劉博，張慶皎

天津市第四中心醫(yī)院泌尿外科，天津 300140

隨著我國人口老齡化、生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，前列腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢［1］。前列腺癌早期臨床癥狀不明顯，因此確診時(shí)多數(shù)患者已屬中晚期。中晚期前列腺癌患者首選治療方案為雄激素剝奪治療（androgen deprivationtherapy，ADT），但是幾乎所有患者經(jīng)ADT治療18～36個(gè)月后會(huì)出現(xiàn)藥物抵抗，逐漸進(jìn)展為去勢抵抗性前列腺癌（castration resistant prostatecancer， CRPC）［2］。CRPC是指血清睪酮<50 ng/dL或1.7 nmol/L，并滿足以下任意一項(xiàng)：（1）每間隔一周連續(xù)三次測得前列腺特異抗原（PSA）升高，連續(xù)兩次比最低值升高>50%，且PSA升高絕對(duì)值>2 ng/mL。（2）骨掃描發(fā)現(xiàn)兩處及以上新發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶，或根據(jù)實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)軟組織病灶增大［3］。CRPC患者預(yù)后差，治療難道大且效果不確定，易發(fā)生轉(zhuǎn)移，其中位總生存期＜2年［4］。近年來，針對(duì)CRPC的形成機(jī)制及治療成為研究熱點(diǎn)，現(xiàn)將近年相關(guān)研究及治療新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CRPC的形成機(jī)制

1.1 雄激素依賴性機(jī)制

雄激素依賴性信號(hào)途徑在CRPC的發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，盡管去勢治療后體內(nèi)雄激素水平顯著下降，但是AR及其介導(dǎo)的信號(hào)通路依然維持活躍狀態(tài)，且雄激素表達(dá)適應(yīng)性上調(diào)，這與CRPC的形成密切相關(guān)［5］。為了確保在持續(xù)低水平雄激素環(huán)境下雄激素仍能在前列腺癌進(jìn)展為CRPC中發(fā)揮作用，機(jī)體能夠通過多種途徑再激活雄激素。雄激素再激活的主要途徑有：（1）雄激素基因擴(kuò)增與過表達(dá)及雄激素突變。未經(jīng)治療的前列腺癌中雄激素基因擴(kuò)增及雄激素突變相對(duì)少見，但是在CRPC中較為常見。進(jìn)行ADT治療的患者中，由于雄激素剝奪后雄激素受體表達(dá)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，CRPC患者中?？捎^察到雄激素的過表達(dá)［6］，并且約45%～50%的CRPC患者中檢測到雄激素基因的擴(kuò)增［7］，盡可能使得雄激素在低水平雄激素情況下增加與配體結(jié)合率，從而有利于腫瘤細(xì)胞的生長［8］。CRPC患者中雄激素基因常發(fā)生點(diǎn)突變。點(diǎn)突變不但使原本為體內(nèi)雄激素的拮抗劑轉(zhuǎn)化成潛在的激動(dòng)劑，而且還能使類固醇激素（如孕酮和雌激素等）原本對(duì)前列腺癌細(xì)胞無刺激作用的物質(zhì)激活雄激素轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，降低前列腺癌細(xì)胞對(duì)雄激素的依賴性［9］。此外，突變使雄激素的轉(zhuǎn)錄激活功能增強(qiáng)，因此在低雄激素濃度環(huán)境下前列腺癌細(xì)胞在激素剝奪治療后仍能夠無限制生長［10］。（2）雄激素剪接變異體（AR splicevariants，AR-Vs）持續(xù)處于激活狀態(tài)可能是CRPC形成的重要機(jī)制。AR-Vs是全長雄激素受體（androgen receptor full length，AR-FL）的一部分（AR-V1到AR-V11）或者是丟失或跳過AR-FL部分外顯子（AR-V12到AR-V14和AR-V567es）。AR-Vs在低雄激素環(huán)境下可形成二聚體并且能夠激活雄激素信號(hào)通路，從而導(dǎo)致前列腺癌細(xì)胞的增殖，是CRPC形成的潛在因素。已鑒定出的AR-Vs中AR-V7和ARv567最常見。AR-V7是前列腺癌組織中表達(dá)量最高的雄激素變異體，ARV7能夠在無雄激素環(huán)境下激活雄激素信號(hào)通路，招募輔助因子完成下游基因的轉(zhuǎn)錄激活。而作為主要的下游基因表達(dá)產(chǎn)物前列腺特異性抗原的表達(dá)增強(qiáng)也促進(jìn)了前列腺癌細(xì)胞的生長，為前列腺癌向CRPC發(fā)展提供了合理的解釋［11］。ARv567es可見于良性和惡性前列腺組織中，表達(dá)水平與雄激素呈負(fù)相關(guān)，在雄激素濃度降低時(shí)其可通過增強(qiáng)表達(dá)維持生理情況下細(xì)胞的增殖和生長［12］。（3）體內(nèi)雄激素低濃度環(huán)境下，雄激素調(diào)節(jié)因子異常表達(dá)間接增強(qiáng)雄激素的轉(zhuǎn)錄活性，此外機(jī)體能夠增強(qiáng)許多細(xì)胞因子、生長因子，如白介素-6、表皮生長因子等介導(dǎo)的信號(hào)通路，增加雄激素受體對(duì)殘存雄激素的敏感性，從而導(dǎo)致去勢抵抗。

