劉春懷，白鳳穎，史立波 (.承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德 067000；.滄州市人民醫(yī)院，河北 滄州 06000)

目前乳腺癌已成為全世界發(fā)病率最高的惡性腫瘤，根據(jù)最新的數(shù)據(jù)顯示，新增的乳腺癌病例數(shù)已超過肺癌，成為全球第一大癌癥[1]。雖然乳腺癌已成為全球第一大惡性腫瘤但發(fā)病率仍在持續(xù)增長，盡管乳腺癌患者的5年生存率已經(jīng)很高，但仍有一部分乳腺癌患者在治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。近年來，乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移已經(jīng)成為乳腺癌患者的一個主要問題。此類患者的平均生存時間僅為18～30個月[2]。常規(guī)乳腺癌分子分型指標(biāo)ER、PR、HER-2、Ki-67等不能滿足進(jìn)一步療效及預(yù)后的判斷。因此如何更準(zhǔn)確判斷乳腺癌患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)后顯得十分關(guān)鍵。國內(nèi)外相關(guān)研究表明，SCD、MMP-2、COL10A1、L1CAM、TSP50、CDCA8、PTEN在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著一定作用，這些腫瘤標(biāo)志物與乳腺癌的預(yù)后關(guān)系尚不明確，本文將SCD、MMP、COL10A1、L1CAM、TSP50、CDCA8A、PTEN等腫瘤標(biāo)志物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 乳腺癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物概述、作用機(jī)制及在乳腺癌組織中表達(dá)及預(yù)后關(guān)系

1.1硬脂?；o酶a去飽和酶SCD：SCD是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留的完整膜蛋白，催化飽和脂肪酸形成單不飽和脂肪酸，其中在人類中已經(jīng)確定了兩種SCD亞型(SCD 1和SCD5),SCD1在人體組織中廣泛表達(dá)，高水平SCD1與代謝紊亂相關(guān)，如肥胖和胰島素抵抗等，被確定為細(xì)胞生長、程序性細(xì)胞死亡和致癌的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[3]。而SCD5是催化單不飽和脂肪酸的合成的限速酶，同時也是直接或間接調(diào)節(jié)黑色素瘤增殖和分化的上游因子[4]。乳腺癌癌細(xì)胞中最重要的代謝標(biāo)志之一是脂肪生成增加，癌細(xì)胞的增殖需要不斷再次形成細(xì)胞膜，而膜脂的形成則依賴于脂肪酸的合成。更重要的是細(xì)胞脂質(zhì)的脂肪酸組成主要是通過SCD調(diào)節(jié)。SCD1的作用機(jī)制則是通過上調(diào)SCD1參與細(xì)胞周期和腫瘤細(xì)胞遷移中，而沉默SCD1可減少腫瘤細(xì)胞增殖并抑制葡萄糖介導(dǎo)的脂肪生成，敲除SCD1更是可以抑制腫瘤細(xì)胞的遷移[5]。過表達(dá)SCD1可通過增強(qiáng)細(xì)胞膜的流動性而增加腫瘤細(xì)胞的增殖[6]。SCD5的作用機(jī)制是限制催化單不飽和脂肪酸的合成而影響細(xì)胞膜流動性和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長和分化。除此之外，SCD5還通過參與過氧化物酶體增殖物激活受體和腺苷酸激活蛋白激酶信號通路，發(fā)揮其在脂質(zhì)代謝和抑制腫瘤細(xì)胞增殖中的相關(guān)作用[7]。SCD1、SCD5在乳腺癌組織或細(xì)胞中的表達(dá)，SCD1在人類癌癥、致癌物誘導(dǎo)的腫瘤和病毒轉(zhuǎn)化細(xì)胞中過度表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞膜流動性增強(qiáng)[5]。SCD5不僅在乳腺浸潤性癌中，在膀胱尿路上皮癌、結(jié)腸腺癌、腎透明細(xì)胞癌等組織中基因表達(dá)也下調(diào)。尤其在高組織學(xué)分級和HER-2過表達(dá)的乳腺癌中，SCD5 基因表達(dá)不足。之前研究表明在乳腺癌新輔助化療后SCD5的表達(dá)在獲得pCR的患者中也是下調(diào)的[8]。SCD5可以預(yù)防惡性腫瘤，逆轉(zhuǎn)黑色素瘤上皮間充質(zhì)樣過程，其中SCD5的高表達(dá)與黑色素瘤的不良預(yù)后有相關(guān)性[9]。SCD5的表達(dá)與乳腺癌的預(yù)后有關(guān)，其在乳腺癌中發(fā)揮抑癌作用。SCD在乳腺癌及其他惡性腫瘤中均有表達(dá)，但其在與乳腺癌術(shù)后的預(yù)后關(guān)系的相關(guān)研究國內(nèi)外相對較少。SCD有望成為預(yù)測乳腺癌預(yù)后的腫瘤標(biāo)志物。

