劉冰冰，趙媛媛，徐亞輝，張瑞嶺

（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng) 453002）

精神活性藥物的濫用逐年增加，醫(yī)源性阿片類(lèi)藥物及苯二氮 類(lèi)藥物的濫用尤其常見(jiàn)。本文通過(guò)對(duì)一例神經(jīng)性頭痛引起阿片類(lèi)藥物及苯二氮類(lèi)藥物依賴(lài)，并伴有焦慮抑郁障礙患者的臨床特點(diǎn)、診療經(jīng)過(guò)等進(jìn)行詳細(xì)分析，希望可以警醒同道，加強(qiáng)阿片類(lèi)及苯二氮 類(lèi)等處方藥物的開(kāi)立與管制。

1 病例介紹

1.1 基本資料

患者，女，58 歲，已婚，退休人員，以“頭痛30 余年，情緒低、心煩10 余年，夜眠差1 年余”為主訴，于2021 年4 月20 日至4 月29 日在我院睡眠醫(yī)學(xué)科住院治療?；颊?0 余年前因頭部受涼首次頭痛發(fā)作，呈持續(xù)性跳動(dòng)，伴惡心嘔吐，在當(dāng)?shù)啬翅t(yī)院住院檢查未見(jiàn)異常。此后每次因勞累、受涼、眠差或情緒不穩(wěn)時(shí)便會(huì)出現(xiàn)頭痛，起初一年出現(xiàn)2 次，僅服用芬必得即可緩解，后頭痛頻率增加，程度加重，遂服用麥角胺，最大劑量可達(dá)一天4 片。患者自頭疼開(kāi)始30 多年來(lái)并未就頭疼問(wèn)題前往當(dāng)?shù)鼐C合醫(yī)院進(jìn)行系統(tǒng)化治療。

16 年前，某次劇烈頭痛，在熟人的帶領(lǐng)下，前往鄭州某醫(yī)院門(mén)診就診，行頭顱CT 回示“腦垂體肥大”，具體診斷不詳，予以硫酸嗎啡控釋片（美斯康定）30 mg 口服止痛，服藥后，頭痛即刻緩解，無(wú)不良反應(yīng)，自覺(jué)恢復(fù)如常，療效可維持一周。數(shù)月后，需每天服用30 mg 硫酸嗎啡控釋片止痛，6 年后增至60 mg 每天。后在當(dāng)?shù)啬翅t(yī)院診斷為“藥物依賴(lài)”，住院治療1 個(gè)月后逐漸停用嗎啡控釋片且出院后6 年未再服用。10 余年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)情緒低、心理壓力大，擔(dān)心自己的頭痛治不好，擔(dān)心藥物依賴(lài)性，興趣愛(ài)好缺失，腦子笨，不想與他人接觸。曾在鄭州第八人民醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院等多處精神科門(mén)診治療，診斷為“抑郁癥”，先后服用過(guò)“氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、艾司西酞普蘭、文拉法辛、多慮平、米氮平”等藥物，起初有效，療效可維持半年，遂再次出現(xiàn)抑郁情緒加重，便換藥，具體用藥不詳。期間仍感頭痛，具體服用緩解頭痛的藥物不詳，且療效不佳。3 年前在華西醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院精神衛(wèi)生中心就診，診斷為“藥物依賴(lài)性頭痛”，具體藥物治療不詳，治療半個(gè)月效果差。1 年半前，頭疼加劇，發(fā)作頻繁，再次服用嗎啡，但感效果差。便借患癌母親的姓名，在醫(yī)院開(kāi)“氨酚羥考酮”，每日因頭痛服用10～15 mg，最大劑量可達(dá)40 mg/d。母親去世后，在朋友的幫助下在醫(yī)院開(kāi)羥考酮，感效果差，聯(lián)合芬必得、加巴噴丁等藥物止痛，并出現(xiàn)大便干結(jié)。1 年前，因情緒低落服藥自殺，家人發(fā)現(xiàn)后，及時(shí)送往當(dāng)?shù)蒯t(yī)院對(duì)癥處理。出院后抑郁情緒仍未緩解，逐漸出現(xiàn)夜眠欠佳，入睡困難，間斷前往當(dāng)?shù)蒯t(yī)院門(mén)診治療，目前服用度洛西汀40 mg/d、坦度螺酮15 mg/d、米氮平30 mg/d、勞拉西泮1 mg/d、臨睡時(shí)服用阿普唑侖緩解失眠，最大量可至2.4 mg。為求進(jìn)一步治療來(lái)我院，門(mén)診以“1.軀體形式疼痛障礙；2.焦慮抑郁狀態(tài)；3.羥考酮依賴(lài)；4.重度阻塞性睡眠呼吸暫?！笔杖?。既往史：“高脂血癥”10 余年，“支氣管哮喘”8 年，“高血壓癥”7 年，“心房顫動(dòng)”3 年。個(gè)人史、家族史、婚育史均無(wú)特殊。查體：神志清，心肺聽(tīng)診未聞及異常，神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)異常。精神檢查：意識(shí)清，接觸交談可，定向力準(zhǔn)確，思維聯(lián)想速度遲緩，消極自卑，自我評(píng)價(jià)低，存在抑郁及焦慮情緒，曾有自殺行為，意志活動(dòng)減退，自知力完整。

