★ 王軒宇 闕華發(fā)（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 上海 200032）

“脾虛證”是中醫(yī)證候研究中的重要組成部分，涉及多種中西醫(yī)疾病，可出現(xiàn)多系統(tǒng)功能改變?！捌⑻撟C”多因稟賦不足、素體脾胃虛弱，或飲食不節(jié)，或勞倦失調(diào)、思慮過度，或感受濕邪、內(nèi)困脾土等因素所致，常見有脾氣虛、中氣下陷、脾陽虛、脾不統(tǒng)血等證。當(dāng)代學(xué)者近些年來從腸道微生態(tài)、神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)、物質(zhì)能量代謝、基因?qū)W、免疫學(xué)等不同角度對“脾虛證”的實質(zhì)作了深入地研究，現(xiàn)綜述如下。

1 腸道微生態(tài)與“脾虛證”

人類腸道內(nèi)存在約150～200種常見細(xì)菌和約1 000種不常見細(xì)菌，這些微生物和上皮細(xì)胞等生物成分、食源性非生物成分以及消化液共同組成了腸道微生態(tài)系統(tǒng)［1］。近年來，關(guān)于腸道微生態(tài)的研究已經(jīng)成為多種疾病的研究熱點。

腸道微生態(tài)與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其自身或與宿主間的穩(wěn)態(tài)一經(jīng)破壞，就會從多個方面（例如能量代謝、腦腸軸、短鏈脂肪酸等途徑）影響機(jī)體的健康［2］。一旦腸道內(nèi)菌群出現(xiàn)失調(diào)，患者很容易出現(xiàn)腹痛、腹瀉、腹脹、便秘等癥狀，而臨床上以腹瀉最為常見。

中醫(yī)理論中“脾主運化”指的是脾氣具有將飲食水谷化為水谷精微，并將其吸收、轉(zhuǎn)輸?shù)饺砼K腑的作用。脾氣虛弱，運化機(jī)能減退，則會影響飲食的消化吸收，出現(xiàn)腹脹、腹瀉、食欲不振等表現(xiàn)。故從癥狀上來看，腸道微生態(tài)失穩(wěn)和中醫(yī)學(xué)中的脾失健運不謀而合，可見脾虛證是反映人體胃腸生理機(jī)能異常的綜合征。胃腸功能不足時，腸道微生態(tài)的穩(wěn)定會受到嚴(yán)重影響，乳桿菌、雙歧桿菌等益生菌數(shù)量下降，而大腸桿菌等條件性致病菌增多［3］。腸道菌群保持穩(wěn)定是保證腸黏膜功能正常的關(guān)鍵，脾虛泄瀉患者腸蠕動加快，腸道中原有的定植菌大量排出，而潛在致病菌增多，這導(dǎo)致腸道脂肪酸代謝紊亂和膽鹽代謝障礙，加重了腹瀉，而腹瀉又導(dǎo)致腸道內(nèi)菌群的進(jìn)一步紊亂［4］，如此惡性循環(huán)，使得脾虛證患者和正常人的糞便腸道菌群結(jié)構(gòu)具有顯著差異［5］。

《內(nèi)經(jīng)》記載“甘入脾”“脾欲緩，急食甘以緩之，用苦瀉之，甘補之”?！案饰丁迸c藥物中含有的糖類、氨基酸、苷類有關(guān)，而健脾功效的中藥大多味甘。健脾中藥的基本化學(xué)成分以糖類為主，多糖成分可作為益生元促進(jìn)腸道內(nèi)益生菌生長，維持腸道菌群的穩(wěn)態(tài)［6］。研究發(fā)現(xiàn)，炒蒼術(shù)可以通過調(diào)節(jié)脾虛小鼠細(xì)胞因子表達(dá)和胃腸激素分泌來改善胃腸道功能，使其腸道菌群組成趨于正常［7］。人參和酸棗仁中的刺五加提取物（GS）中含有52種化合物（包括16種黃酮類化合物、35種皂苷類化合物和1種生物堿類化合物），可以顯著提高脾虛大鼠體內(nèi)益生菌水平，并降低致病菌豐度［8］。張廣玉等［9］發(fā)現(xiàn)，抗生素相關(guān)性腹瀉脾胃虛寒證患者在益生菌等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加服參苓白術(shù)散治療，可調(diào)節(jié)腸道菌群，提高機(jī)體免疫功能，促進(jìn)腸屏障修復(fù)，從而改善癥狀，提高臨床療效。使用大黃造模脾虛大鼠的腸道健康因子雙歧桿菌含量顯著降低，使用參苓白術(shù)散治療后雙歧桿菌顯著增加，且抑制了耐藥性菌株，達(dá)成腸道菌群調(diào)節(jié)［10］。四君子湯是補脾益氣的常用方劑，可維持胃腸道菌群平衡、增強(qiáng)胃黏膜保護(hù)作用［11］。多糖是四君子湯中含量最豐富的成分，也是其主要有效成分，四君子湯中提純的均一多糖S-3-1可調(diào)節(jié)乳桿菌、鏈球菌、類桿菌、腸球菌、梭狀芽孢桿菌等9個腸道細(xì)菌屬的數(shù)量，進(jìn)而調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)［12］。

