王文鑫，白欣立，張曉嵐*

(1.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 石家莊 050000；2.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院兒科，河北 石家莊 050000)

甲基丙二酸尿癥(methylmalonic aciduria，MMA)又稱甲基丙二酸血癥，是一種常染色體隱形遺傳的有機酸代謝病，具有較高的早期病死率及嚴重的并發(fā)癥。MMA根據(jù)是否合并同型半胱氨酸血癥，進一步分為合并型MMA和單純型MMA。由于其臨床表現(xiàn)具有非特異性，可累及神經(jīng)、消化、泌尿、血液及循環(huán)等多個系統(tǒng)，部分單純型MMA在成年期發(fā)病，易造成醫(yī)務人員對該病認識不足和診斷延遲；此外，該病治療效果仍不理想[1-2]，飲食治療與營養(yǎng)管理依然是該病主要的治療策略，因此，多學科專家結合國內(nèi)外多年的臨床探索，針對我國的具體情況，對不同時期單純型MMA的診治及管理問題形成共識，以指導臨床實踐，改善患者預后，降低病死率和致殘率。本文結合跨歐洲指南建議，對我國《單純型甲基丙二酸尿癥飲食治療與營養(yǎng)管理專家共識》進行解讀。

1 發(fā)病機制

單純型MMA主因甲基丙二酰輔酶A變位酶(methylmalonyl-CoA mutase，MUT)或其輔酶鈷胺素異常而導致有機酸分解代謝紊亂，從而在血漿、尿液和其他體液中出現(xiàn)甲基丙二酸積累。目前已知單純型MMA可分為5種類型：MMUT基因突變，造成MUT本身活性完全缺乏的MUT0型或部分缺乏的MUT-型，以及參與腺苷酸胺合成的MMAA、MMAB、MMADHC基因突變，造成氧化型游離鈷胺素還原酶缺乏(cblA型)、鈷胺素腺苷轉移酶缺乏(cblB型)和腺苷鈷胺素轉移酶缺乏(cblH型，或稱cblD-變異型2)。此外，MCEE基因突變也會導致甲基丙二酰輔酶A異構酶缺陷[3]。代謝異常導致繼發(fā)性游離肉堿消耗增加和線粒體能量代謝障礙，使MMA患者在各個年齡段出現(xiàn)急性或慢性的非特異性癥狀和體征，造成早期新生兒的死亡或幼兒至成年各個階段累及神經(jīng)、消化、泌尿、血液以及循環(huán)等多個系統(tǒng)的異常[4-5]。

2 診 斷

2.1病史、臨床表現(xiàn)及家族史 單純型MMA的臨床表現(xiàn)具有非特異性，任何可引起代謝及應激的誘因、引起甲基丙二酸及其前體物質(zhì)產(chǎn)生過多或排泄障礙的飲食、藥物和醫(yī)療操作等均可造成急性代謝紊亂[1,6]。因此單純型MMA的診斷需要認真觀察各系統(tǒng)的異常表現(xiàn)，仔細詢問患者的病史和家族史，包括蛋白質(zhì)和藥物攝入情況、家族中是否具有不明原因死亡的新生兒或具有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者等。

2.2實驗室檢查 任何不明原因出現(xiàn)嚴重且持續(xù)的代謝性酸中毒、乳酸升高、高氨血癥、尿酮體時均應考慮是否具有MMA。共識建議，當患者存在高氨血癥時，應測定血液中的氨基酸、血液或血漿?；鈮A、尿有機酸和乳清酸的含量。MMA患者血液中丙酰肉堿(propionyl carnitine，C3)正常或增高，游離肉堿(free carnitine，C0)正常或降低，C3/C0值以及C3/乙酰肉堿(acetyl carnitine，C2)值均增高。尿液有機酸分析中甲基丙二酸、甲基枸櫞酸顯著升高。氨基酸分析通常顯示血液、尿液和腦脊液中甘氨酸和賴氨酸濃度升高，但甘氨酸的腦脊液/血漿值正常[1-2]。急性期的患者還可見白細胞減少、血小板減少、貧血等癥狀，因此常規(guī)實驗室化驗如血氣分析、血氨、肝腎功能、血糖、電解質(zhì)、血脂、白蛋白等結果對于發(fā)現(xiàn)MMA同樣具有重要作用。

