王彩紅，姚曉文，王 蓉，周玉霞，李 斌，于曉輝，張久聰

（1. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州， 730000；2. 中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院消化內(nèi)科，甘肅 蘭州， 730050）

由新冠病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）在世界范圍內(nèi)大流行，給全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)帶來(lái)了極大的危害與挑戰(zhàn)。截止2022 年7 月29 日，全球報(bào)告的COVID-19 病例數(shù)超過(guò)5.71 億，死亡人數(shù)超過(guò)638萬(wàn)[1]。而奧密克戎（Omicron）仍是全球多起疫情的主要變異株，約占全球基因序列的99%[2]，該變異株于2021 年11 月24 日首次在南非報(bào)道，主要包括BA.1、BA.2、BA.3、BA.4 和BA.5 亞型，其中BA.1、BA.2、BA.3 為早期流行的Omicron 亞型，此次疫情由新變異亞型BA.4 和BA.5 引起，主要為傳播力更強(qiáng)的BA.5 變異株導(dǎo)致全球疫情反彈[3]。本文就Omicron 亞變體BA.5 的流行病學(xué)、傳染性、致病性、疫苗及單克隆抗體對(duì)其保護(hù)效力等方面的最新研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述。

1 Omicron 亞 變 體BA.5 的 特 性

1.1 流行病學(xué)

2022 年7 月20 日，WHO 發(fā)布消息稱在過(guò)去5周，全球報(bào)告的COVID-19 病例數(shù)呈上升趨勢(shì)［4］，其中，西太平洋地區(qū)、美洲地區(qū)、東南亞地區(qū)病例數(shù)顯著增加，其主要原因是由傳染性更強(qiáng)的Omicron 亞變體BA.5 引發(fā)［5］。

3 月15 日，全球病毒基因共享數(shù)據(jù)庫(kù)首次收集到由南非報(bào)告的亞變體BA.5 基因序列，占南非新發(fā)新冠測(cè)序病例的50%以上，并于4～5 月掀起了南非的第5 次疫情風(fēng)波，后在2 個(gè)月內(nèi)傳播至世界各地，已成為南非、葡萄牙、英國(guó)、以色列、丹麥、美國(guó)等多國(guó)的主要流行毒株，在法國(guó)、荷蘭等歐洲多國(guó)也漸漸攀升［6］。目前，BA.5 已在100 個(gè)國(guó)家及地區(qū)被報(bào)道，并繼續(xù)推動(dòng)感染病例數(shù)、住院人數(shù)和重癥監(jiān)護(hù)室住院人數(shù)的增加，成為全球新一輪疫情的 主 流 病 毒［7，8］。 在7 月4～10 日 報(bào) 告 的 全 球SARS-CoV-2 基因測(cè)序中，BA.5 的占比由51.84%上升至53.59%，而同期報(bào)告的其他Omicron 亞變體在所有的基因測(cè)序中的占比為BA.4（10.57%）、BA.2（2.61%）［5］。美國(guó)疾控中心在7 月12 日的白宮新聞發(fā)布會(huì)上報(bào)道COVID-19 7 d 平均住院人數(shù)約為5 100 人，是5 月初的兩倍［9］。

