趙志芳(綜述)，王園園，陳 剛(審校)

(河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北 石家莊 050051)

肺部神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pulmonary neuroendocrine tumors,pNETs)屬于腫瘤的一個亞型，根據(jù)惡性度分級，可分為肺類癌(pulmonary carcinoid tumors，PCs)、肺大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(large-cell neuroendocrine carcinomas,LCNECs)與小細胞肺癌(small-cell lung cancers,SCLCs)[1]。PCs起源于支氣管肺黏膜的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，大約占肺部腫瘤的1%～2%。根據(jù)有絲分裂計數(shù)及壞死情況，PCs分為典型類癌(typical carcinoid，TC)與不典型類癌(atypical carcinoid，AC)。并且近年呈現(xiàn)增加趨勢，從以往的每年0.19/10萬升至0.58/10萬，每10年平均增長29%[2]，這與目前的組織學及影像學的發(fā)展密切相關(guān)。其5年生存率為89.8%：TC 93.2%，AC 70.7%[2]。發(fā)病率女性是男性的2倍多，發(fā)病時的平均年齡要早于其他肺癌，該類型尤其在兒童及青少年多見[3]。除此之外，吸煙是PCs的高危致病因素，尤其是AC。TC大約有10%的概率出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，而AC大約20%的概率出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移[4]，其中縱隔淋巴結(jié)、骨骼、肝及皮膚等為常見的轉(zhuǎn)移部位。腫瘤細胞沿間隙轉(zhuǎn)移(spread through air space,STAS)是近年來被報道的一種新的肺癌轉(zhuǎn)移方式，出現(xiàn)了STAS的肺癌患者其預后欠佳。在TC中STAS表達率48%，而AC為88%[5]。

1 PCs的臨床表現(xiàn)

臨床表現(xiàn)與腫瘤的部位有關(guān)，中央型PCs居多，可表現(xiàn)為咳嗽、氣短、胸痛、咯血和反復感染。周圍型PCs占少數(shù)，一般無明顯癥狀，常常是無意中被發(fā)現(xiàn)。部分患者有類癌綜合征的表現(xiàn)，類癌綜合征是因為腫瘤細胞分泌5-羥色胺、激肽類、組胺等生物學活性因子,引起哮喘、皮膚潮紅、血流動力學不穩(wěn)、心悸、胃腸道癥狀等；Cushing綜合征是類癌引起的第二類綜合征，因為促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)的異位分泌所引起[6]；第三類綜合征是由于抗利尿激素(antidiuretic hormone,ADH)的不恰當分泌，可導致體內(nèi)水分潴留，尿鈉排出增加,進而引起稀釋性低鈉血癥等臨床表現(xiàn)的綜合征；還有一種綜合征是因為促黑素(melanocyte stimulating hormone,MSH)的不恰當分泌[7]；另有一篇研究報道巨大PCs患者生長激素分泌增多，表現(xiàn)為巨人癥，手術(shù)后，生長激素恢復正常[8]。具有分泌功能的PCs為功能性PCs，而沒有分泌功能的PCs為非功能性PCs。

2 PCs的診斷

PCs的診斷和分期與常見肺癌有著相同的原則。初步借助胸部增強CT。根據(jù)腫瘤生長位置可分為周圍型和中央型，中央型類癌比較多見，以TC為主，可表現(xiàn)為肺門腫塊或結(jié)節(jié)，部分伴有阻塞性肺炎或者肺不張。而周圍型以AC為主，影像學表現(xiàn)為類圓形或圓形的結(jié)節(jié)或腫塊，邊界清楚。部分患者影像學上有鈣化，呈偏心性或彌漫性，形狀大小不一。在鑒別TC與AC方面，PET-CT發(fā)揮重要作用，SUVmax在AC中明顯高于TC的水平[9]。大多數(shù)PCs表達生長抑素受體(somatostatin receptor,SSTR)，借助于同位素標記SSTR類似物，進而使其顯影。目前推薦應用68Ga-DOTA生長抑素類似物，因其具有更高的敏感度，尤其對骨轉(zhuǎn)移的判別[10]。