2.3維生素B12負荷試驗 維生素B12是MUT的輔助因子，對于鑒別MMA類型和指導臨床治療具有重要意義。共識建議應對所有疑似MMA的患者每天肌內(nèi)注射1 mg鈷胺素進行試驗，持續(xù)1～2周，以評估患者對維生素B12敏感性和治療效果。治療有效的患者尿液甲基丙二酸及血液中C3/C2值明顯下降(50%)，部分有效患者尿液甲基丙二酸及血液中C3/C2值有部分降低(<50%)。但該測試只適用于生命體征平穩(wěn)的患者，對于出現(xiàn)代謝危象、一般情況較差的患者則應在病情平穩(wěn)后擇期進行測試[1-2]。

2.4酶學和分子遺傳學檢查 對于癥狀較為復雜的單純型MMA患者，應進行酶學檢測和分子遺傳學分析以明確診斷。了解潛在基因型改變和酶缺陷有助于產(chǎn)前診斷、明確家庭成員攜帶者狀態(tài)、遺傳咨詢以及在某些情況下進行基因-表型相關性分析和治療[1-2,7-8]。

2.5影像學檢查 神經(jīng)影像學檢查可提供有關神經(jīng)損傷的時間、程度、可逆性和發(fā)病機制等信息，可用于MMA的補充診斷。頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)常可見雙側基底神經(jīng)節(jié)區(qū)受損、皮質(zhì)萎縮或發(fā)育不良、腦白質(zhì)異常等[2]。磁共振波譜分析(magnetic resonance spectrum，MRS)可通過演示代謝產(chǎn)物在大腦代謝過程，評估腦損傷和為隨訪提供補充信息[1]。需要注意，在影像學檢查中鎮(zhèn)靜和麻醉劑的使用對患者存在潛在風險，當患者沒有出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時無需進行常規(guī)MRI檢查[9]。

3 單純型MMA患者急性期管理

急性期患者管理和治療的目的是為了糾正酸堿代謝紊亂和維持患者內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，以減少臟器的損傷、平穩(wěn)患者生命體征以及減少并發(fā)癥。

3.1初期治療 急性期患者治療初期應盡快糾正代謝危象，并立即進行進一步的代謝檢查，等待實驗室診斷同時應給予左旋肉堿補償繼發(fā)性肉堿缺乏，羥鈷胺、苯甲酸鈉、L-精氨酸以及口服生物素和N-氨基甲酰谷氨酸等聯(lián)合治療，靜脈輸注葡萄糖4～10 mg·kg-1·min-1并謹慎使用胰島素0.01～0.02 U·kg-1·h-1促進合成代謝，以提供足夠的能量滿足機體代謝需求。同時還應停止蛋白質(zhì)攝入，以減少甲基丙二酸及氨類物質(zhì)的產(chǎn)生[2,10]。但需注意，停止蛋白質(zhì)攝入的時間不應超過48 h。在患者代謝和臨床癥狀得以改善后，盡快開始腸內(nèi)營養(yǎng),重新引入蛋白質(zhì)攝入自0.5 g·kg-1·d-1起。當腸內(nèi)營養(yǎng)不能在24～48 h內(nèi)建立時，需建立腸外營養(yǎng)。全胃腸外營養(yǎng)(total parenteral nutrition,TPN)是重癥患者尤其是重癥嬰兒的首選方法，需逐漸引入氨基酸以滿足蛋白質(zhì)攝入[1,11]。

3.2失代償期治療 共識指出，在急性失代償期患者的血氨水平與預后明顯相關，因此當血氨>300 μmol/L時僅給予葡萄糖、麥芽糊精、中鏈脂肪酸以補充能量。透析治療常用于嚴重失代償患者，其中血氨水平持續(xù)>500 μmol/L或藥物治療3～4 h后血氨水平無明顯下降，以及代謝性酸中毒、嚴重的電解質(zhì)失衡和出現(xiàn)腦水腫傾向均是透析的指征。新生兒和嬰兒首選耐受性較好的連續(xù)靜-靜脈血液透析濾過(continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF)，成人則推薦使用CVVHDF或血液透析(hemodialysis，HD)。腹膜透析也可作為一線干預措施，但其在急性情況下的治療效果相比CVVHDF和HD較差[1-2,12]。

