李 倩 毛 羽 曹麗艷 楊 森 孔麗雨 董立新

1.河北北方學(xué)院研究生學(xué)院，河北張家口 075000；2.秦皇島市第一醫(yī)院腫瘤放射治療科二病區(qū)，河北秦皇島 066000

宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，最常見的病理類型包括鱗癌、腺癌、腺鱗癌。毛玻璃細(xì)胞癌（glassy cell carcinoma，GCC）是一種極為罕見的低分化腺鱗癌，僅占宮頸癌病理類型的1%～5%[1]。GCC發(fā)病率低，目前病因尚不明確，早期癥狀不典型，發(fā)現(xiàn)時(shí)分期較晚，由于侵襲性強(qiáng)，易轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差[2]，因此早期發(fā)現(xiàn)和診斷GCC對(duì)治療具有重要的意義。目前用于診斷GCC的方法主要有超聲、宮頸液基薄層細(xì)胞檢測(cè)（thinprep cytologic test，TCT）、盆腔核磁等，病理分型需依賴病理檢測(cè)，而其病理特點(diǎn)極易與鱗癌或腺癌相混淆，造成誤診，因此確診分型是診斷宮頸GCC的關(guān)鍵。關(guān)于宮頸GCC的治療，目前國內(nèi)外報(bào)道的治療方法包括手術(shù)、放療、化療等[3]。本報(bào)道通過1例宮頸GCC患者，就其病因、臨床特點(diǎn)、診斷、治療及預(yù)后，結(jié)合既往病例報(bào)道對(duì)其進(jìn)行討論與總結(jié)，旨在為宮頸GCC的診斷、治療的監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估提供一定的參考價(jià)值。

1 病例資料

患者女性，43歲，已婚，既往月經(jīng)規(guī)律，末次生產(chǎn)2009年，兩胎均為足月順產(chǎn)。主因“陰道不規(guī)則出血15d”就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，盆腔彩超提示：子宮內(nèi)膜增厚1.2cm，門診以“功能性子宮出血”收入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院婦科。入院化驗(yàn)：白細(xì)胞3.66×109/L，紅細(xì)胞3.15×1012/L，血紅蛋白97g/L，血小板 290×109/L，鐵蛋白8.21ng/ml，前白蛋白195.8mg/L，人絨毛膜促性腺激素<1.2IU/ml，凝血、免疫八項(xiàng)、尿分析、血糖等均未見異常。心電圖示竇性心律，正常心電圖。胸腹CT示雙肺散在類結(jié)節(jié)，心室腔內(nèi)密度減低，考慮貧血。肝膽胰脾雙腎未見異常。盆腔核磁示宮頸可見團(tuán)塊狀稍長(zhǎng)T2信號(hào)影，彌散受限，面積約為3.3cm×4.0cm。婦科檢查示已婚外陰，陰道暢，黏膜正常，宮頸下唇可見一直徑4.0cm贅生物，質(zhì)地糟脆，子宮前位，正常大小，質(zhì)中，無壓痛，活動(dòng)可，雙附件區(qū)未觸及異常。行宮腔鏡檢查+診刮術(shù)，擴(kuò)宮可見宮頸表面可見一贅生物5.0cm×3.0cm，表面不平呈菜花狀，質(zhì)糟脆，邊界不清楚，觸及易出血，腫物來自宮頸下唇，探查宮頸深約8.0cm，患者腫物擋于子宮頸口，出血量大；診刮術(shù)可見宮頸深8.0cm，遍刮宮腔，刮出內(nèi)膜組織約20g，贅生物表面活檢送病理。病理結(jié)果顯示：①宮頸贅生物，上皮來源惡性腫瘤。②子宮內(nèi)膜，送檢可見增生期子宮內(nèi)膜基少量癌細(xì)胞。說明：癌組織部分區(qū)域可見腺樣結(jié)構(gòu)，細(xì)胞內(nèi)可見黏液，其余區(qū)域癌細(xì)胞呈片狀、團(tuán)塊狀排列，細(xì)胞異型明顯，間質(zhì)較多炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，首先考慮腺鱗癌。上級(jí)醫(yī)院會(huì)診病理顯示：（宮頸）低分化癌，癌組織呈實(shí)性巢狀，癌細(xì)胞體積較大，部分細(xì)胞胞質(zhì)含黏液，核圓形，核仁易見，間質(zhì)廣泛中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。診斷：宮頸毛玻璃細(xì)胞癌ⅡB期。治療：行“盆腔放療+后裝內(nèi)照射+增敏治療”。方案及劑量：盆腔調(diào)強(qiáng)適行放療，外照射50.4Gy/28次（常規(guī)分割，1.8Gy/次，5次/周），放療靶區(qū)：包括1/2段陰道、子宮、宮旁、盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)。內(nèi)照射：30Gy/5次，1921r源后裝機(jī)，同時(shí)給予洛鉑20mg靜脈滴注1周1次增敏化療，患者治療過程中出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制，給予對(duì)癥升白細(xì)胞治療，遂增敏治療3次后中斷，患者治療好轉(zhuǎn)出院。放療結(jié)束3個(gè)月后復(fù)查胸腹盆CT示右肺多發(fā)微小結(jié)節(jié)，右肺中葉點(diǎn)狀鈣化；盆腔少量積液，余未見異常?；颊咭蜓蟮?，未再行化療。隨訪26個(gè)月期間復(fù)查淺表淋巴結(jié)超聲、胸腹盆CT未見其他部位轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)，生存至今。