1.2 雄激素非依賴性機(jī)制

（1）腫瘤干細(xì)胞形成機(jī)制：腫瘤干細(xì)胞具有自我更新的能力，并能多向分化產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞，在腫瘤復(fù)發(fā)與化療耐藥研究中獲得極大關(guān)注。目前，腫瘤干細(xì)胞已在前列腺癌中成功被分離鑒定。前列腺癌干細(xì)胞不表達(dá)雄激素，其生長不依賴于雄激素，ADT治療可使激素依賴的腫瘤細(xì)胞凋亡，但不表達(dá)雄激素的前列腺癌干細(xì)胞仍能存活并向CRPC進(jìn)展［13］。（2）神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)化（neuroendocrine differentiation，NED）機(jī)制：近年研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)化的細(xì)胞通過自分泌和旁分泌的作用促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的生長，被視為CRPC形成的重要機(jī)制。在低雄激素濃度環(huán)境誘導(dǎo)下，前列腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞樣功能的腫瘤細(xì)胞。這些細(xì)胞不受雄激素調(diào)節(jié)，不表達(dá)雄激素和前列腺特異性抗原，也不依賴于雄激素信號(hào)通路，具有刺激周圍腫瘤細(xì)胞發(fā)生激素抵抗的增殖作用，并且能夠影響腫瘤的抗凋亡功能［14］。前列腺癌患者經(jīng)ADT治療后細(xì)胞發(fā)生NED的幾率明顯升高，并且治療時(shí)間越長具有的侵襲性和轉(zhuǎn)移性更強(qiáng)。

2 CRPC的治療

2.1 內(nèi)分泌治療

雄激素受體信號(hào)通路的持續(xù)激活是CRPC形成的主要原因，因此通過抑制雄激素受體或是抑制雄激素產(chǎn)生過程中的關(guān)鍵酶類是治療CRPC的可靠方法，故內(nèi)分泌治療在CPRC中仍有治療價(jià)值［15］。（1）阿比特龍是睪酮合成途徑關(guān)鍵酶-P450 17A1的的抑制劑，主要通過抑制雄激素的合成來發(fā)揮作用［16］。阿比特龍可阻斷腎上腺和睪丸中雄激素的生物合成，可將血清中的睪酮水平降至1～2 ng/dL，從而造成一種“超去勢”狀態(tài)，現(xiàn)已成為CRPC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。國外一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究的結(jié)果顯示：阿比特龍明顯延長多西他賽治療后mCRPC患者的中位生存期，顯著改善患者的身體功能狀態(tài)，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)［17］。另一項(xiàng)對(duì)于未接受化療的mCRPC患者的臨床試驗(yàn)中，分析結(jié)果顯示，對(duì)無癥狀或僅有輕度癥狀的mCRPC患者而言，采用阿比特龍聯(lián)合強(qiáng)的松治療較單用強(qiáng)的松治療能更顯著地延緩影像學(xué)上進(jìn)展的時(shí)間，并且采用阿比特龍治療的患者其總體生存期得到了改善［18］。（2）恩雜魯胺是新型雄激素受體拮抗劑，能有效抑制雄激素受體并阻斷其活化，降低DNA結(jié)合效率及核轉(zhuǎn)位，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用［19］。國外的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示與對(duì)照組相比較，恩雜魯胺可顯著延長mCPRC患者的總體生存期，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)［20］。PREVAIL臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)提示，對(duì)于未接受化療的mCRPC患者，恩雜魯胺可以明顯延長他們的無進(jìn)展生存期及總體生存期，還可推遲需要化療的時(shí)問［21］。

