黃柏勇 李翠 曹桂花 金鳳鐘 寧曉暄

紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）是血常規(guī)檢測(cè)中的一個(gè)指標(biāo)，是反映紅細(xì)胞體積大小異質(zhì)性的參數(shù)。近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)RDW與全身多個(gè)系統(tǒng)/器官疾病有關(guān)，可以預(yù)測(cè)肺炎[1]、慢性阻塞性肺疾病[2]、心肌梗死[3]、腦卒中[4]、藥物性肝損傷[5]、狼瘡性腎炎[6]、膀胱癌[7]、霍奇金淋巴瘤[8]、膿毒癥[9]、骨折[10]等疾病的發(fā)生或預(yù)后。器官衰竭是多種疾病的嚴(yán)重并發(fā)癥，會(huì)增加患者的病死率。本綜述旨在簡(jiǎn)述RDW在器官衰竭中的臨床研究進(jìn)展，并總結(jié)分析RDW與器官衰竭之間的可能作用機(jī)制，為進(jìn)一步研究RDW與疾病的關(guān)系、拓展RDW的臨床應(yīng)用提供借鑒。

1 RDW概述 RDW是反映紅細(xì)胞體積大小異質(zhì)性的參數(shù)，常用所測(cè)得紅細(xì)胞體積大小的變異系數(shù)來(lái)表示，其計(jì)算方法是用紅細(xì)胞體積的標(biāo)準(zhǔn)差除以平均紅細(xì)胞體積（MCV）。RDW代表了血液中紅細(xì)胞體積大小的均勻程度：紅細(xì)胞體積大小越趨于均勻一致，RDW越低；紅細(xì)胞體積大小差別越大，則RDW越高。

從原始紅細(xì)胞到成熟紅細(xì)胞，再到衰老紅細(xì)胞，其體積逐漸縮小。人體每日進(jìn)行紅細(xì)胞的更新，使得RDW維持在一個(gè)較為穩(wěn)定的區(qū)間。血常規(guī)檢測(cè)中RDW的正常參考值范圍為11.5%～14.5%（不同檢測(cè)設(shè)備的結(jié)果可能略有差異）。RDW值降低臨床意義不大，其值升高則具有很廣泛的臨床意義。RDW的臨床應(yīng)用最早由BESSMAN提出，與MCV一起對(duì)貧血進(jìn)行形態(tài)學(xué)分類(lèi)（即Bessman分型）[11]，其意義主要在于鑒別缺鐵性貧血和地中海貧血[12]。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)RDW具有更為廣泛的臨床意義，與機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)/器官疾病包括器官衰竭的發(fā)生、預(yù)后等均有關(guān)聯(lián)。

2 RDW與器官衰竭

2.1 RDW與心力衰竭：RDW臨床研究范圍的拓展最早主要應(yīng)用于心血管疾病方面，且應(yīng)用較廣[13]。近年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)表明，RDW是增加心力衰竭發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后不良的關(guān)鍵因素。PILLING等對(duì)240 477名健康的英國(guó)志愿者進(jìn)行了平均7年的隨訪，發(fā)現(xiàn)RDW可以預(yù)測(cè)長(zhǎng)期心力衰竭的發(fā)生（HR=2.38，95%CI：1.31～4.33）[14]。YANG等對(duì)98名無(wú)心衰病史的肥厚型心肌?。℉CM）患者進(jìn)行了平均為16.8個(gè)月的隨訪觀察研究，多變量分析表明RDW是HCM患者因心衰住院的預(yù)測(cè)因子（HR=1.711，95%CI：1.042～2.809，P=0.034）[15]。早期的研究多關(guān)注應(yīng)用RDW預(yù)測(cè)心衰的發(fā)生，但近年來(lái)應(yīng)用RDW預(yù)測(cè)心力衰竭患者預(yù)后的研究不斷增加。SZYGULA-JURKIEWICZ等研究發(fā)現(xiàn)升高的RDW是晚期心衰患者3年病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（HR=1.05，95%CI：1.04～1.07，P＜0.000 1）[16]。SALVATORI等通過(guò)對(duì)897名65歲以上老年心衰患者的研究表明：入院時(shí)RDW＞15%的患者1年全因死亡率顯著升高（29.6% vs. 23.2%，P=0.026）；多因素分析證實(shí)了RDW與1年病死率風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性[17]。NAKASHIMA等納入了102名75歲以上老年心衰患者進(jìn)行研究，同樣發(fā)現(xiàn)RDW≥15%的患者院內(nèi)病死率明顯高于RDW＜15%的患者（22.9% vs. 7.5%，P=0.028）[18]。RDW升高在心力衰竭發(fā)生前后的作用可能主要在于影響微循環(huán)。紅細(xì)胞變形能力是影響微循環(huán)的一個(gè)關(guān)鍵因素，RDW升高會(huì)降低紅細(xì)胞的變形能力，導(dǎo)致包括心臟在內(nèi)的許多重要器官缺氧，從而加重心衰。而變形能力較差的紅細(xì)胞在脾臟受損破壞，并促進(jìn)紅細(xì)胞的更新，若骨髓紅細(xì)胞的生成不足，則進(jìn)一步導(dǎo)致RDW升高，形成惡性循環(huán)。此外心衰時(shí)的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激也會(huì)引起RDW的升高[18]。