針對中央型病變，可行支氣管鏡下活檢。周圍型病變，可行經(jīng)皮肺穿刺活檢、超聲小探頭引導下經(jīng)支氣管鏡肺活檢或借助于電磁導航支氣管鏡等技術(shù)，均可顯著提高疾病的診斷率。類癌的診斷主要靠病理，TC與AC最大的組織學不同是有絲分裂計數(shù)與壞死的情況[11]：TC核分裂象<2個/2 mm2，缺少壞死；AC核分裂象增長到2～10個/2 mm2，可見壞死，呈點狀或斑點狀；小細胞肺癌或大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌核分裂象>10個/2 mm2。區(qū)別AC和TC的組織病理特點總結(jié)如下：①核分裂象增加；②核漿比增高；③細胞多形性增加；④細胞結(jié)構(gòu)更加紊亂；⑤出現(xiàn)點狀或斑點狀的壞死。穿刺小標本鑒別AC與TC較困難，可以借助免疫組化。如：嗜鉻粒素A(chromogranin A,CgA)、突觸素(synaptophysin,Syn)、CD56及Ki-67等。目前發(fā)現(xiàn)Ki-67標記指數(shù)對鑒別AC與TC有重要作用，尤其是受擠壓的穿刺組織，AC與TC易誤診為小細胞肺癌。2015年WHO分類中關(guān)于Ki-67做了詳細說明，PCs的Ki-67≤20%，SCLCs的Ki-67≥50%；Pelosi等[12]再次將TC與AC的Ki-67表達進行了細化，TC的Ki-67≤5%，AC的Ki-67為5%～20%。另有研究發(fā)現(xiàn)地中海貧血伴精神發(fā)育遲滯綜合征基因(α-thalassemia mental retardation X-linked,ATRX)是染色質(zhì)重塑蛋白SWI/SNF2家族的成員,其表達的缺失與癌癥密切相關(guān)。ATRX表達的缺失在AC中比TC更常見，并且與腫瘤的侵襲性和生存期的縮短有關(guān)[13]。

3 PCs的治療

3.1早期局限型患者 因為PCs屬于高分化低級別腫瘤，預后較好，早期以手術(shù)為主[14-15]。手術(shù)治療的目標是盡可能的切除腫瘤病灶并且保留有功能的肺組織。研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除后的TC患者5年生存率可達90%～95%，10年生存率約80%[16]；對于AC，手術(shù)后5年生存率約為70%，10年生存率約為50%[17]。常用的手術(shù)方式包括肺葉楔形切除術(shù)、肺段、肺葉或全肺葉切除術(shù)等。TC屬于低度惡性腫瘤，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移機會少，為盡可能保護肺功能，建議采用亞肺葉切除術(shù)。對于惡性程度高于TC的AC來說，其可能存在潛在的淋巴管或肺內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶，肺葉切除術(shù)的效果要優(yōu)于亞肺葉切除術(shù)。

由于缺乏大量的數(shù)據(jù)支持，關(guān)于PCs術(shù)后輔助治療仍存在爭議。如果存在淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，建議術(shù)后聯(lián)合放療或化療[18]。美國的國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南建議針對Ⅱ～Ⅲ期的AC進行術(shù)后輔助化療，對于TC的術(shù)后輔助化療作用尚不明確[19]；歐洲的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS)指南建議對于合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AC進行術(shù)后輔助化療[10]。

關(guān)于術(shù)后復發(fā)的因素，有報道提出距離切緣小于1 cm的AC預后較差[17]。大多數(shù)PC患者為局限期，高分化，長生存，TC的預后明顯優(yōu)于AC。研究發(fā)現(xiàn)縮短術(shù)后患者生存期的因素如下：非典型的組織學類型、腫瘤的大小(>3.7 cm)、腫瘤分期、淋巴結(jié)的侵犯。其他的因素，例如手術(shù)時的性別、年齡、Ki-67指數(shù)對于術(shù)后患者生存期的評估作用不大[20]。PCs的術(shù)后復查，至少1年評估局部及常見轉(zhuǎn)移部位，如縱膈、肝、腹部淋巴結(jié)、肺、骨、皮膚、腦等。若未進行完全切除，分期較晚，隨訪的間隔及檢查的項目要進行個體化評估，若腫瘤負荷高或有特殊癥狀，常規(guī)影像學檢查應在3、6個月時進行，然后每12個月進行一次[10]。