4 月27 日，1 例Omicron 亞 變 體BA.5 感 染 者 由境外輸入，該患者于4 月25 日由烏干達(dá)始發(fā)，途徑荷蘭阿姆斯特丹與韓國(guó)首爾，于27 日抵達(dá)我國(guó)上海浦東國(guó)際機(jī)場(chǎng)，29 日核酸檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性并診斷為COVID-19 輕癥，5 月13 日鼻咽拭子樣本基因測(cè)序顯 示 為Omicron 亞 變 體BA.5［10］。7 月2 日，西 安 在重點(diǎn)人群核酸篩查中發(fā)現(xiàn)1 名核酸陽(yáng)性感染者，7 月5 日，西安市召開(kāi)了疫情防控發(fā)布會(huì)稱此次陽(yáng)性感染者感染的毒株均為BA.5.2 分支，絕大多數(shù)與廢品回收人員或其相關(guān)人員有關(guān)，病毒來(lái)自境外，但源頭尚不明確，西安成為了中國(guó)大陸地區(qū)首個(gè)報(bào)告BA.5 本土疫情的城市［11］。7 月6 日，北京也報(bào)告了BA.5 感染的本土疫情，據(jù)全國(guó)COVID-19 專家組成員及北京市疾控中心實(shí)驗(yàn)室對(duì)3 例感染者的標(biāo)本基因測(cè)序結(jié)果顯示病毒均屬于BA.5.2 分支。綜合流行病學(xué)調(diào)查及基因測(cè)序結(jié)果，初步考慮本次疫情為輸入病例引起的本土聚集性疫情［12］。隨后，在天津、珠海、大連、青島等多個(gè)城市相繼報(bào)告了BA.5引發(fā)的本土疫情［13］，嚴(yán)重威脅人類的身心健康。如果這一趨勢(shì)持續(xù)下去，預(yù)期BA.5 將幾乎很快完全取代BA.2，并變得更具優(yōu)勢(shì)。

1.2 傳染性

與武漢參考菌株或其他SARS-CoV-2 變體（包括傳染性強(qiáng)的Delta 變體）相比，Omicron 變體具有更多的突變位點(diǎn)，比其他變體具有更強(qiáng)的傳染性，已成為全球多起疫情的主要流行毒株。而近期出現(xiàn)的Omicron 亞變體BA.5 已成為南非、葡萄牙、英國(guó)等國(guó)的主流毒株，我國(guó)的西安、北京、天津、珠海等城市也相繼報(bào)告了由BA.5 境外輸入引起的本土疫情。

先前的研究已表明［14］，SARS-CoV-2 的傳染性主要取決于刺突蛋白（S 蛋白）的受體結(jié)構(gòu)域與宿主血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 靶細(xì)胞受體之間的結(jié)合親和力。研究顯示［15］，BA.4 和BA.5 具有與BA.2 相同的突變位點(diǎn)，同時(shí)在此基礎(chǔ)上又具有新的突變位點(diǎn)，與BA.2 相比，其S 蛋白上增加了獨(dú)特的突變位點(diǎn)Del69-70、F486V、L452R 和R493Q，導(dǎo)致病毒與宿主細(xì)胞之間的結(jié)合親和力增強(qiáng)，使得該毒株的傳染力更強(qiáng)以及感染后潛伏期更短。

南非的一項(xiàng)多項(xiàng)式邏輯回歸模型估計(jì)了BA.4和BA.5 的日生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)分別為0.08（95%CI：0.08～0.09）和0.10（95%CI：0.09～0.11）［15］。據(jù)報(bào)道，原始 毒 株、Delta、BA.1、BA.2、BA.5 的 基 本 傳 染 數(shù)（R0）分別為3.3、5.1、9.5、13.3、18.6。超過(guò)了人類有記錄以來(lái)傳播能力最強(qiáng)的麻疹病毒（R0 為18）。與前身BA.2 相比，BA.5 的傳染性高出10%～30%，是迄今為止已知的傳播力最強(qiáng)的毒株之一。2022 年5月12 日，歐洲疾控中心將BA.4 和BA.5 從感興趣的變體重新分類為關(guān)注變體［16］。

1.3 致病性

致病力方面，研究界則傳來(lái)不同的聲音。Kimura 等［17］基于對(duì)倉(cāng)鼠的研究來(lái)評(píng)估BA.5 的致病力，發(fā)現(xiàn)在感染BA.5 毒株3 d 后，倉(cāng)鼠肺周邊的RNA 水平是感染BA.2 毒株的5.7 倍；感染5 d 后，BA.5 的RNA 水 平 是BA.2 的4.2 倍。在1 周 內(nèi)，感染BA.5 的倉(cāng)鼠更容易出現(xiàn)呼吸急促、皮下氧飽和度降低、增強(qiáng)呼吸間歇值上升的情況。同時(shí)感染的倉(cāng)鼠也更容易出現(xiàn)支氣管收縮、氣道阻塞以及支氣管炎、肺泡損傷、肺部充血或出血等情況。這表明BA.5 比BA.2 具有更強(qiáng)的致病性。但南非科學(xué)家在一項(xiàng)預(yù)印本中發(fā)布的關(guān)于BA.5 病情嚴(yán)重程度的真實(shí)世界中的死亡率依次為原始毒株（5.3%）、Beta 毒株（6.9%）、Delta 毒株（6.4%）、BA.1 毒株和BA.4/5毒株（1.9%），表明BA.4/5 毒株比其他毒株致病性弱［18］。