圖1 病理檢查結(jié)果（HE染色：×10）

2 討論

我國最早關(guān)于GCC的報(bào)道是由周克平[4]在篩查989例子宮內(nèi)膜癌患者的組織學(xué)資料時(shí)發(fā)現(xiàn)，其中有5例腫瘤呈現(xiàn)宮頸混合性腺鱗癌的特殊組織學(xué)表現(xiàn)，它是腺鱗癌的一種亞型，有異常侵襲性，國內(nèi)關(guān)于宮頸部位的毛玻璃細(xì)胞癌，臨床報(bào)道很少。

2.1 病因

宮頸GCC的病因尚未明確，早在20世紀(jì)60年代Cherry等[5]就已經(jīng)報(bào)道了宮頸GCC并進(jìn)一步闡明了對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)，認(rèn)為12%的腫瘤與妊娠相關(guān)。2004年，國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）發(fā)布聲明稱人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染是宮頸上皮內(nèi)瘤變及子宮頸癌發(fā)生的必要因素，高危型HPV感染是宮頸癌發(fā)生的必要條件，宮頸GCC與高危型HPV18感染密切相關(guān)[6]。2020年Wang等[7]回顧分析了20例宮頸GCC患者，其中HPV感染率為44.4%，感染HPV 18、HPV 16、HPV 31的占比分別為75%、25%、25%。

2.2 臨床特點(diǎn)

宮頸GCC多見于年齡較輕的婦女，中位年齡為45歲，宮頸癌常見的臨床癥狀為陰道不規(guī)則出血或陰道水樣分泌物，而宮頸GCC缺少特異性的臨床特點(diǎn)，目前報(bào)道中的宮頸GCC臨床癥狀同宮頸鱗癌、腺癌無明顯差異性。臨床查體方面，婦科檢查：菜花樣贅生物，質(zhì)地糟脆，高低不平，易出血；臨床上進(jìn)展較快，且無原位病變，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)即可見明顯的腫塊[8]。本次報(bào)道病例以陰道不規(guī)則出血入院，婦科檢查中可見大量出血，癥狀大致與相關(guān)報(bào)道特征相符。