1.2 檢查結(jié)果

入院查甘油三酯2.25 mmol/L，頭顱MRI 示：1.雙側(cè)基底節(jié)區(qū)礦物質(zhì)沉積；2.腦白質(zhì)脫髓鞘改變合并多發(fā)腦缺血灶；3.腦萎縮；4.考慮鼻竇炎、右側(cè)上頜竇囊腫可能；余血常規(guī)、尿常規(guī)、電解質(zhì)、腎功能、心肌酶等未見(jiàn)明顯異常。腹部彩超、胸部正側(cè)位片、均未見(jiàn)異常。

1.3 診治與隨訪

初步診斷：1.軀體形式疼痛障礙；2.抑郁發(fā)作；3.使用阿片類(lèi)物質(zhì)引起的依賴(lài)綜合征（羥考酮）；4.重度阻塞性睡眠呼吸暫停；5.心房纖顫；6.高血壓病3 級(jí)；7.支氣管哮喘；8.高脂血癥。

治療經(jīng)過(guò)：①減停氨酚羥考酮：以患者入院前每天服用10 mg 氨酚羥考酮為初始劑量，減至5 mg/d，兩天后減至隔一天服用一次5 mg 氨酚羥考酮，隨后逐漸減至2.5 mg/次，于4 月27 日停用氨酚羥考酮。②奧沙西泮片治療：患者濫用苯二氮 類(lèi)藥物助眠，同時(shí)在入院前及氨酚羥考酮減停過(guò)程中存在焦慮情緒及戒斷癥狀，因此在治療過(guò)程中選用奧沙西泮片90 mg/d 鎮(zhèn)靜并緩解羥考酮戒斷癥狀，并根據(jù)患者軀體及情緒狀況逐漸將奧沙西泮片減至60 mg/d。出院后經(jīng)過(guò)約1 月的時(shí)間，于5 月20 日將奧沙西泮片減停。③抗抑郁、焦慮治療：延續(xù)患者入院前的治療方案，以度洛西汀腸溶片60 mg/d、米氮平片45 mg/d 為主進(jìn)行抗抑郁治療；坦度螺酮膠囊30 mg/d 緩解焦慮、增加抗抑郁療效，出院后繼續(xù)按當(dāng)前治療方案進(jìn)行。④對(duì)癥治療：予以硫必利緩解頭痛，患者在治療過(guò)程中房顫發(fā)作，急查心電圖示快速性心房顫動(dòng)，請(qǐng)心內(nèi)科急會(huì)診后轉(zhuǎn)入心內(nèi)科，給予5%葡萄糖注射液20 ml+ 去乙酰毛花苷注射液0.4 mg 轉(zhuǎn)復(fù)房顫。后轉(zhuǎn)入睡眠醫(yī)學(xué)科予以美托洛爾、阿司匹林、阿托伐他汀鈣片等口服藥物對(duì)癥治療。⑤心理治療：積極行認(rèn)知行為治療、支持性心理治療。⑥物理治療：給予腦電生物反饋、電針治療等治療。

治療結(jié)果：患者飲食夜眠較前改善，情緒好轉(zhuǎn)，白天稍感乏力，頭痛頻數(shù)減少，程度減輕，不再依賴(lài)于羥考酮來(lái)緩解頭痛，意志活動(dòng)較前增強(qiáng)，要求出院。于2021 年4 月29 日辦理出院。出院時(shí)主要診斷為：1.抑郁發(fā)作；2.神經(jīng)性頭痛；3.使用阿片類(lèi)物質(zhì)引起的依賴(lài)綜合征（羥考酮）。