研究發(fā)現(xiàn)［19］，與南非早期Omicron 毒株相比，BA.4 和BA.5 導(dǎo)致類似的住院率，且死亡率略低，事實(shí)證明，就住院和死亡人數(shù)而言，兩次Omicron 激增都比該國(guó)兇猛的Delta 浪潮溫和得多。在COVID-19 疫苗和加強(qiáng)疫苗接種率非常高的葡萄牙，BA.4 和BA.5 造成的死亡和住院率與第一波Omicron 變異株相似［20］。就目前的研究結(jié)果來(lái)看，Omicron 亞變體BA.5 的致病力較早期的Omicron 毒株并未發(fā)生明顯的改變。

1.4 疫苗的有效性

疫苗接種是預(yù)防COVID-19 最有效的措施。近期飆升的BA.5 S 蛋白中Del69-70、L452R、F486V和R493Q 突變可能減弱了已批準(zhǔn)并投入使用的疫苗的保護(hù)效力。

Arora 等［21］用 未 接 種 疫 苗 患 者 的 血 清 中 和BA.2.12.1、BA.4 和BA.5，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BA.1 的中和效率比B.1 高2.9 倍，BA.2 的中和效率是B.1 的27.2倍，而B(niǎo)A.4、BA.5 的中和效率與BA.2 和BA.2.12.1相比顯著減少（僅比B.1 高1.6 倍）。此外，該研究又進(jìn)一步評(píng)估了疫苗接種誘導(dǎo)的抗體的中和作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接種3 針輝瑞-BioNTech（BNT162b2）疫苗后，BA.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.4、BA.5 均逃避了抗體的中和作用，其中和作用分別降低了4.3 倍、4.2倍、6.1 倍，BA.4、BA.5 降 低 了8.1 倍，表 明BA.4、BA.5 中和抗體逃逸能力更強(qiáng)。另一項(xiàng)研究顯示BA.2.12.1 對(duì)接種疫苗和增強(qiáng)個(gè)體血清的抗性僅比BA.2 高1.8 倍，而B(niǎo)A.4/5 的耐藥性大大提高（4.2倍），因此更有可能導(dǎo)致疫苗突破感染［22］。但疫苗接種在BA.5 感染的重癥及死亡病例具有很強(qiáng)的保護(hù)作用［18］。

Bowen 等［23］研究也表明，在初次接種新冠疫苗或者血漿中和抗體后，幾乎所有的Omicron 亞變體均可一定程度逃避疫苗的免疫保護(hù)效應(yīng)，但與原始毒株或者其他亞變體相比，BA.5 具有更強(qiáng)的免疫逃逸效應(yīng)。此外，該研究還表明，接種同源或異源疫苗加強(qiáng)劑的受試者血漿中和活性顯著提高，且增強(qiáng)了中和抗體的廣度和效力，可對(duì)Omicron 引起的嚴(yán)重疾病提供足夠保護(hù)效力。

1.5 單克隆抗體及抗病毒藥物的有效性

單克隆抗體的研制是繼疫苗后抗擊COVID-19的又一重大突破。在COVID-19 預(yù)防手段上，與疫苗可起到互補(bǔ)作用。先前的研究表明［24］，BA.2 亞變體對(duì)某些單克隆和多克隆抗體的敏感性低于武漢原始毒株和其他SARS-CoV-2 變體，與BA.2 相比，BA.4 和BA.5 具有額外的突變?nèi)鏛452Q、L452R 和F486V 位 于S 蛋 白 的RBD 中，S 蛋 白 是 單 克 隆 抗 體治療的主要靶標(biāo)。因此，這些突變對(duì)美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的單克隆抗體有效性令人擔(dān)憂。