3.2不可手術(shù)切除或晚期患者 不可手術(shù)切除或晚期PCs患者的主要治療目的是緩解患者的癥狀，抑制腫瘤的生長，改善其生活質(zhì)量，進而延長患者的生存期。由于PCs發(fā)病率低，缺乏針對晚期PCs患者的大樣本的研究。目前的治療方法多基于小樣本量單中心研究。盡管PCs屬于高分化低級別生物學活性相對惰性的腫瘤，但仍需要臨床醫(yī)生密切隨訪。目前常用的治療策略包括生長抑素類似物(somatostatin analogs，SSAs)、化學治療、靶向治療、放療、肽受體介導的放射性核素治療(peptide receptor radionuclide therapy,PPRT)及免疫治療等。

3.2.1SSAs SSAs可作用于生長抑素受體，進而阻斷其釋放多肽類及有機胺，從而減輕患者的癥狀。如奧曲肽、蘭瑞肽、帕瑞肽，用于控制類癌綜合征所引起的癥狀，可以有效控制類癌綜合征引起的臉紅、腹痛、腹瀉、心悸等，預防發(fā)生類癌危象。該藥物的不良反應較輕，最常見不良反應為膽囊結(jié)石。美國已經(jīng)批準奧曲肽用于治療合并類癌綜合征的PCs患者。歐洲批準奧曲肽和蘭瑞肽用于PCs患者的治療。已有研究證實奧曲肽不僅能改善PCs患者的癥狀，還具有抗腫瘤增殖活性，可以延長患者的無進展生存期(progress free survival,PFS)。一項回歸性研究證明，單獨應用生長抑素類似物可以控制進展期PCs患者的病情，表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，中位無進展生存期可達17.4個月[21]。諸多指南推薦SSAs作為晚期PCs患者的一線治療用藥，尤其針對低Ki-67、SSTR表達陽性的患者[10]。

3.2.2化學治療 PCs對傳統(tǒng)化療并不敏感，目前缺少標準的化療方案。一般來講，化療可使PCs患者獲得不足30%的緩解率，同時10%的患者會產(chǎn)生不低于3～4級的毒副作用。常用的化療藥物主要是依托泊苷、鉑類、紫杉醇、多西他賽等，目前針對其他治療失敗的AC患者，多推薦應用化療[22]。NCCN指南推薦在無其他治療可選的情況下，可行細胞毒性藥物化療，并且推薦依托泊苷聯(lián)合順鉑作為治療晚期AC的首選治療方案[19]。

3.2.3靶向治療

3.2.3.1酪氨酸激酶抑制劑 通過PCs的NGS檢測發(fā)現(xiàn)，錯義突變占81.48%，缺失突變占7.4%，移碼突變、剪接供體位點突變、無意義突變各占3.7%[1]。其中，受體酪氨酸激酶KIT、ERBB4、MET和胰島素樣生長因子1受體(insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R)出現(xiàn)頻率較高，大約在33.3%的患者中存在。這些基因突變提示受體酪氨酸激酶作為多種信號通路的細胞表面受體，在細胞生長、增殖、凋亡中發(fā)揮重要的作用[23]。同時，這些基因突變可作為分子靶向治療的重要靶點，如伊馬替尼及舒尼替尼等酪氨酸抑制劑。雖然這些高表達的基因突變被證實，但是這些基因的改變是否啟動并促進PCs的進展尚不明確，以及針對這些靶點的靶向治療是否有效尚不可知。將來還需要大樣本的基因系列研究，觀察腫瘤啟動的潛在基因，針對這些基因的靶向治療可能是這種少見疾病的非常有前途的治療策略。