2.2 RDW與呼吸衰竭：RDW可以預(yù)測(cè)呼吸衰竭的發(fā)生。SCHEPENS等對(duì)960名入住ICU的16歲以下兒童進(jìn)行研究，根據(jù)入院時(shí)的RDW值從高到低分為五組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RDW與呼吸衰竭獨(dú)立相關(guān)，表現(xiàn)為入院時(shí)RDW值最高組的患者對(duì)機(jī)械通氣的需求更大、呼吸機(jī)使用天數(shù)更多、最低氧合指數(shù)更低[19]。XIAO等的研究也發(fā)現(xiàn)：RDW與嚴(yán)重?zé)齻颊呒毙院粑狡染C合征（ARDS）的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)：RDW每增加1%，發(fā)生ARDS的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加29%[20]。RDW也可以預(yù)測(cè)呼吸衰竭患者的預(yù)后。ZHANG等通過(guò)對(duì)從重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)療信息數(shù)據(jù)庫(kù)Ⅲ（Medical Information Mart for Intensive Care Ⅲ database，MIMIC-Ⅲ）中提取的2 999名急性呼吸衰竭患者的研究發(fā)現(xiàn)：RDW升高與急性呼吸衰竭患者的3年病死率相關(guān)（HR=1.10，95%CI：1.07～1.12，P＜0.000 1）[21]。另有2項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)同樣來(lái)自MIMIC-Ⅲ，結(jié)果均發(fā)現(xiàn)RDW升高和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者的病死率相關(guān)[22-23]。呼吸衰竭的發(fā)生多與感染或創(chuàng)傷有關(guān)，炎癥反應(yīng)對(duì)骨髓功能、鐵代謝和紅細(xì)胞穩(wěn)態(tài)有不利影響，進(jìn)而導(dǎo)致大量網(wǎng)織紅細(xì)胞的產(chǎn)生，這與RDW的增加有關(guān)。此外，氧化應(yīng)激的增加也會(huì)通過(guò)降低紅細(xì)胞的存活率和釋放大量不成熟的紅細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)來(lái)升高RDW[9]。