3.3重癥患者的監(jiān)護及管理 患者失代償?shù)膰乐爻潭葢C合考慮多種因素，需對重癥患者進行嚴密的監(jiān)護和管理。器質(zhì)性尿酸癥和嚴重酮癥酸中毒可使患者出現(xiàn)細胞內(nèi)脫水，應在48 h內(nèi)開始補液。當患者血碳酸氫根<15 mmol/L應補充碳酸氫鈉，在48 h內(nèi)將血液碳酸氫根維持在正常水平。在補液時患者易出現(xiàn)低血鉀和低血鈣，需注意監(jiān)測以及時補充，同時過度補充低滲液和堿化液可能會導致或加劇腦水腫[1-2,13]。當出現(xiàn)分解代謝增加的誘因、臨床表現(xiàn)、體征及生化異常時，需進一步對患者進行評估，并積極進行治療，調(diào)整監(jiān)測方案以預防并發(fā)癥。

4 單純型MMA患者長期標準化管理

長期標準化管理目標是為了實現(xiàn)患者正常發(fā)育、預防代謝失代償發(fā)作、改善患者生活質(zhì)量以及避免不良反應和并發(fā)癥。

4.1藥物治療 我國共識根據(jù)長期預后與維生素B12反應的相關性，將患者分為維生素B12反應型MMA和維生素B12無反應型MMA。對于維生素B12反應型患者，予以肌內(nèi)注射維生素B121 mg，每周1次至數(shù)次，并根據(jù)患者的臨床和生化結果進行個體化調(diào)整，同時可予以口服左卡尼汀50～100 mg·kg-1·d-1并限制天然蛋白質(zhì)攝入。對于維生素B12無反應型MMA患者，則更為注重飲食和營養(yǎng)的干預，嚴格限制天然蛋白質(zhì)的攝入，并給予左卡尼汀等藥物，保證患者生長發(fā)育的需求[1-2,14]。當患者出現(xiàn)慢性高氨血癥，則代表患者存在嚴重的代謝失衡，需明確病因并積極治療，常使用苯甲酸鈉治療MMA患者的長期高氨血癥。需注意，MMA患者應避免或謹慎使用固醇類及含有丙酸鹽、丙戊酸鹽、新戊酸、腎毒性藥物和化療藥物[1]。

4.2長期代謝隨訪及評估 MMA患者需要終生進行代謝的監(jiān)測和評估，共識[2]建議待患者病情穩(wěn)定后仍應每1～3個月檢測血酯酰肉堿譜和尿甲基丙二酸，將血游離肉堿濃度維持在50～100 μmol/L，C3/C2值維持在0.5以下。并應在每次就診時進行血尿常規(guī)、血氣、乳酸等實驗室檢查。

4.3并發(fā)癥的監(jiān)測和管理 隨著過去的二十年中MMA長期生存率顯著提高，長期并發(fā)癥成為患者生存質(zhì)量和醫(yī)護工作中的新挑戰(zhàn)。除應進行長期的代謝和隨訪評估外，應對并發(fā)癥進行監(jiān)測和管理[1-2，4]。常見的MMA相關性長期并發(fā)癥如下。

4.3.1認知障礙 MMA患者通常具有嚴重的認知和智力障礙，應盡早進行智力和認知發(fā)展的可靠評估，以便及時進行治療和康復干預。

4.3.2神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥 中神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在疾病發(fā)生發(fā)展過程中較為常見，建議每次就診時進行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，詳細記錄神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況。如出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)急性表現(xiàn)如昏迷、癲癇發(fā)作、肌張力障礙和運動障礙等，應轉診至神經(jīng)科。

4.3.3腎臟并發(fā)癥 慢性腎病是MMA最嚴重的長期并發(fā)癥之一，主要包括慢性腎小管間質(zhì)性腎炎和腎小管酸中毒兩種病理類型，其治療主要為充足的水合作用、藥物治療、血液或腹膜透析以及最終的腎移植。由于血液透析和腎移植具有一定風險，推薦患者定期進行腎功能的監(jiān)測。

4.3.4心臟并發(fā)癥 心臟并發(fā)癥包括心肌病和QTc間期延長，是可危及生命的嚴重并發(fā)癥，且隨著年齡增長其發(fā)病率增加。因此，建議每年行心電圖和超聲心動圖檢查。若確診存在心肌病或長QTc，應進行治療，并優(yōu)化代謝治療方案。

4.3.5胰腺炎 MMA相關性胰腺炎可獨立于代謝失代償，是MMA的長期并發(fā)癥之一。建議每年測量一次脂肪酶和淀粉酶，尤其在患者發(fā)生慢性腎功能衰竭的情況下。