3.2.3.2干擾素 干擾素是由宿主細胞產(chǎn)生和釋放的一組信號蛋白，可以通過抑制腫瘤細胞的增殖進而控制腫瘤生長。在一項前瞻性的臨床試驗中，比較了干擾素、蘭瑞肽以及兩藥聯(lián)合在抗腫瘤增殖方面的效果，發(fā)現(xiàn)3組的結(jié)果基本一致，差異無統(tǒng)計學意義，間接證明了干擾素與蘭瑞肽在抗腫瘤增殖上具有相似的效果[24]。Granberg等[25]研究發(fā)現(xiàn)，針對轉(zhuǎn)移性PCs患者，應用干擾素，可以有效緩解癥狀，但是控制腫瘤的有效率僅有15%，由于其樣本量較少，僅有38例，仍需大樣本的研究進一步證實，關(guān)于其作用于人體的機制及效果還有待進一步的研究。

3.2.3.3哺乳動物型雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制劑 mTOR可調(diào)節(jié)細胞代謝、細胞生長及增殖。研究證實mTOR信號通路在多數(shù)PCs中高表達，靶向mTOR通路的抑制劑依維莫司可提高患者的PFS。一項3期隨機試驗RADIANT-2臨床研究中[26]，針對伴類癌綜合征的低中級別的肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，患者隨機入組依維莫司/奧曲肽與安慰劑/奧曲肽，結(jié)果顯示依維莫司/奧曲肽組中位PFS為13.63個月，安慰劑/奧曲肽組為5.59個月。RADIANT-2的結(jié)果分析提示依維莫司聯(lián)合奧曲肽與安慰劑聯(lián)合奧曲肽組相比，中位PFS提高了1.4倍，顯示出依維莫司聯(lián)合奧曲肽可使患者獲益。一項隨機、雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗RADIANT-4研究中[27]，患者隨機入組依維莫司或安慰劑組，結(jié)果顯示依維莫司組中位PFS為11個月，遠高于安慰劑的3.9個月，應用依維莫司使疾病進展或死亡風險降低50%，提示依維莫司可使患者獲益。同時該研究發(fā)現(xiàn)依維莫司的不良反應是少見的，臨床可見的不良反應包含口腔炎、腹瀉、感染、貧血、疲乏及高血糖。目前依維莫司被ENETS推薦作為PCs的一線治療藥物，同時也是唯一的經(jīng)美國的食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準用于無手術(shù)機會晚期PCs患者的治療藥物。

3.2.3.4抗血管生成藥物 PCs是一種高度血管化的實體腫瘤。常表達血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及其受體、血小板衍生生長因子等，所以抗血管生成藥物用于治療PCs備受關(guān)注。目前臨床常用的抗血管藥物包括貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)、安羅替尼、阿帕替尼等。一項治療晚期類癌的Ⅱ期臨床試驗，對比奧曲肽+貝伐珠單抗與奧曲肽+干擾素，與干擾素組相比，貝伐珠單抗組明顯延長了PFS[28]，該研究是藥物聯(lián)合效果，尚不足以證明單藥貝伐珠單抗針對PCs的效果。關(guān)于抗血管生成藥物在PCs患者治療方面的機制及效果還有待于進一步的研究及證實。

3.2.4放療 PCs對放療反應總體有效率較低。目前普遍認為，術(shù)后病理證實手術(shù)切緣陽性時，放療可作為術(shù)后的輔助治療；如果手術(shù)切緣達到了完全切除時，但病理發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陽性時，研究認為術(shù)后輔助放療可能使AC患者獲益，降低局部復發(fā)可能，但并不推薦用于TC患者[29]。鑒于PCs較少發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，指南推薦對PCs患者不進行預防性全腦放療[10]。立體定向體部放療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)技術(shù)可提高PCs患者的疾病控制率及生存時間[30]。