2.3 RDW與肝臟衰竭：不少研究發(fā)現(xiàn)RDW同樣可以用于預(yù)測(cè)肝臟衰竭的發(fā)生和預(yù)后。WU等通過(guò)對(duì)健康對(duì)照者、戊型肝炎病毒（HEV）感染未并發(fā)肝臟衰竭患者及HEV感染并發(fā)肝臟衰竭患者的比較發(fā)現(xiàn)：3組人群的RDW依次明顯升高，且RDW的增加與肝功能衰竭的發(fā)生率呈正相關(guān)[24]。CAI等同樣發(fā)現(xiàn)乙型肝炎病毒（HBV）感染并發(fā)急慢性肝衰竭（ACLF）患者的RDW顯著高于HBV感染并發(fā)肝硬化患者、慢性HBV感染患者和健康受試者[25]。JIN等的研究也表明HBV-ACLF患者的RDW高于慢性HBV感染患者，且與終末期肝病模型（MELD）評(píng)分呈正相關(guān)[26]。綜上可見(jiàn)，應(yīng)用RDW預(yù)測(cè)肝臟衰竭發(fā)生的研究較多，結(jié)論較為肯定。但應(yīng)用RDW預(yù)測(cè)肝臟衰竭患者預(yù)后的研究較少，結(jié)論也存在矛盾。JIN等對(duì)62名HBV-ACLF患者進(jìn)行隨訪觀察后發(fā)現(xiàn)：RDW值是此類(lèi)患者3個(gè)月病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[26]。但另一項(xiàng)類(lèi)似研究則未能發(fā)現(xiàn)RDW對(duì)HBV-ACLF患者的預(yù)后預(yù)測(cè)作用[25]。RDW是否對(duì)HBV-ACLF患者的預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值還需要更多的臨床研究來(lái)加以驗(yàn)證。多數(shù)出現(xiàn)肝功能衰竭的肝炎病毒感染患者都經(jīng)歷了一個(gè)炎癥過(guò)程，而RDW升高可反映全身炎癥，這可以解釋此類(lèi)患者的RDW改變。此外，肝炎或者肝臟衰竭患者因肝細(xì)胞壞死或食欲下降會(huì)導(dǎo)致維生素B12、葉酸、鐵等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的減少，造成紅細(xì)胞生成障礙，從而引起貧血，這可能是RDW升高的另一種潛在機(jī)制。

2.4 RDW與腎臟衰竭：針對(duì)RDW與腎臟衰竭的研究近年來(lái)逐漸增多，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RDW升高會(huì)增加急性腎損傷（AKI）的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。JIANG等的研究納入了3 207名接受心臟瓣膜和/或冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)的患者，分析了手術(shù)前后RDW的差值和術(shù)后并發(fā)AKI的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者RDW值在術(shù)后均有升高，但并發(fā)AKI組RDW升高的差值更大（0.65% vs. 0.39%，P＜0.001）。亞組分析顯示，在未輸血的亞組中，RDW升高是心臟手術(shù)合并急性腎損傷（CSAKI）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；而在輸血患者中，RDW升高則與CSAKI無(wú)明顯關(guān)聯(lián)[27]，原因在于輸血本身會(huì)干擾RDW。WANG等的研究則發(fā)現(xiàn)RDW是創(chuàng)傷性腦損傷患者并發(fā)AKI的危險(xiǎn)因素（OR=1.398，95%CI：1.026～1.905，P=0.034）[28]。此外，RDW升高也會(huì)增加AKI患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。JIA等從MIMIC-Ⅲ中提取了18 279名成年AKI患者的資料，將其按照RDW值的高低分為3組，分析后發(fā)現(xiàn)：AKI患者的4年病死率隨著RDW的升高而增加；在Cox回歸模型中，RDW與AKI患者的全因死亡率獨(dú)立相關(guān)[29]。RDW在AKI短期生存率預(yù)測(cè)方面也有同樣的效果。ZHU等對(duì)1 168名成年AKI患者進(jìn)行了隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)基線RDW是AKI確診60天內(nèi)病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[30]。NANJARAPALLE等的研究也發(fā)現(xiàn)RDW可以預(yù)測(cè)因需要行腎臟替代治療而入住ICU的AKI患者的病死率[31]。AKI的發(fā)生多與手術(shù)或創(chuàng)傷有關(guān)，故此類(lèi)患者RDW的升高可能與全身炎癥反應(yīng)有關(guān)，也與氧化應(yīng)激有關(guān)。此外，營(yíng)養(yǎng)不良也可能會(huì)改變鐵代謝，抑制促紅細(xì)胞生成素（EPO）的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致未成熟的紅細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)，升高RDW。

