劉房春，張健

泰達國際心血管病醫(yī)院心內三科，天津 300457

冠脈介入治療是冠心病的主要治療方法。30年來冠脈介入治療經(jīng)歷了單純球囊擴張時代、裸金屬支架時代到藥物洗脫支架時代，使術后靶血管的急性閉塞和再狹窄率明顯降低，明顯改善了患者的癥狀及預后。但是由于內皮化的延遲，藥物洗脫支架（drug eluting stent， DES）存在支架內血栓及支架內再狹窄的風險［1］，而且DES對于大血管病變、小血管病變、分叉病變等原位病變方面效果不理想。藥物涂層球囊（DCB）可以通過球囊擴張將藥物釋放至血管壁，抑制新生內膜的增生，從而起到預防再狹窄的作用，在小血管病變、彌漫性病變及支架內再狹窄中顯示出優(yōu)越性。

1 DCB的作用機制

目前上市的DCB產(chǎn)品中均以使用紫杉醇作為藥物涂層，紫杉醇脂溶性好，其抗增殖作用穩(wěn)定。DCB的主要作用機制為：（1）抗組織增生作用，細胞攝取藥物后結合與微管蛋白導致微管功能障礙，從而抑制細胞分裂和轉移，從而抑制細胞增殖［2］。（2）DCB釋放藥物，球囊擴張貼覆于血管壁提供了充分的接觸面積，使藥物能被血管壁迅速攝取，血管壁對藥物吸收具有均一性［3］。（3）藥物還可抑制平滑肌細胞的遷移和表型的改變，從而抑制內膜增生性炎癥反應［4］。（4）DCB無聚合物基質的殘留及金屬網(wǎng)格［5］，從而減少了內膜炎癥反應，極大減少血栓形成的風險，且可縮短雙聯(lián)抗血小板的時間，為不能耐受雙聯(lián)抗血小板聚集及近期需要手術病人提供了治療選擇。本文主要對DCB在支架內再狹窄、分叉病變與小血管病變、急性心肌梗死等原位血管病變中的臨床應用進行綜述。

2 DCB的循證研究和臨床應用

2.1 DCB在支架內再狹窄的應用

DCB的臨床研究為治療支架內再狹窄（in-stent restenosis，ISR），積累了最多的循證醫(yī)學證據(jù)。Scheller等［6］研究顯示紫杉醇DCB治療ISR的臨床預試驗結果，證明了DCB安全更高效。有研究結果表明在2年隨訪期未發(fā)生支架內血栓事件，證明了DCB在治療ISR的安全性和有效性，而且可降低再次血運重建的發(fā)生率［7］。

PEPCAD II研究［8］比較了紫杉醇DCB與第一代藥物洗脫支架（Taxus）治療ISR的療效，隨訪6個月發(fā)現(xiàn)，DCB組晚期官腔的丟失［（0.17±0.42）mm vs（0.38±0.61）mm，P=0.03］、ISR（3.4%vs20.4%，P=0.01）及靶血管的血運重建率（3.1%vs 16.7%，P=0.02）均低于DES組。且12個月隨訪主要不良心血管事件的發(fā)生率及血運重建率也低于DES組。此研究相關3年［9-10］隨訪也證實了DCB的安全性和有效性。

PEPCAD china研究［11］對DCB與DES治療ISR的對比發(fā)現(xiàn)，DCB組的晚期官腔丟失非劣于DES組［（0.5±0.5）mm vs（0.6±0.6）mm，P非劣效=0.0005］，12個月主要不良心血管事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。此研究結果表明了DCB不劣于DES，同時為支架內再狹窄的治療提供了一種有效的治療方法。此研究的2年隨訪結果也表明DCB明顯降低患者的全因死亡及心血管死亡率。The RESTORE ISR China Randomized Trial評估了第一代Restore DCB和SeQuent Please DCB在DES-ISR中的應用，1年隨訪結果表明兩組靶血管管腔狹窄程度相當［12］。一項Meta分析（共1 976例ISR患者，其中DCB治療1 033例）結果顯示：兩組的全因死亡、心血管死亡及靶病變再次血運重建率相當［13］。因此，2018年ESC《血運重建指南》推薦DCB治療支架內再狹窄為I（A）類指征。