隨訪：患者出院后飲食夜眠可，情緒穩(wěn)定心情稍顯低落，白天精神體力可，頭痛較前明顯減輕，晨起頭疼約持續(xù)半小時(shí)，可忍受，僅于5 月13 日清晨頭疼時(shí)服用一片芬必得，服藥后頭痛很快緩解。奧沙西泮片逐漸減量于5 月20 日減停。患者因頭痛于2021 年6 月中旬前往北京301 醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診診治，診斷為：1.偏頭痛；2.藥物依賴(lài)性頭疼。服用托吡酯、普瑞巴林、丙戊酸鈉緩釋片治療頭痛，服用度洛西汀、坦度螺酮、米氮平改善情緒。2021 年8 月，患者規(guī)律服藥，頭痛很少發(fā)作，情緒基本恢復(fù)如常。

2 討論

2.1 病例特點(diǎn)

該案例中的患者因難以忍受神經(jīng)性頭痛，前后多次經(jīng)過(guò)非正規(guī)診療途徑在醫(yī)院獲取阿片類(lèi)處方藥物，且未在醫(yī)生對(duì)自身軀體疾病的評(píng)估及指導(dǎo)下，私自根據(jù)頭痛的程度及頻率增加阿片類(lèi)藥物的服用劑量，濫用阿片類(lèi)藥物。在此期間，因神經(jīng)性頭痛的折磨及對(duì)濫用阿片類(lèi)藥物的擔(dān)心出現(xiàn)情緒障礙，入睡困難，并出現(xiàn)自殺行為。在服用抗抑郁劑及抗焦慮藥物改善情緒的同時(shí)，未謹(jǐn)遵醫(yī)囑濫用苯二氮 類(lèi)藥物改善其睡眠，并產(chǎn)生依賴(lài)性。

2.2 羥考酮及苯二氮 類(lèi)藥物藥理學(xué)特征

羥考酮（14- 羥基-7，8- 二氫可待因酮）屬于純半合成的阿片雙受體激動(dòng)劑，不僅可用于重度癌癥疼痛，對(duì)軀體性疼痛及神經(jīng)性疼痛也有較好的治療作用，其鎮(zhèn)痛作用主要是通過(guò)激活中樞系統(tǒng)中的阿片類(lèi)受體kappa 和mu[1-2]。羥考酮在作用于中樞阿片類(lèi)受體鎮(zhèn)痛的同時(shí)，也阻滯了外周阿片類(lèi)受體而造成副作用，其中最常見(jiàn)的是阿片類(lèi)便秘[3]。研究表明，羥考酮因其藥理性，是最易濫用、依賴(lài)和成癮的處方類(lèi)阿片類(lèi)藥物[4]，在使用的過(guò)程中，隨著劑量和治療時(shí)長(zhǎng)的增加會(huì)產(chǎn)生依賴(lài)綜合征和不良反應(yīng)[5]。

苯二氮 類(lèi)藥物的濫用多數(shù)情況下伴隨著阿片類(lèi)藥物的依賴(lài)。慢性疼痛的患者使用處方阿片類(lèi)藥物，因疼痛管理不足，或發(fā)生情緒焦慮障礙，服用苯二氮 類(lèi)藥物可有明顯的改善，二者同時(shí)使用可能會(huì)增加阿片類(lèi)藥物產(chǎn)生的欣快感，其負(fù)面影響也可使這類(lèi)人群精神病共病率增加，使焦慮和抑郁障礙的患病率更高，并且呈更差的精神狀態(tài)[6]。長(zhǎng)期使用苯二氮 類(lèi)藥物可導(dǎo)致多領(lǐng)域的認(rèn)知障礙，研究表明[7]，高劑量長(zhǎng)期使用長(zhǎng)半衰期的苯二氮 類(lèi)藥物可使苯二氮 類(lèi)藥物使用后癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加1.24～2.30 倍。

2.3 阿片類(lèi)藥物依賴(lài)后表現(xiàn)