2.3 診斷

朱慧庭等[9]報(bào)道的3例宮頸GCC患者均未能通過TCT確診；王翔宇等[10]報(bào)道的1例宮頸GCC患者經(jīng)TCT診斷為宮頸上皮內(nèi)瘤變。由于細(xì)胞學(xué)檢查難以診斷，因此GCC診斷仍要依賴病理組織學(xué)檢查。宮頸GCC病理學(xué)特征：癌細(xì)胞體積大，大圓或卵圓形，呈巢狀、片狀生長(zhǎng)，細(xì)胞膜邊界清楚，嗜酸性或雙染性毛玻璃狀透明胞質(zhì)，核大、巨大核仁以及核分裂數(shù)高；在腺樣分布的瘤細(xì)胞圍成的腺腔內(nèi)可見黏液樣物質(zhì)聚集，瘤細(xì)胞常向間質(zhì)內(nèi)呈不規(guī)則的浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，其間質(zhì)以嗜酸性粒細(xì)胞和漿細(xì)胞炎性細(xì)胞浸潤(rùn)多見[11,12]。GCC作為一種低分化腺鱗癌，在免疫組織化學(xué)方面，既可以表達(dá)鱗狀上皮標(biāo)志物，又可以表達(dá)腺上皮標(biāo)志物。盡管GCC具有獨(dú)特的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，但也極易與鱗癌或腺癌相混淆，本例報(bào)道中患者初診醫(yī)院病理科曾將其誤判為腺鱗癌，經(jīng)上級(jí)醫(yī)院會(huì)診后最終確診為宮頸GCC，因此，病理結(jié)合免疫組織化學(xué)對(duì)于診斷GCC具有重要意義。

2.4 治療

對(duì)于宮頸GCC的治療，國內(nèi)外報(bào)道中主要包括手術(shù)治療、放化療及常規(guī)治療，與鱗癌與腺癌相比，它對(duì)手術(shù)及放化療反應(yīng)較差[8]。①手術(shù)治療：2008年Ferrandina等[13]報(bào)道1例行宮頸錐切加盆腔淋巴結(jié)清掃，術(shù)后隨訪38個(gè)月未見復(fù)發(fā)。2009年Nasu等[14]報(bào)道1例30歲患者，術(shù)后病理證實(shí)右側(cè)閉孔和左側(cè)髂外淋巴結(jié)存在轉(zhuǎn)移，經(jīng)根治性手術(shù)和盆腔淋巴結(jié)清掃，輔以放療和化療，隨訪30個(gè)月無復(fù)發(fā)。2013年江小玲等[15]報(bào)道4例患者經(jīng)手術(shù)治療后無瘤生存時(shí)間分別為58個(gè)月、45個(gè)月、43個(gè)月、42個(gè)月。②不能手術(shù)的患者主要以放化療治療為主：2013年Ukita等[16]報(bào)道1例61歲初診時(shí)診斷宮頸GCC合并腹膜后和鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，予以多西紫杉醇和卡鉑化療，在4個(gè)周期后患者病情進(jìn)展，患者于實(shí)行化療開始315d后死亡。2015年Hakimi等[17]報(bào)道1例41歲宮頸GCC患者，接受盆腔25次外照射及5次內(nèi)照射聯(lián)合順鉑化療增敏6次，隨訪跟蹤1年，無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。2016年Yoon等[18]報(bào)道5例宮頸GCC患者行盆腔同步放化療，1名患者放射治療期間死于上消化道出血引起的低血容量性休克，3名患有ⅡB期腫瘤的患者存活超過8年，其中1位在初步診斷后10年死于盆腔復(fù)發(fā)，在Yoon等[18]報(bào)告時(shí)，5名患者中有3名仍然生存。有研究顯示，約18%的GCC患者免疫組織化學(xué)結(jié)果為表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）高水平擴(kuò)增[19]。2016年McEachron等[20]對(duì)1例診斷為 BⅣ 期（T3bN1M0）宮頸GCC行全基因檢測(cè)顯示EGFR擴(kuò)增的16歲女性患者治療時(shí)，在使用紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗及EGFR抑制劑西妥昔單抗和厄洛替尼治療后15d，患者出現(xiàn)腫瘤加重；后續(xù)予以姑息治療，再次進(jìn)行基因檢測(cè)治療，其EGFR免疫反應(yīng)性低于治療前。患者應(yīng)用靶向治療雖無有效性，但為后續(xù)研究提供了數(shù)據(jù)。2022年Blake等[19]在該病例基礎(chǔ)上進(jìn)行了RNA測(cè)序，也是首次描述了宮頸GCC的免疫微環(huán)境的文章，試驗(yàn)結(jié)果顯示宮頸GCC的免疫組織化學(xué)結(jié)果中均有程序性死亡蛋白–1（programmed death–1，PD–1）、程序性死亡蛋白配體–1（programmed death ligand–1，PD–L1）表達(dá)，在靶向治療干預(yù)時(shí)，細(xì)胞毒性免疫反應(yīng)受到抑制，由此可證明靶向藥物治療能改變腫瘤的微環(huán)境，而腫瘤微環(huán)境的改變對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生更有利的反應(yīng)，因此二者聯(lián)合使用時(shí)能獲取更大的效益[21]。由于宮頸GCC的低發(fā)病率和有限的報(bào)道，GCC的遺傳畸變、分子機(jī)制及免疫反應(yīng)仍是空白，盡管該病例不具有代表性或不適用于其他GCC病例，但EGFR擴(kuò)增、免疫檢測(cè)點(diǎn)受到抑制這一結(jié)論對(duì)于后期宮頸GCC研究起著指導(dǎo)意義。本例報(bào)道中患者未行手術(shù)治療，ⅡB期為臨床分期，予以盆腔內(nèi)外照射治療，因血象低，患者未進(jìn)一步行化療、靶向及免疫治療，隨訪26個(gè)月生存至今，治療效果尚可。