2.2 DCB在小血管病變中的應用

小血管病變（直徑介于2.0～2.8mm）占冠脈介入治療的30%，其介入治療仍存在較高的再狹窄率，置入裸支架后再狹窄率高達25%，置入藥物洗脫支架后再狹窄為5%～25%。而且DCB具有良好的通過性能，避免出現(xiàn)支架植入困難的情況。首個DCB治療小血管病變的臨床研究，共入組114例患者，其中DCB組82例，DCB加裸支架組32例，主要臨床終點為6個月的管腔丟失，次要臨床終點為6個月的再狹窄率及1～3年的MACE的發(fā)生率［14］。6個月結果顯示：DCB組的晚期管腔丟失顯著低于DCB加裸支架組（0.16±0.38）mm vs（0.73±0.74）mm。DCB組再狹窄率更低（5.5%vs 44.8%）。36個月的MACE發(fā)生率DCB組更低（6.1%vs 37.5%）。靶血管的血運重建率DCB更低（4.9%vs 28.1%）。BELLO研究是比較DCB和紫杉醇洗脫支架（PES）治療小血管病變（直徑＜2.8 mm）的臨床隨機試驗，24個月隨訪顯示，DCB組MACE發(fā)生率和靶血管的血運重建率低于PES組（14.8% vs 25.3%，P=0.08；6.8%vs 12.1%，P=0.25）［15］。BASKET-SMALL2研究是關于DCB和DES在小血管病變的一項大型隨機對照研究［16］，共入組758例患者（DCB組382例，DES組376例），12個月的MACE發(fā)生率，兩組差異無統(tǒng)計學意義（DCB 7.5%vs DES 7.3%，P=0.918）。RESTORE SVD隨機試驗比較了256例2.0～2.75 mm原位病變應用DCB和佐他莫司洗脫支架治療的效果［17］，DCB組和藥物洗脫支架組2年靶病變血運重建方面差異無統(tǒng)計學意義（5.2% vs 3.7%，P=0.75）。根據(jù)以上研究結果，DCB是治療小血管病變的一種有效選擇。對于小血管病變DCB可能是DES的替代方案，具有正性血管重構和縮短雙重抗血小板治療的優(yōu)勢。然而對于小于2.0 mm的非常小的冠狀動脈血管應采用冠狀動脈球囊擴張術或最佳的藥物治療，特別是在慢性冠狀動脈綜合征的患者中。

2.3 DCB在分叉病變中的應用

分叉病變一直是冠脈介入治療中比較棘手的問題，無論是采用單支架技術還是復雜的雙支架技術（crush、cullote等），但是PCI術后MACE及邊支閉塞的發(fā)生率高達15%～20%［17］。

PEPCAD V分叉病變研究［18］共入選了28例分叉病變的患者，研究結果顯示，隨訪9個月結果發(fā)現(xiàn)主支和分支晚期官腔丟失分別為（0.38±0.46）mm和（0.21±0.48）mm，說明DCB治療分叉病變具有可行性。Stella研究［19］顯示DCB組較普通球囊組在分叉病變中更具優(yōu)勢。DEBSIDE分叉病變研究［20］顯示，12個月隨訪結果顯示主支及的邊支的靶病變的血運重建率分別為10%和2%，進一步驗證了PEPCAD-BIF的研究結果。因此，DCB為分叉病變的治療提供了一種新的方法和策略，但是需進一步大規(guī)模的臨床研究。

2.4 DCB在原發(fā)大血管病變中的應用

近年來，多個國家推薦使用DCB治療原發(fā)大血管病變（直徑大于2.8 mm），因此循證醫(yī)學癥狀也隨之增多。季福綏團隊研究［22］共納入595處病變，其中222例為大血管病變，隨訪顯示主要心血管不良事件大血管病變組低于小血管病變組（0.0% vs 1.4%），靶血管血運重建率較低（0.0%vs 1.1%）。國外DEBUT研究［23］把出血高風險需要介入治療的患者分為DCB組（81例）和BMS組（82例），術后9個月隨訪顯示，DCB組靶病變血運重建率低（0.0%vs 6%），主要心血管不良事件DCB組更低。有研究表明觀察DEB治療冠狀動脈原位大血管病變（直徑≥3.0 mm）的療效和安全性，共入選118例患者（135例病變），隨訪12個月的靶病變血運重建例數(shù)為4例，占3.4%，總的血運重建數(shù)為13例，占11.0%[24]。此研究進一步證實了DEB在原位病變大血管中應用的安全性和有效性。因此，DCB治療原發(fā)大血管病變是安全和有效，但是與DES的比較尚缺乏大規(guī)模的隨機對照試驗，這是未來的研究方向之一。