如同本案例患者一般，阿片類(lèi)藥物在為患者鎮(zhèn)痛的同時(shí)，也會(huì)因服用阿片類(lèi)藥物的劑量和持續(xù)時(shí)間使患者產(chǎn)生心理壓力及情緒調(diào)節(jié)障礙[8]。mu 類(lèi)阿片受體的激活可使患者產(chǎn)生欣快感，而kappa 阿片受體的激活會(huì)使患者產(chǎn)生焦慮，且與自殺意念間接相關(guān)[9]。老年患者服用苯二氮 類(lèi)藥物緩解焦慮情緒及睡眠障礙時(shí)，會(huì)出現(xiàn)擅自增加藥物劑量及使用頻率的現(xiàn)象，此現(xiàn)象尤其在女性中多見(jiàn)。大劑量的苯二氮 類(lèi)及其戒斷癥狀會(huì)增加患者自殺的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)[10]，在阿片類(lèi)和苯二氮 類(lèi)同時(shí)濫用的患者中有25.4%的人在過(guò)去的一年中有自殺意念，比沒(méi)有藥物濫用的老年人自殺意念的發(fā)生概率高353%。且有研究表明[11]，二者同時(shí)使用時(shí)自殺企圖及藥物過(guò)量的風(fēng)險(xiǎn)增加，更可能歸因于苯二氮 類(lèi)藥物。

聯(lián)合使用阿片類(lèi)藥物和苯二氮 類(lèi)藥物會(huì)抑制患者的呼吸系統(tǒng)，嚴(yán)重破壞呼吸的生理控制。腦干呼吸中樞神經(jīng)元控制呼吸動(dòng)力，阿片受體和GABAa 受體均在呼吸神經(jīng)元上表達(dá)，阿片類(lèi)藥物主要是直接作用于腦干中的mu 受體降低呼吸頻率，而苯二氮 類(lèi)藥物主要是通過(guò)減少潮氣量抑制呼吸，導(dǎo)致二氧化碳的通氣反應(yīng)曲線斜率降低。此外，阿片類(lèi)藥物和苯二氮 類(lèi)藥物均能通過(guò)降低上呼吸道的通暢性引起阻塞性呼吸暫停和低通氣。多項(xiàng)研究結(jié)果[12-13]，阿片類(lèi)藥物與苯二氮 類(lèi)藥物聯(lián)合使用會(huì)更可能導(dǎo)致缺氧和高碳酸血癥。在本案例中，該患者患有重度睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，極大地增加了呼吸暫停的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)長(zhǎng)期夜間低通氣導(dǎo)致的缺氧和高碳酸血癥也會(huì)引起不同程度的頭痛，與患者使用阿片類(lèi)藥物和苯二氮 類(lèi)藥物引起的一系列不適形成惡性循環(huán)。

2.4 診療經(jīng)過(guò)

本案例在治療羥考酮依賴(lài)時(shí)并未使用傳統(tǒng)的美沙酮或丁丙諾啡替代療法，而是通過(guò)非替代療法，在羥考酮逐漸減量及苯二氮 類(lèi)藥物使用障礙的背景下，單一使用苯二氮 類(lèi)藥物，并根據(jù)其戒斷癥狀及軀體耐受情況逐漸減少苯二氮 類(lèi)藥物的劑量。趙敏等[14]研究表明，在逐漸減量的過(guò)程中應(yīng)充分評(píng)估治療的效益和風(fēng)險(xiǎn)，并給予患者足夠的心理支持，進(jìn)行個(gè)體化治療。減藥過(guò)程中采用先快后慢的方式，避免出現(xiàn)撤藥癥狀。在治療患者藥物依賴(lài)的同時(shí)予以抗焦慮抑郁情緒治療及軀體疾病的對(duì)癥治療。

2.5 小結(jié)

國(guó)家應(yīng)加強(qiáng)對(duì)阿片類(lèi)及苯二氮 類(lèi)等處方藥物的管控，臨床醫(yī)生更應(yīng)該采取積極的行動(dòng)，綜合評(píng)估患者病情及病史，嚴(yán)格遵守處方藥物的規(guī)范化開(kāi)立原則，謹(jǐn)慎開(kāi)立阿片類(lèi)等處方藥物，規(guī)范化指導(dǎo)患者服用，及時(shí)進(jìn)行復(fù)診隨訪，并積極對(duì)患者進(jìn)行阿片類(lèi)藥物及苯二氮 類(lèi)藥物相關(guān)知識(shí)的宣教，以防濫用。