1.2基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)：MMP是一個鋅依賴性內(nèi)肽酶家族，有20多個不同的成員,其家族可以分為幾類：明膠酶、膠原酶、基質(zhì)分解素、基質(zhì)溶解素和膜型基質(zhì)金屬蛋白酶。其中研究最多并且與乳腺癌關(guān)系最為密切的當(dāng)屬明膠酶類中的MMP-9。MMP-9在乳腺癌中可能受到DNA甲基化的調(diào)節(jié)，這可能是通過細(xì)胞外基質(zhì)降解導(dǎo)致轉(zhuǎn)移的第一步[10]。但是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素是血管生成，而血管生成的先決條件是細(xì)胞外基質(zhì)的重塑和降解，其中MMP在其中起到了關(guān)鍵的作用[11]，MMP的作用機(jī)制是通過處理細(xì)胞外基質(zhì)成分、調(diào)節(jié)大量細(xì)胞因子和生長因子的生物活性利用度，降解基底膜的關(guān)鍵成分ⅳ型膠原參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解、腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成[12]。乳腺癌組織中的MMP-9能更好地鑒別復(fù)發(fā)或者死亡風(fēng)險不同的患者[13]。MMP-9在正常的乳腺組織中低表達(dá)，但在乳腺癌組織中MMP-9過表達(dá)，其表達(dá)在三陰性及HER-2陽性的乳腺癌中顯著增加[14]。MMP-9似乎在乳腺癌的進(jìn)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，并對患者預(yù)后有潛在影響，可用于識別伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和疾病嚴(yán)重程度。MMP-9過表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生、復(fù)發(fā)時間間隔減少和復(fù)發(fā)后生存期縮短相關(guān)。其中MMP-9的表達(dá)水平和淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)[14]。MMP-9的表達(dá)水平與淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移及腫瘤的分期有關(guān)[15]。腫瘤的大小對于做出治療決定和預(yù)測結(jié)果也至關(guān)重要。原發(fā)腫瘤的大小和陽性淋巴結(jié)的數(shù)量與乳腺癌預(yù)后和生存相關(guān)。MMP-9的表達(dá)在淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者中具有巨大的預(yù)后價值[16]，所以腫瘤組織中MMP-9的表達(dá)可以作為乳腺癌不良預(yù)后的預(yù)測因子[17]。但是其在乳腺癌中預(yù)后的關(guān)系尚不明朗，還是需要深入研究。

