關(guān)研究一直受到學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注。近年來相關(guān)研究證實(shí)，乳腺癌中CXCR2表達(dá)顯著上調(diào)，通過對(duì)CXCR2的生物學(xué)功能及其調(diào)控機(jī)制的深入研究可能有助于改善乳腺癌的預(yù)后，靶向CXCR2可能成為乳腺癌臨床治療策略的潛在有效方法[45-46]。CXCR4作為惡性腫瘤中最常見的過表達(dá)CXC趨化因子受體，其與配體CXCL12共同作為乳腺癌腫瘤發(fā)生的主要調(diào)節(jié)因子，CXCL12/CXCR4軸可誘導(dǎo)單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為支持腫瘤的TAM，并通過Tregs募集誘發(fā)免疫抑制，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤生長。Zieliska等[47]研究發(fā)現(xiàn)，CXCL12/CXCR4信號(hào)軸在誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞增殖、分化并參與所有類型的乳腺癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，是乳腺癌重要的治療靶點(diǎn)。與此同時(shí)，Guo等[48]通過研究CXCR家族的表達(dá)及其對(duì)乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的影響，其研究發(fā)現(xiàn)較其他CXCR相比，乳腺癌組織中CXCR4和CXCR3在轉(zhuǎn)錄本層面過表達(dá)，高表達(dá)CXCR3/4與乳腺癌的復(fù)發(fā)、總生存率低、化療耐藥等密切相關(guān)，CXCR3/4將是乳腺癌有潛在價(jià)值的預(yù)后分子標(biāo)志物和治療靶標(biāo)。

4 總結(jié)與展望

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中伴隨著許多復(fù)雜的分子事件，而在腫瘤微環(huán)境中，多種趨化因子或細(xì)胞因子參與的炎癥反應(yīng)與免疫調(diào)控，在促進(jìn)腫瘤發(fā)生與進(jìn)展、化療耐藥以及逃逸機(jī)體免疫監(jiān)視中扮演了重要角色。CXCR家族在眾多惡性腫瘤中異常表達(dá)，其通過各式復(fù)雜的分子生物學(xué)調(diào)控機(jī)制在腫瘤惡性生物學(xué)行為發(fā)揮了不可或缺的作用，通過靶向CXCRs或CXCL/CXCR生物軸，都將使腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)功能受抑，起到良好的抗腫瘤效應(yīng)，CXCR家族很有可能成為在腫瘤診斷、抗腫瘤治療、預(yù)后評(píng)估等多方面臨床決策或基礎(chǔ)研究領(lǐng)域中頗具潛力的重要分子標(biāo)記物。相信CXCR家族在腫瘤中的作用及其機(jī)制值得深入研究，其定會(huì)為腫瘤學(xué)領(lǐng)域開拓新的前景。