2.5 預(yù)后

宮頸GCC惡性程度高，平均發(fā)病年齡輕，確診時(shí)大部分為早期，但多為浸潤(rùn)性，晚期預(yù)后差且易轉(zhuǎn)移。既往病例報(bào)道發(fā)現(xiàn)4例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，分別發(fā)生在鎖骨上淋巴結(jié)、骨、會(huì)陰瘢痕、卵巢[22-25]，患者分別于患病10個(gè)月、3個(gè)月、9個(gè)月后死亡，其中1例轉(zhuǎn)移至卵巢患者預(yù)后不詳。付靜等[12]回顧了14例并報(bào)告的4例患者中，大部分病例初診為 BⅠ期，經(jīng)手術(shù)和（或）化療、放療后，無瘤生存時(shí)間為25d至62個(gè)月；2例初診為ⅡA或ⅡB期患者分別于術(shù)后26個(gè)月復(fù)發(fā)和25個(gè)月死亡，提示GCC患者的臨床分期與預(yù)后相關(guān)。2000年以前，文獻(xiàn)報(bào)道宮頸GCC患者的5年總生存率約為50%，但隨著近些年來醫(yī)療水平的上升，與先前文獻(xiàn)報(bào)道的不良預(yù)后相比，目前早期宮頸GCC預(yù)后與一般類型宮頸癌5年生存率相當(dāng)[11]。2013年劉煥新等[26]報(bào)道3例宮頸GCC術(shù)后+放療+化療患者，其中2例的無瘤生存時(shí)間分別為26個(gè)月和 28個(gè)月，另1例報(bào)道之日尚未復(fù)發(fā)。本病例患者ⅡB期，隨訪至今未出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，對(duì)于未行手術(shù)治療患者，單純性放療的療效取得不錯(cuò)的效益。

綜上所述，宮頸GCC是臨床上少見的病理類型，發(fā)病年齡輕，侵襲性強(qiáng)，惡性程度高，手術(shù)后易復(fù)發(fā)，放化療不敏感，預(yù)后不良；隨著近年來醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步及治療手段的多樣化，患者的預(yù)后較前略有好轉(zhuǎn)。由于病例基數(shù)小，目前尚無規(guī)范的診療計(jì)劃，高危型HPV感染仍是宮頸癌的致病因素，因此疾病的早預(yù)防、早診斷應(yīng)提上綱要，呼吁年輕女性提高疾病認(rèn)知，有性生活的女性應(yīng)定期行宮頸癌篩查，降低患病率。本篇報(bào)道可為未來的大樣本回顧性研究奠定基礎(chǔ)，希望在不久的將來，宮頸GCC能找到更有效的治療方案，改善預(yù)后。