1.3Xα1型膠原(COL10A1)：COL10A1是一種分泌型短鏈膠原，屬于膠原蛋白家族的成員之一，是主要的間質(zhì)基質(zhì)成分，其在正常情況下是上皮細(xì)胞遷移的屏障[18]。相關(guān)研究表明，COL10A1的作用機(jī)制通過SOX9的正轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和參與轉(zhuǎn)化生長TGF-β信號通路，促進(jìn)胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲[19]其中也可以通過靶向COL-10A1抑制MiR-26a-5p對胃癌細(xì)胞的增殖[20]。COL10A1與DDR2相互作用并影響下游FAK信號通路以調(diào)節(jié)肺腺癌細(xì)胞的進(jìn)展[21]。COL10A1通過靶向乳腺癌中的脯氨酰4-羥化酶β多肽(P4HB)促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，其中上調(diào)P4HB可促進(jìn)乳腺癌的惡性進(jìn)展[22]。COL10A1在結(jié)腸癌、食管癌等多種實(shí)體瘤中表達(dá)升高，其在乳腺癌組織中的表達(dá)也高于正常乳腺組織[23]。正是因?yàn)镃OL10A1的過度表達(dá)促進(jìn)了乳腺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，但是沉默COL10A1可阻礙乳腺癌的進(jìn)展[22]。Col10A1在ER/HER2腫瘤間質(zhì)中的表達(dá)水平具有雙峰分布，間質(zhì)COL10A1水平可能對ER/HER2乳腺腫瘤的不良病理反應(yīng)有影響[24]。生物信息學(xué)分析顯示COL10A1可能被認(rèn)為是乳腺癌預(yù)后的預(yù)測性生物標(biāo)志物[23]。

1.4細(xì)胞黏附分子(LICAM)：L1CAM是免疫球蛋白(Ig)超家族的一種200～220 kD跨膜糖蛋白，由6個Ig樣結(jié)構(gòu)域和5個纖維連接蛋白Ⅲ型重復(fù)序列組成，隨后是1個跨膜區(qū)和1個高度保守的胞質(zhì)尾，其最早被發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中起到重要作用，屬于一種細(xì)胞黏附分子[25]。L1CAM具有介導(dǎo)Ca2+非依賴性細(xì)胞黏附的特性[26]。L1CAM在乳腺癌細(xì)胞系MCF7中，它的表達(dá)可以破壞e-鈣粘蛋白介導(dǎo)的黏附連接和增加β-連環(huán)蛋白依賴的轉(zhuǎn)錄，由此可導(dǎo)致細(xì)胞的運(yùn)動性增加[25]。之前有研究表明，L1CAM可通過整合素和成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFRs)的作用使可溶性L1外域從跨膜形式被蛋白水解，從而在刺激GBM細(xì)胞的增殖和運(yùn)動[27]。L1CAM在雌激素受體(ER)陽性、人表皮生長因子受體(HER-2)陰性乳腺癌中表達(dá)[28]，其中L1CAM高表達(dá)與淋巴結(jié)受累、高分級、人表皮生長受體2(Her-2)、纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)、雌激素受體(ER)陰性狀態(tài)、較短的無病生存期和總生存期相關(guān)有關(guān)[29]。其中L1CAM陽性復(fù)發(fā)病例的Ki-67明顯升高，并且復(fù)發(fā)時間更快。其研究表明以LuminalB型乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移較高[28]。其中其他類型的乳腺癌中Ki-67的表達(dá)與L1CAM的表達(dá)的相關(guān)性是否對其預(yù)后有更好的指示作用，需要更深入的研究。

1.5睪丸特異性蛋白酶50(TSP50)：TSP50是絲氨酸蛋白酶肽酶家族的成員之一，屬于一種新型的蘇氨酸蛋白酶。TSP50作為蘇氨酸蛋白酶，它的其中一個作用就是可以通過切割ECM(細(xì)胞外基質(zhì))受體發(fā)揮其促進(jìn)細(xì)胞生長的功能[30]。之前相關(guān)研究表明NF-kB信號通路在炎癥和腫瘤發(fā)展中起著重要作用，并且證明蘇氨酸蛋白酶在腫瘤生長中的作用[31]。其中TSP50的高表達(dá)正是通過激活NF-κB信號通路刺激腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[32]。TSP50的高表達(dá)可以降低P27蛋白的水平[33]，增加上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換(EMT)標(biāo)志物(包括波形蛋白和Twist)的表達(dá)[34]。TSP50通過與ActRIIA相互作用，抑制激活素受體(ActRIB)磷酸化，抑制Smad2/3核積聚，最終降低激活素信號靶基因p27的表達(dá)而促進(jìn)細(xì)胞增殖[33]TSP50除在睪丸精母細(xì)胞外在人類的其他正常組織中很少表達(dá)，但在近期的相關(guān)研究表明許多乳腺癌患者的標(biāo)本中存在TSP50高表達(dá)的現(xiàn)象[35]。其中有的研究表明，TSP50通過增強(qiáng)MMP-9在人乳腺癌中的表達(dá)來促進(jìn)細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移[32]。相關(guān)研究表明，TSP50蛋白表達(dá)增加可能是非小細(xì)胞肺癌早期復(fù)發(fā)和不良預(yù)后的潛在預(yù)測因子[33]TSP50在乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及其預(yù)后的關(guān)系研究相對較少，需要進(jìn)一步的研究證明TSP50與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系。