3.2.5PRRT 放射性核素標記的SSAs結(jié)合PCs細胞表面過表達的SSTR，具有殺傷性的放射性核素向腫瘤細胞內(nèi)傳送，使放射性核素在腫瘤細胞中維持比較高的濃度。PRRT是一種特殊的定向放療，其中最常見的聯(lián)合核素為177Lu與90Y。研究發(fā)現(xiàn)PRRT可使PCs患者明顯獲益，且177Lu-DOTATATE單獨或與90Y-DOTATC聯(lián)合應用的臨床效果優(yōu)于90Y-DOTATC單獨治療[31]。依維莫司是一種mTOR抑制劑，除對抗腫瘤有效外，還有放射增敏效果。澳大利亞的一項I期臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)依維莫司聯(lián)合177Lu標記的奧曲肽治療效果更優(yōu)[32]。雖然目前PRRT還不是PCs的一線治療方案，但PRRT的分子靶向的定向治療方案為PCs治療提供了新的發(fā)展方向，也為PCs患者創(chuàng)造了機會。

3.2.6免疫治療 很多研究已經(jīng)證實免疫系統(tǒng)在識別和消除腫瘤細胞方面發(fā)揮重要作用。CD8+T細胞胞膜可表達程序性死亡受體1(programmed death protein-1，PD-1)，腫瘤細胞和抗原提呈細胞胞膜可表達程序性死亡受體-配體1(programmed death ligand 1，PD-L1)，PD-1與PD-L1相互作用可抑制腫瘤微環(huán)境的抗腫瘤免疫應答[33]。因此通過阻斷PD-1/PD-L1通路治療惡性腫瘤已成為一種有前景的治療策略。目前針對抗PD-1/PD-L1等免疫檢查點藥物在PCs患者的安全性及有效性的臨床研究報道甚少，仍需進一步大樣本的研究。天津醫(yī)科大學總醫(yī)院李明彪等[34]檢測了20例PCs患者標本的PD-1及PD-L1的表達，研究發(fā)現(xiàn)PD-1在PCs患者組織中的陽性表達率為40%，而PD-L1的陽性表達率為45%。并且，在PCs患者吸煙人群中，PD-1的陽性表達率高達63.64%，而不吸煙的患者僅為11.11%，吸煙人群的PD-1的表達遠遠高于不吸煙的患者。該結(jié)果表明PD-1和PD-L1的陽性表達與PCs的發(fā)生可能有一定的相關(guān)性。提示應用抗PD-1和PD-L1抗體的免疫治療對于PD-1和PD-L1表達陽性的PCs患者可能獲益[34]。另外一項168例PCs患者的回顧性研究[35]發(fā)現(xiàn)PD-1的陽性表達率為40%，PD-L1的陽性表達率為7%，并且發(fā)現(xiàn)PD-L1的陽性表達與淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，PD-1、PD-L1的表達及CD8+T細胞的密度與生存率無明顯相關(guān)性。在血液惡性腫瘤中進行的嵌合抗原受體T細胞療法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)，也在嘗試開始肺癌的臨床研究，但是實體瘤的治療與血液腫瘤是不同的，目前實體瘤的T細胞療法還在初試階段，不過，隨著對腫瘤特異性抗原的不斷深入研究，未來的細胞療法更加精準，期待能為更多的患者帶來好消息。

4 結(jié)語與展望

由于PCs發(fā)病率低，進展緩慢，手術(shù)切除仍是PCs的首選治療方式，所以早期PCs的診斷至關(guān)重要。不可手術(shù)切除或晚期PCs患者的治療方案包括SSAs、化學治療、靶向治療、放療、PPRT的放射性核素治療、免疫治療等。PCs的預后優(yōu)于其他類型的原發(fā)性肺癌。醫(yī)療水平的進步為PCs患者提供了更多的治療模式，聯(lián)合治療的效果較單一治療模式更優(yōu)。目前關(guān)于PCs的研究相對較少，針對其分子靶點及免疫治療尚需進一步臨床研究，隨著基因組學的研究進展，將來對PCs的治療策略會有更好地發(fā)展。