2.5 RDW與多器官衰竭：RDW可以預(yù)測(cè)多器官衰竭的發(fā)生，但此類(lèi)研究較少。MATEHUALA等將入住重癥監(jiān)護(hù)室的856名患兒按照入院時(shí)的RDW值從低到高分為4組，發(fā)現(xiàn)RDW增加與住院前7天發(fā)生多器官衰竭有關(guān)（OR=3.22，95%CI：1.95～5.3，P＜0.000 1）[32]。DUCHNOWSKI等通過(guò)對(duì)731名心臟瓣膜手術(shù)患者術(shù)后30天的觀察發(fā)現(xiàn)：RDW是心臟術(shù)后多器官衰竭發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（OR=1.267，95%CI：1.113～1.441，P=0.000 3）[33]。RDW與多器官衰竭的關(guān)系還需要更多的研究來(lái)驗(yàn)證。RDW升高對(duì)多器官衰竭的影響應(yīng)該是多種機(jī)制綜合作用的結(jié)果。

3 RDW與器官衰竭之間的可能作用機(jī)制 目前RDW與器官衰竭之間的具體作用機(jī)制尚不清楚。但就具體的疾病而言，RDW就相當(dāng)于該疾病病理狀態(tài)的一種標(biāo)志物，所以RDW升高對(duì)疾病的作用應(yīng)包括2個(gè)方面：①RDW升高本身對(duì)機(jī)體的影響；②RDW升高所代表的原有病理狀態(tài)對(duì)該疾病的影響。RDW與器官衰竭之間的作用機(jī)制可能包括以下幾個(gè)方面。

3.1 炎癥反應(yīng)：感染會(huì)誘發(fā)器官衰竭，器官衰竭時(shí)又會(huì)激發(fā)機(jī)體的炎癥反應(yīng)。炎癥對(duì)RDW的影響可能在于以下幾點(diǎn)：①炎癥細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、脂多糖/內(nèi)毒素等可以通過(guò)抑制EPO基因的表達(dá)來(lái)抑制EPO的生成，或降低骨髓紅系細(xì)胞對(duì)EPO的敏感性，從而抑制紅細(xì)胞成熟，導(dǎo)致未成熟紅細(xì)胞釋放到循環(huán)中，使得RDW升高；②IL-1、IL-6和TNF-α等可直接誘導(dǎo)鐵蛋白的轉(zhuǎn)錄和翻譯，并通過(guò)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)增加鐵的儲(chǔ)存，最終在炎癥狀態(tài)下引起低鐵血癥和高鐵蛋白血癥，進(jìn)而影響紅細(xì)胞的正常生成；誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶基因可在炎癥中被誘導(dǎo)，產(chǎn)生大量的一氧化氮（NO），NO通過(guò)激活免疫反應(yīng)來(lái)抑制紅系氨基乙酰丙酸合酶的基因翻譯，并降低亞鐵螯合酶的活性，從而抑制血紅素的生物合成；③炎癥可能通過(guò)活性氧激活核因子-κB引起氧化應(yīng)激；炎癥狀態(tài)下，主要從激活的吞噬細(xì)胞中釋放的活性氧會(huì)通過(guò)降解膜蛋白來(lái)降低紅細(xì)胞的變形性?？傊琑DW與炎癥關(guān)聯(lián)緊密，研究也表明RDW與紅細(xì)胞沉降率、超敏C反應(yīng)蛋白等炎癥標(biāo)志物密切相關(guān)[34]。此外，炎癥細(xì)胞因子在疾病發(fā)展過(guò)程中，尤其是在膿毒癥患者中，會(huì)產(chǎn)生“瀑布效應(yīng)”[35]，可能會(huì)導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子進(jìn)一步增加，從而影響RDW水平的進(jìn)一步變化。