2 神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)與“脾虛證”

腦-腸軸（BGA）由中樞神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸等結(jié)構(gòu)組成，具有雙向信號調(diào)節(jié)功能，將胃腸道和腦聯(lián)系起來。存在于腦和胃腸道中的某些激素與神經(jīng)遞質(zhì)，被稱為腦腸肽，中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道之間通過腦腸肽產(chǎn)生的相互聯(lián)系、相互作用的過程叫腦腸互動。當(dāng)視覺、觸覺等外源性信息或情感、思維等內(nèi)感性信息刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)時，胃腸道的感覺、運動和分泌功能也會受到影響，出現(xiàn)胃腸動力障礙［13-14］。

中醫(yī)認(rèn)為“腦為元神之府”。《素問》記載：“氣和而生，津液相成，神乃自生?！闭f明脾胃化生的氣血、津液是人體神志活動的物質(zhì)基礎(chǔ)。《靈樞》曰：“神者，水谷之精氣也?！标U述了“水谷精氣”與“神明”之間的關(guān)系，證實了脾胃、大腸與腦之間存在著緊密的聯(lián)系。而脾在志為思，思慮過度，日久傷脾，脾胃之氣升降失司，則出現(xiàn)不思飲食、脘腹脹滿等癥狀，與西醫(yī)的BGA理論相吻合。

動物實驗表明，脾虛大鼠的胃腸激素分泌水平顯著下降［15］。有學(xué)者使用理腸湯顯著改善了潰瘍性結(jié)腸炎患者血清血管活性腸肽（VIP）、P物質(zhì)（SP）、生長抑素（SS）水平［16-17］。研究發(fā)現(xiàn)，胃瘤安［18］、健脾升陽方［19］、腸激寧［20］、附子理中湯［21］等多種具有健脾功效的方劑均可以上調(diào)脾虛大鼠血清中淀粉酶（AMS）活性以及胃動素（MTL）、胃泌素（GAS）的含量，降低乳酸脫氫酶（LDH）、琥珀酸脫氫酶（SDH）活性，從而改善胃腸道癥狀。由此可見，健脾類方藥對腦腸肽的分泌有重要的調(diào)節(jié)作用。

3 物質(zhì)能量代謝與“脾虛證”

脾居中焦，主運化、統(tǒng)血，為“氣血生化之源”“后天之本”。脾將飲食水谷化為水谷精微，并將其轉(zhuǎn)輸至全身，由此可見脾的功能與現(xiàn)代物質(zhì)能量代謝密切相關(guān)。脾虛證患者血清總蛋白、白蛋白、游離氨基酸總量、必需氨基酸、支鏈氨基酸含量均降低［22］，同時唾液淀粉酶活性［23］、氨基苯甲酸尿排泄率［24］降低，線粒體受損［25］，體重指數(shù)（BMI）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）等指標(biāo)較正常人均有不同程度升高［26-27］，提示脾虛使得胃腸道消化液分泌水平和活性的降低，并影響體內(nèi)能量代謝。動物實驗表明，脾虛大鼠能量代謝異常與骨骼肌線粒體、環(huán)核苷酸、琥珀酸脫氫酶活性降低，尿D-木糖排泄率、細(xì)胞色素氧化酶C含量降低有關(guān)［28-30］。研究證實，靈芝孢子粉［31］、瑪咖［32-33］性溫，有健脾益氣的功效，可以上調(diào)能量代謝相關(guān)酶的活性和糖原儲備，促進(jìn)能量代謝，并調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，從而改善大鼠脾虛癥狀。李燕舞等［34］發(fā)現(xiàn)，脾虛大鼠ATP、AMP及AMPK在肝組織中的表達(dá)大于肌肉組織，而健脾方劑補中益氣丸可以改善脾虛大鼠體內(nèi)能量物質(zhì)的紊亂。李越等［35］通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對參苓白術(shù)散中的化合物中的活性成分和作用靶點進(jìn)行篩選分析，指出參苓白術(shù)散可能通過多途徑、多靶點對腸道菌群的重塑，進(jìn)而調(diào)整脂質(zhì)代謝。

4 凝血功能與“脾虛證”