在評(píng)估FDA 批準(zhǔn)的4 種單克隆抗體如sotrovimab、bebtelovimab、REGEN-COV（casirivimab/imdevimab）、Evusheld（tixagevimab/cilgavimab）對(duì)BA.5 的 中 和 活 性 研 究 發(fā) 現(xiàn)［25］，單 抗 隆 抗 體sotrovimab、casirivimab、tixagevimab 對(duì)亞變體BA.5 幾乎完全失去中和活性，而REGEN-COV、Evusheld 單抗對(duì)BA.5 仍能保持中和活性。用50%焦點(diǎn)減少中和 試 驗(yàn)（50% focus reduction neutralization test，F(xiàn)RNT50）進(jìn)一步評(píng)估抗體的有效性，F(xiàn)RNT50值越高則中和活性越低。與武漢原始毒株相比，使用REGEN-COV 對(duì)BA.5 的FRNT50為317.8，使 用Evusheld 對(duì)BA.5 的FRNT50高出30.7 倍，可見(jiàn)單抗REGEN-COV、Evusheld 對(duì)亞變體BA.5 雖仍能保持中和活性，但中和活性較武漢原始毒株減弱。只有bebtelovimab 單抗能有效中和BA.5，且FRNT50與武漢原始毒株相似。

FDA 已 批 準(zhǔn)SARS-CoV-2 RNA 依 賴RNA 聚合酶的抑制劑瑞德西韋和莫諾匹韋以及主蛋白酶的抑制劑尼馬曲韋用于治療COVID-19［26］。因此，該研究通過(guò)測(cè)定每種化合物對(duì)BA.2.12.1、BA.4 和BA.5 的體外50%抑制濃度（IC50）來(lái)測(cè)試這些抗病毒藥物的敏感性［25］。IC50的值越高意味著其敏感性越低。與參考菌株D614G 的氨基酸序列相比，3 株分離株均編碼其RNA 依賴RNA 聚合酶的P314L突變和其主蛋白酶的P3395H 突變。結(jié)果顯示，BA.2.12.1、BA.4 和BA.5 對(duì)3 種 化 合 物 的 敏 感 性 與原始毒株相似。對(duì)于BA.2.12.1 亞型，IC50瑞德西韋降低0.3 倍、莫諾匹韋降低1.1 倍，尼馬曲韋降低0.7倍；對(duì)于BA.4 亞型，IC50瑞德西韋降低0.7 倍，而莫諾匹韋和尼馬曲韋分別升高1.2 和1.1 倍；對(duì)于BA.5 亞型，瑞德西韋、莫諾匹韋和尼馬曲韋的IC50分別為1.2、1.5 和1.6 倍。以上數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的3 種抗病毒藥物對(duì)3 株分離株均具有治療作用，但與BA.2.12.1、BA.4 亞型相比，BA.5 對(duì)3 種抗病毒藥物的敏感性均有所降低。

2 應(yīng)對(duì)Omicron 亞變體BA.5 的防控策略

Omicron 亞變體BA.5 具有潛伏期短、傳播力強(qiáng)、免疫逃逸能力更強(qiáng)等特點(diǎn)，使得全球范圍內(nèi)疫情飆升。但致病力弱，多數(shù)患者早期表現(xiàn)為無(wú)癥狀或者輕癥，且仍具有傳染性，發(fā)現(xiàn)時(shí)已造成更多的感染病例數(shù)。其中，無(wú)癥狀感染者的存在給疫情的防控帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)。因此，我們要科學(xué)應(yīng)對(duì)Omicron 亞變體BA.5 的疫情防控。