3.2 氧化應(yīng)激：炎癥、手術(shù)、創(chuàng)傷等均可能會(huì)引起氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激對(duì)造血系統(tǒng)的影響可能包括兩個(gè)方面[36]：①損傷紅細(xì)胞：紅細(xì)胞自身具有很強(qiáng)的抗氧化防御體系，包括超氧化物歧化酶等抗氧化酶、維生素C/E等抗氧化劑等，能夠維持機(jī)體內(nèi)氧化和抗氧化之間的平衡；氧化應(yīng)激時(shí)，這種平衡被打破，通過(guò)多種機(jī)制損傷紅細(xì)胞；其中鈣調(diào)素可能是自由基的直接目標(biāo)，使得Ca2+內(nèi)流增加，從而破壞紅細(xì)胞，縮短其壽命；②損傷造血干細(xì)胞：DNA氧化損傷可能會(huì)誘導(dǎo)造血干細(xì)胞的衰老和自我更新能力下降，最終導(dǎo)致骨髓衰竭[37]。

3.3 微循環(huán)紊亂：紅細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)最重要的生理功能之一就是供氧，這是由于它們能夠在微血管網(wǎng)絡(luò)中變形和流動(dòng)[38]，所以紅細(xì)胞變形性是微循環(huán)發(fā)揮作用的一個(gè)關(guān)鍵因素。RDW升高意味著紅細(xì)胞體積差別增加，會(huì)降低其變形的能力[39]，一方面可能導(dǎo)致紅細(xì)胞過(guò)早破壞，縮短其壽命；另一方面會(huì)導(dǎo)致微血管灌注降低，對(duì)臟器的供氧減少，最終引起或加重器官損傷，甚至導(dǎo)致器官衰竭[40]；同時(shí)，紅細(xì)胞變形能力降低可能會(huì)加重紅細(xì)胞的粘附，從而損傷血管、形成血栓[41]。

此外，RDW升高可能還與紅細(xì)胞聚集有關(guān)：①RDW升高時(shí)，體積過(guò)大的紅細(xì)胞會(huì)影響紅細(xì)胞的流動(dòng)性，尤其在微血管中，這將有利于紅細(xì)胞聚集；②紅細(xì)胞聚集后，由于檢測(cè)時(shí)聚集的紅細(xì)胞會(huì)被認(rèn)為是一個(gè)單獨(dú)的紅細(xì)胞，其體積過(guò)大，又會(huì)反過(guò)來(lái)升高RDW。紅細(xì)胞聚集在狹窄或彎曲的微血管中流動(dòng)時(shí)會(huì)有助于微血栓的形成，對(duì)血管、器官都造成損傷[42]。

3.4 營(yíng)養(yǎng)不良：造血原料如鐵、葉酸、維生素B12等缺乏會(huì)影響紅細(xì)胞的正常生成，造成RDW升高。不少器官衰竭患者都存在此類(lèi)情況。

3.5 年齡：年齡增長(zhǎng)是包括器官衰竭在內(nèi)的多數(shù)疾病發(fā)生和發(fā)展的危險(xiǎn)因素。RDW也隨著年齡的增長(zhǎng)而增加[43-44]。在生理衰老過(guò)程中，炎癥生物標(biāo)志物的濃度也會(huì)隨著葉酸和維生素B12的缺乏而增加，這可能是導(dǎo)致RDW隨著年齡的增長(zhǎng)而增加的原因[45-46]。

3.6 紅細(xì)胞輸注：由于獻(xiàn)血者與受血者的紅細(xì)胞大小不等，混合后會(huì)造成RDW升高[47]。器官衰竭尤其是多器官衰竭發(fā)生前后，輸注紅細(xì)胞多提示病情較重，也可以理解為RDW升高提示病情較重。

4 小結(jié) 盡管RDW與器官衰竭之間的具體作用機(jī)制尚不明確，不能作為器官衰竭臨床診斷和預(yù)后判斷的標(biāo)準(zhǔn)，但眾多的研究已經(jīng)證實(shí)，RDW升高與器官衰竭的發(fā)生和預(yù)后相關(guān)。臨床上可以更為廣泛地應(yīng)用RDW來(lái)加強(qiáng)對(duì)疾病發(fā)生、發(fā)展的預(yù)判，同時(shí)，也需要更深入地開(kāi)展病理生理學(xué)機(jī)制研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突