4.3.6視聽覺障礙 視神經(jīng)和聽覺病變是MMA患者的晚期并發(fā)癥，共識建議患者6歲后應每年進行一次眼科檢查和聽力評估，如有臨床指征，應考慮進行視覺誘發(fā)電位監(jiān)測以及腦干聽覺誘發(fā)反應測試。

4.4特殊管理 成年且具有懷孕計劃女性患者，應在受孕前優(yōu)化代謝治療方案。懷孕期間必須定期進行營養(yǎng)評估和代謝監(jiān)測，蛋白質(zhì)和肉堿也應進行相應調(diào)整。圍產(chǎn)期時需補充熱量、靜脈注射葡萄糖和肉堿。產(chǎn)后具有代謝失代償?shù)娘L險，需要密切監(jiān)測[15]。

對于部分在出生前根據(jù)產(chǎn)前診斷確診為MMA的胎兒，如若其母選擇繼續(xù)妊娠，則需在妊娠期間口服維生素B12和左卡尼汀等藥物以降低胎兒顱腦損害等疾病發(fā)生，并在胎兒出生后盡早治療[1-2，4]。

5 MMA患者的營養(yǎng)治療與飲食管理

MMA患者的營養(yǎng)治療主要是通過限制天然蛋白質(zhì)的攝入降低代謝產(chǎn)物積累同時避免丙酸前體氨基酸(異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸和蘇氨酸)的攝入[1-2]。其目標是通過飲食穩(wěn)定患者病情，維持代謝穩(wěn)態(tài)，同時保證患者正常生長發(fā)育需求。

5.1低蛋白飲食 低蛋白質(zhì)攝入是營養(yǎng)治療的主要內(nèi)容。天然蛋白質(zhì)的攝入量取決于患者的年齡、生長情況、代謝的穩(wěn)定性和病情的嚴重程度。輕癥MMA患者可耐受的攝入量等于或超過聯(lián)合國糧農(nóng)組織和世界衛(wèi)生組織(2007年)蛋白質(zhì)攝入安全水平。如果天然蛋白質(zhì)耐受性低于蛋白質(zhì)攝入安全水平，則需要通過前體游離氨基酸補充劑以滿足總蛋白質(zhì)攝入?；加蠱MA的新生兒或嬰兒可首先考慮母乳喂養(yǎng)。母乳中蛋白質(zhì)和氨基酸含量低，同時可防止患兒感染和減少腸道丙酸鹽，應根據(jù)患兒體重予以精準的母乳進行喂養(yǎng)。使用嬰兒配方奶粉的患兒，可搭配使用無前體氨基酸或無蛋白質(zhì)的嬰兒配方奶粉來提供足夠的能量和微量元素。

5.2能量攝入 共識建議MMA患者的能量攝入應參考中國居民膳食指南中的目標量，根據(jù)患者的年齡特點、營養(yǎng)狀況及個人喜好進行食材選擇，并嚴格計算蛋白質(zhì)含量，能量不足時可用油脂類、低蛋白淀粉類或特制的低蛋白質(zhì)食品進行補充。

5.3喂養(yǎng)問題 據(jù)估計約半數(shù)MMA患兒在3歲前具有中至重度的喂養(yǎng)問題，包括慢性厭食、吞咽困難和嘔吐反射亢進等。早期喂養(yǎng)需注意飲食護理及語言支持。重癥MMA患兒早期可通過飼管喂養(yǎng)來滿足大部分營養(yǎng)需求[14],以幫助患兒克服嚴重的厭食癥，同時能夠防止長時間禁食和夜間空腹造成的分解代謝，使患兒保持代謝穩(wěn)定。

6 小 結

單純型MMA臨床表現(xiàn)缺乏特異性，病情進展迅速，嚴重影響患者的生命安全和生存質(zhì)量，共識有助于提高臨床醫(yī)生對MMA的認識，使患者能夠及早得到積極處理。MMA需要終生治療，因此患者教育十分重要，患者應在醫(yī)務人員指導下掌握飲食及監(jiān)護的基本知識，實現(xiàn)自我管理和監(jiān)護。隨著診斷技術的發(fā)展以及長期規(guī)范化管理、監(jiān)測和治療，相信會有越來越多的MMA患者獲得更好的臨床預后。