1.6細(xì)胞分裂周期相關(guān)基因(CDCA)：CDCA8在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、腫瘤進(jìn)展和凋亡等過程中起著重要作用[36]，其中CDCA8(細(xì)胞分裂周期相關(guān)基因8)是染色體乘客復(fù)合體(CPC)的成員之一，它在細(xì)胞分裂過程中對染色體分離是必不可少[37]。其作用機(jī)制是在CDCA8過表達(dá)的情況下，可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖并且可能會對細(xì)胞周期及P53信號通路產(chǎn)生影響，它是有絲分裂相當(dāng)關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子[38]。其中CDCA8有可能是E2誘導(dǎo)的ERα信號通路殘余量的一個重要下游因子[36]。另有研究表明CDCA8在乳腺癌細(xì)胞的生長中起到了相當(dāng)大的作用[39]其中CDCA8是雌激素刺激型乳腺癌生長和生存的關(guān)鍵介質(zhì)，其在乳腺癌中表達(dá)增強(qiáng)。相關(guān)研究表明，隨著腫瘤分級的增加，CDCA8的表達(dá)也隨之增高。CDCA8的表達(dá)與雌激素刺激型乳腺癌的不良預(yù)后呈正相關(guān)[40]。但CDCA8在其他亞型乳腺癌中表達(dá)及預(yù)后的關(guān)系研究報道相對較少。

1.7染色體10上缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物(PTEN)：PTEN一種403個氨基酸的蛋白質(zhì)，其氨基酸末端與張力蛋白和輔助蛋白具有序列同源性。它是一種脂蛋白雙重磷酸酶，其能夠使磷酸肽和磷脂去磷酸化[41]。有研究表明，PTEN可以拮抗磷脂酰肌醇3-磷酸激酶(PI3K)/AKT信號，而達(dá)到抑制腫瘤生長的作用[42]，PTEN在許多乳腺癌患者中表達(dá)降低[43]。PTEN的缺失可提高胰島素敏感性，這可能代表其具有腫瘤抑制功能[44]。PTEN是miR-106b和miR-93的直接靶點(diǎn)，其在乳腺癌中的表達(dá)與miR-106b和miR-93呈現(xiàn)出負(fù)相關(guān)。通過上調(diào)PTEN在乳腺癌中的表達(dá)可能逆轉(zhuǎn)其促癌功能[45]，在乳腺癌中，PTEN表達(dá)降低與侵襲性乳腺癌表型和疾病不良預(yù)后相關(guān)[46]，但PTEN在HR陽性乳腺癌中的研究卻很少。所以關(guān)于PTEN在HR陽性乳腺癌中的表達(dá)及預(yù)后關(guān)系的研究有待進(jìn)一步探討。

2 小結(jié)與展望

腫瘤標(biāo)志物存在于血液、細(xì)胞、組織中，腫瘤標(biāo)志物檢測是臨床乳腺癌篩查的一個重要手段。SCD、MMP、COL10A1、L1CAM、TSP50、PTEN、CDCA8等有可能輔助診斷乳腺癌，并可能為指導(dǎo)臨床評估乳腺癌患者的預(yù)后生存提供參考。目前，臨床更主張聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)資料對乳腺癌的篩查、診斷及預(yù)后進(jìn)行評估。相信上述腫瘤標(biāo)志物可在臨床上得以有效判斷、療效觀察及預(yù)后評估等方面能發(fā)揮重要作用。在指導(dǎo)治療方案，改善預(yù)后方面發(fā)揮作用。