近年阿比特龍和恩雜魯胺已廣泛應(yīng)用于臨床治療，為CRPC患者的治療提供了新途徑。但依然有部分患者對(duì)上述兩種藥物產(chǎn)生耐藥。雖然目前已經(jīng)確定多種耐藥機(jī)制，但哪一種或多種機(jī)制在耐藥產(chǎn)生的過程中更為重要，目前尚不清楚，因此如何克服此類藥物的耐藥性成為目前研究的熱點(diǎn)。

2.2 免疫治療

機(jī)體的免疫系統(tǒng)能夠通過抑制致腫瘤性炎癥反應(yīng)、消滅誘導(dǎo)腫瘤形成的病原體及直接破壞腫瘤細(xì)胞等多種機(jī)制發(fā)揮保護(hù)作用。并且CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等多種特異性免疫細(xì)胞也都在抗腫瘤免疫過程中發(fā)揮重要作用。（1）腫瘤疫苗：Sipuleuecl-T是第一個(gè)獲得美國FDA批準(zhǔn)并用于治療惡性腫瘤的免疫調(diào)節(jié)疫苗，進(jìn)入人體內(nèi)通過誘導(dǎo)細(xì)胞自體免疫調(diào)節(jié)功能發(fā)揮其治療作用。一項(xiàng)臨床Ⅲ期試驗(yàn)（ IMPACT）結(jié)果顯示治療組較安慰劑組的中位生存期延長了4.1個(gè)月。3年存活率治療組為31.7%，明顯高于安慰劑組的23%［22］。Sipuleucel-T可用于治療癥狀輕微或無癥狀的mCRPC患者，其優(yōu)勢在于不管患者以往是否接受過治療，用藥后均會(huì)產(chǎn)生抗原特異性免疫應(yīng)答反應(yīng)［23］。（2）免疫檢查點(diǎn)抑制劑：免疫檢查點(diǎn)抑制劑是通過抑制免疫檢查點(diǎn)分子，重新激活T細(xì)胞的殺傷免疫作用，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞的作用［24］。Ipilimumab是一種阻斷CTLA-4的單克隆抗體。國外一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，以多西他賽治療失敗、行放療后的mCRPC患者為研究對(duì)象，結(jié)果顯示Ipilimumab組出現(xiàn)用藥后的免疫活化，患者6個(gè)月的無進(jìn)展生存期為30.7%，而安慰劑組無進(jìn)展生存期為18.1%，PSA水平下降（＞50%在任何時(shí)間）比安慰劑組更為明顯［25］。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中研究結(jié)果表明，400例mCRPC患者隨機(jī)接受Ipilimumab或安慰劑治療，接受Ipilimumab治療的患者對(duì)比安慰劑治療組，其無進(jìn)展生存期延長了大約2個(gè)月，并且對(duì)前列腺抗原有更高的免疫應(yīng)答反應(yīng)［26］。T細(xì)胞表面分子PD-1與其配體PD-L1（或B7-H1）相互作用導(dǎo)致T細(xì)胞抑制。Pembrolizumab是PD-1抗體，一項(xiàng)研究顯示Pembrolizumab與恩雜魯胺聯(lián)合治療mCRPC患者，相對(duì)于單獨(dú)使用恩雜魯胺，20%的聯(lián)合用藥患者體內(nèi)PSA表達(dá)水平下降了至少50%，并且部分患者在60周內(nèi)病情無明顯進(jìn)展［27］。