2.5 DCB在急性心肌梗死中應用

冠脈介入治療是目前急性心肌梗死最佳的治療方法，從經(jīng)皮冠狀動脈成形術到裸支架植入，以及目前廣為應用的藥物洗脫支架。介入治療可以緩解冠脈狹窄、縮小梗死范圍，改善患者臨床預后。但是，由于支架內再狹窄、植入后早期和晚期支架血栓形成原因，需要長期的雙重抗血小板治療，從而增加出血風險。晚期支架相關的主要心血管不良事件發(fā)生在PCI術后1～5年之間，這也成為臨床上一個治療挑戰(zhàn)。由于DCB的無金屬網(wǎng)格植入、抗增殖藥物涂層均勻傳遞以及抑制了內皮細胞炎癥，充分體現(xiàn)了其在急性心肌梗死治療中有理論上的治療優(yōu)勢。目前關于DCB應用于急性心肌梗死的研究相對較少。PAPPA研究［25］是第一個觀察DCB在直接PCI中安全和有效性的臨床試驗，共入組100例STEME患者，其中59例患者行DCB血管成形術，41例患者因C-F型夾層行緊急支架植入治療，1年的隨訪結果顯示，僅5例發(fā)生了M A C E事件，結果表明單用DCB治療是安全有效的。該研究的主要缺陷是單中心、缺乏長期的隨訪結果。有研究表明比較急性ST段抬高型心肌梗死患者應用DCB和藥物涂層支架（DES）后臨床及造影結果［26］。75例患者隨機分為DCB組和DES組，主要研究終點是主要心血管不良事件和6個月晚期官腔丟失。6個月結果顯示，只有DES組不良事件發(fā)生率為5.4%，晚期官腔的丟失DCB組優(yōu)于DES組（-0.09±0.09）mm vs（0.10±0.19）mm。該研究顯示急性ST段抬高型心肌梗死患者單純應用DCB治療6月后具有較好的臨床和造影結果。 REVELATION研究［27］是最近發(fā)表的評估在急性ST段抬高型心肌梗死患者中使用DCB和DES的療效和安全性。在這項前瞻性隨機對照試驗中，120例患者按1：1接受DCB或DES治療，主要終點為9個月的冠脈血流儲備分數(shù)結果(FFR)。隨訪9個月時，DCB組平均FFR為0.92±0.05，DES組為，差異無統(tǒng)計學意義（0.91±0.06，P=0.27）。此外，DCB組和DES組在晚期官腔丟失和臨床預后方面沒有顯著差異。該研究表明單純DCB治療在療效和安全性方面不劣于DES。PEPCAD NSTEMI研究［28］共入選 210例患者，分為支架組（其中裸支架56%，DES44%）和DCB組（85%單純DCB，15%補救支架），主要終點是靶病變失敗率，次要終點包括主要不良心血管和個體的臨床終點。在（9.2±0.7）月的隨訪中，DCB靶病變失敗率方面優(yōu)于支架，并且在死亡、心肌梗死和靶病變血運重建方面和支架治療之間沒有顯著差異。此研究是第一個證明DCB對急性非ST段抬高型心肌梗死患者的安全性和有效性的試驗。張大鵬等研究［29］對比(DCB)與藥物洗脫支架(DES)在接受急診冠狀動脈介入治療的急性心肌梗死患者中的有效性與安全性。共入組380例心肌梗死患者，其中接受DCB治療者180例(DCB組)，置入DES者200例，比較兩組患者的預后。結果顯示對于接受急診介入治療的急性心肌梗死患者，使用DCB與DES同樣安全、有效，使用DCB治療者的術中冠狀動脈夾層發(fā)生率高于DES，但多為B型以下。

2.6 DCB在其他病變中的應用

DCB在彌漫性病變、鈣化病變及慢性閉塞病變中進行了探索性研究，王鶴儒等［30］研究納入僅用DCB治療的CTO患者，共34例，其中24例(79.40%)再通滿意，再狹窄率11.8%。Basavarajaiah等［31］研究表明，DCB在小而長的彌漫性病變患者中有更好的療效。Rissanen等［32］研究共入選65例患者的82處鈣化病變，在充分旋磨后采用DCB處理，術后給予雙聯(lián)抗血小板聚集1個月后改為單抗治療，研究結果顯示12個月及24個月的主要心血管不良事件發(fā)生率分別為14%和20%，靶病變重建率分別為1.5%和3.0%。該研究表明DCB在充分旋磨后的鈣化病變中應用DCB是安全和有效的。但目前仍需進一步大規(guī)模的臨床研究證實DCB的有效性和安全性。

3 結果和展望

大量的臨床試驗已證實DCB治療治療ISR的安全性和有效性，同時也有證據(jù)支持DCB用于分叉病變、小血管病變等原發(fā)病變的治療，因此DCB為冠脈介入治療提供了新的策略和理念。

盡管如此，DCB在原發(fā)病變的相關研究較少，樣本量也有限觀察時間短，其次，DCB雖能有效抑制血管內膜的增生，但是不能克服血管壁的彈性回縮及不能解決夾層帶來的急性血栓。因此需要多中心、大規(guī)模的隨機對照試驗及長期隨訪，以進一步明確DCB的安全性和有效性。