2.1 堅(jiān)持“外防輸入、內(nèi)防反彈”總策略和“動(dòng)態(tài)清零”總方針

在“外防輸入”方面，做好入境物品風(fēng)險(xiǎn)防范、加強(qiáng)入境人員的隔離管控及核酸檢測(cè)，當(dāng)前，全球疫情仍處于大流行階段，堅(jiān)持非必要、非緊急不出國(guó)、不出境的社會(huì)共識(shí)，最大限度減少境外輸入引發(fā)本土疫情；在“內(nèi)防反彈”方面，加強(qiáng)新冠疫情地區(qū)的人員流動(dòng)控制，嚴(yán)防感染者流出，加強(qiáng)門(mén)診就診者檢測(cè)，對(duì)發(fā)熱、咳嗽等疑似新冠患者進(jìn)行核酸檢測(cè)，若核酸檢測(cè)陽(yáng)性，及時(shí)向社區(qū)報(bào)備，做到早發(fā)現(xiàn)、早報(bào)告、早隔離、早治療等措施；“動(dòng)態(tài)清零”不等于“零感染”，“動(dòng)態(tài)清零”不要求全國(guó)在某個(gè)時(shí)刻無(wú)新冠感染，但要求對(duì)每一起發(fā)生的疫情在較短的時(shí)間內(nèi)將其撲滅；也不等于“社會(huì)面清零”，而是先要實(shí)現(xiàn)“社會(huì)面清零”，才能實(shí)現(xiàn)“動(dòng)態(tài)清零”。

2.2 提高自我防疫意識(shí)

宣傳COVID-19 疫情防控知識(shí)，提高自我防疫意識(shí)是疫情防控的首要措施。此次Omicron 亞變體BA.5 的傳播方式主要還是通過(guò)飛沫傳播，因此，倡導(dǎo)群眾規(guī)范佩戴口罩、保持社交距離、勤洗手、多通風(fēng)的疫情常態(tài)化防控措施。

2.3 加快推進(jìn)疫苗的接種及研發(fā)

接種疫苗是防疫成本最低的舉措。目前研究表明，與原始毒株或者其他關(guān)注變體相比，疫苗對(duì)Omicron 亞變體BA.5 的保護(hù)效力下降，但在預(yù)防重癥及死亡病例方面具有較好的保護(hù)效力，且接種加強(qiáng)疫苗后，抗體的中和作用較接種初級(jí)疫苗后明顯改善，因此，鼓勵(lì)無(wú)明顯禁忌證的人群應(yīng)全程接種疫苗。由于SARS-CoV-2 仍在不斷變異，及時(shí)監(jiān)測(cè)并分析變異毒株，優(yōu)化疫苗的研制策略至關(guān)重要。

3 小結(jié)及展望

COVID-19 各種變體仍在全球范圍內(nèi)猖獗，特別是Omicron 變體，通過(guò)其強(qiáng)傳播力迅速獲得主導(dǎo)地位。近期出現(xiàn)的Omicron 亞變體BA.5 具有潛伏期短、傳播速度快、免疫逃逸能力更強(qiáng)等特點(diǎn)，對(duì)單克隆抗體和疫苗誘導(dǎo)的免疫力產(chǎn)生部分耐藥性，正在全球范圍內(nèi)飆升，成為COVID-19 大流行中的主流病毒。讓本就不堪重負(fù)的疫情防控雪上加霜。

雖然亞變體BA.5 削弱了疫苗及單克隆抗體的免疫保護(hù)效力，但在預(yù)防重癥及死亡病例方面具有較好的保護(hù)效果，因此，鼓勵(lì)無(wú)禁忌證的人盡早接種疫苗及加強(qiáng)針，對(duì)疫苗效果不佳的人群使用單克隆抗體預(yù)防。此外，BA.5 主要還是通過(guò)飛沫傳播，因此，即使接種新冠疫苗和（或）注射單克隆抗體，也要佩戴口罩、保持社交距離、勤洗手、多通風(fēng)。同時(shí)，研究人員加強(qiáng)科研攻關(guān)，及時(shí)監(jiān)測(cè)并分析變異毒株，優(yōu)化疫苗研制策略，以應(yīng)對(duì)Omicron 亞變體BA.5 及未來(lái)的未知變種。

作者貢獻(xiàn)度說(shuō)明：

王彩紅：參與文章主要的撰寫(xiě)和修改。王蓉，周玉霞，姚曉文：參與相關(guān)文獻(xiàn)的查閱。張久聰，于曉輝，李斌：參與文章的選題和設(shè)計(jì)。

所有作者聲明不存在利益沖突。