中醫(yī)理論中脾具有“主統(tǒng)血”的生理功能，是指脾通過脾氣的固攝作用統(tǒng)攝、控制血液在脈管內(nèi)正常運行，而不溢出脈外?！捌⒅鹘y(tǒng)血”發(fā)于《難經(jīng)》中的“脾重二斤三兩，主裹血，溫五藏，主藏意”。《醫(yī)碥》也記載：“脾統(tǒng)血，血隨氣流行之義也?！睆慕馄蕦W(xué)角度來看，脾內(nèi)血管豐富，血液充盈，可見“脾裹血”是從脾的解剖形態(tài)結(jié)構(gòu)特征角度來描述的。研究發(fā)現(xiàn)，脾虛病人出現(xiàn)的凝血異常主要與凝血因子結(jié)構(gòu)、活性下降、微循環(huán)障礙等有關(guān)［36-37］。血小板在凝血機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，正常情況下約30%～40%的血小板在脾臟內(nèi)，當(dāng)脾腫大時可達(dá)到90%［38］。徐重明等［39］觀察脾虛病人的血小板功能及超微結(jié)構(gòu)形態(tài)后發(fā)現(xiàn)，脾虛病人的血小板數(shù)量基本正常，但由于機(jī)體能源物質(zhì)不足及利用障礙，導(dǎo)致血小板的膜糖蛋白合成減少、結(jié)構(gòu)變異，造成血小板黏附、聚集、收縮功能下降，造成凝血機(jī)制障礙。章梅等［40］發(fā)現(xiàn)脾虛小鼠巨噬細(xì)胞吞噬能力下降，紅細(xì)胞C3b受體水平低下，提示由紅細(xì)胞介導(dǎo)的清除循環(huán)免疫復(fù)合物的功能減退，導(dǎo)致循環(huán)中的免疫復(fù)合物沉積，引起血小板聚集，并誘發(fā)炎癥反應(yīng)。

5 基因?qū)W與“脾虛證”

DNA芯片技術(shù)可以反映機(jī)體所有基因的表達(dá)情況，對疾病進(jìn)行全方位的快速診斷，這與中醫(yī)的“整體觀念”有所相似。有學(xué)者通過對脾虛證患者DNA芯片的生物學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行深入挖掘和分析，發(fā)現(xiàn)脾虛人群胃黏膜的基因譜中56個與物質(zhì)能量代謝相關(guān)的基因中的45個表達(dá)下調(diào)，提示體內(nèi)異常和短命蛋白的降解能力降低，造成消化吸收障礙［41］。研究還發(fā)現(xiàn)脾虛患者DNA復(fù)制、修復(fù)和轉(zhuǎn)錄功能都有所降低，酶基因表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致體內(nèi)脂類、蛋白質(zhì)、糖類和核酸代謝水平明顯降低［42］。研究發(fā)現(xiàn)，健脾類方藥可以通過下調(diào)脾虛大鼠體內(nèi)c-fos基因和蛋白［43］，上調(diào)白介素-6受體α及其mRNA［44］，以及Gαgust基因及蛋白［45］的表達(dá)水平，顯著改善脾虛癥狀。

6 免疫學(xué)與“脾虛證”

《金匱要略》有“四季脾旺不受邪”之說，指出脾氣健旺則正氣充足，外邪不易入侵。眾多醫(yī)家認(rèn)為疾病的發(fā)生發(fā)展與脾密切相關(guān)，正所謂“百病皆由脾胃衰而生也”“脾胃內(nèi)傷、百病由生”，因此“脾”與機(jī)體的免疫功能密切相關(guān)。大量免疫學(xué)相關(guān)的動物實驗和臨床研究證實，脾虛證的發(fā)生涉及免疫學(xué)的非特異性免疫［46］、體液免疫［47］、細(xì)胞免疫［48］、分子免疫［49-51］等多方面。而在健脾益氣中藥治療脾虛證的研究報道中，參苓白術(shù)散［52-53］、白術(shù)茯苓湯［54］、附子理中湯［55］、加味四君子湯［56］均能提高機(jī)體免疫功能，調(diào)節(jié)腸道菌群，減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腸黏膜修復(fù)。曾榮華等［57］通過針刺“足三里”調(diào)節(jié)脾虛大鼠腸系膜T淋巴細(xì)胞亞群的平衡，維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)，糾正消化系統(tǒng)紊亂，改善脾虛癥狀。

7 小結(jié)與展望

“脾虛證”涉及的中西醫(yī)疾病種類繁多，癥狀復(fù)雜多樣，研究過程出現(xiàn)的病理生理數(shù)據(jù)較為獨立，多種數(shù)據(jù)之間的非線性關(guān)系也在一定程度上制約了對脾虛證實質(zhì)的全面揭示。動物實驗中，雖然造模方法在不斷探索和改進(jìn)中，但脾虛的動物模型與臨床實際仍存在著一定的差距。在治療方面，當(dāng)前醫(yī)家對于脾虛證的治療大多集中在一方一法或各學(xué)術(shù)流派經(jīng)驗上，尚未形成規(guī)范統(tǒng)一的診療體系，而國內(nèi)臨床研究也存在樣本量缺乏、中心單一等問題，循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)級別亦有待提高。

隨著國內(nèi)外研究人員對多組學(xué)、多層次、多系統(tǒng)探討的深入，將給脾虛證檢驗標(biāo)準(zhǔn)化提供更加科學(xué)的依據(jù)，使脾虛證的物質(zhì)基礎(chǔ)與科學(xué)內(nèi)涵更加清晰，而傳統(tǒng)與現(xiàn)代科學(xué)的結(jié)合也是中醫(yī)走向國際化的必然趨勢。