近年來針對(duì)前列腺特異性膜抗原的CAR-T細(xì)胞治療以及前列腺癌腫瘤微環(huán)境的藥物研究也取得一定的進(jìn)展，但臨床療效并不肯到，還需要進(jìn)一步的研究來明確免疫療法在晚期前列腺癌治療中的作用。

2.3 分子靶向治療

分子靶向藥物主要是通過選擇性抑制腫瘤特異性分子靶點(diǎn)而發(fā)揮治療作用，近年逐步應(yīng)用于臨床治療CRPC。（1）卡博替尼（Cabozantinib）是一種新型的口服多受體酪氨酸激酶抑制劑［28］，其能同時(shí)作用于MET和VEGF2［29］。國外一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，在171例CRPC患者中，卡博替尼組患者的平均無進(jìn)展生存期為23.9周，相對(duì)于安慰劑組為5.9周，且骨痛癥狀比安慰劑組也有明顯改善［30］。（2）地諾單抗（Denosumab）是全人源化免疫球蛋白G2單克隆抗體，作用靶點(diǎn)為核因子KB配體受體活化因子，能夠破壞RANK/RANKL/OPG信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，從而阻止骨組織破壞，可顯著延緩CRPC患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的時(shí)間［31-32］。一項(xiàng)多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，地諾單抗組首次發(fā)生骨相關(guān)事件中位時(shí)間為20.7個(gè)月，對(duì)照組為17.1個(gè)月［33］。雖然分子靶向藥物取得了一定的臨床療效目前，但分子靶向藥物的穿透性、特異性以及機(jī)體對(duì)藥物的耐藥性等諸多問題仍需進(jìn)一步臨床研究解決［34］。

2.4 化療藥物

化療是治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌最常用的治療發(fā)法。（1）多西他賽主要作用于腫瘤細(xì)胞微管，通過阻礙癌細(xì)胞有絲分裂，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，是國內(nèi)目前治療CRPC的一線化療藥物。在一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（TAX327）中顯示，1 000多例應(yīng)用激素藥物難以控制的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者分為兩組，分別接受多西他賽+強(qiáng)的松或者米托蒽醌+強(qiáng)的松治療。結(jié)果顯示多西他賽+強(qiáng)的松治療組患者的中位生存期要比米托蒽醌+強(qiáng)的松對(duì)照組患者平均延長了2.4個(gè)月，并且在緩解骨痛癥狀以及控制前列腺特異性抗原等方面也優(yōu)于對(duì)照組［35］。但是由于遺傳性或獲得性耐藥，臨床上出現(xiàn)多西他賽耐藥的CRPC［36］。（2）卡巴他賽是新一代半合成的紫杉烷類藥物，通過與微管蛋白結(jié)合使細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂期受到抑制，抑制癌細(xì)胞增殖［37］?？ò退惣?xì)胞毒性強(qiáng)，與造成多西他賽耐藥的P-糖蛋白親和力低，因此可用于治療對(duì)多西他賽耐藥CRPC。一項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與米多蒽醌相比，卡巴他賽聯(lián)合潑尼松能顯著提高mCRPC患者的總生存期［38］。但是該方案可導(dǎo)致比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，容易引起中性粒細(xì)胞減少癥，因此增加了用藥風(fēng)險(xiǎn)。另外有研究顯示卡巴他賽可作為多西他賽、恩雜魯胺、阿比特龍等治療失敗后可供選擇的有效治療藥物［39］。

3 結(jié)語

近年隨著對(duì)去勢抵抗性前列腺癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制的深入研究，以及新藥物、新方法的不斷涌現(xiàn)，延長了患者的生存期，減少并發(fā)癥的發(fā)生，改善生活質(zhì)量，獲得更好的預(yù)后。但去勢抵抗性前列腺癌的形成機(jī)制仍未完全闡明，如何參與腫瘤的發(fā)展亦未完全清晰，此外藥物的耐藥問題如何解決等仍是目前研究的難點(diǎn)。