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miR-21與心血管疾病的研究進展

2022-11-26 05:31陳融融李彥紅
關鍵詞:纖維細胞心肌細胞血漿

陳融融,李彥紅

微小RNA(miRNA)是一類長度約為22個核糖核苷酸的內源單鏈非編碼小分子RNA[1],大量miRNA已被確定為心血管疾病的重要調節(jié)因子,其通過炎癥、心肌細胞凋亡、心肌纖維化、心肌肥厚、血管生成、電重構等參與心血管疾病發(fā)生、發(fā)展。微小RNA-21(miR-21)是近年來研究較為深入的miRNA,本研究對miR-21與心血管疾病的研究進展進行綜述。

人miR-21基因位于17號染色體q23.2區(qū)域,位于跨膜蛋白49(TMEM49)基因的第10個內含子區(qū)域,首先合成60~70個核苷酸的發(fā)夾結構前體miR-21,并將其輸出到細胞質中,在細胞質中被RNAse Ⅲ切割為成熟的雙鏈miRNA。兩條鏈中的一條,乘客鏈(也稱為miR*,miR-21-3p)被釋放和降解;另一條具有5′末端的不穩(wěn)定鏈從雙鏈體上剝離并轉移到 Ago蛋白,成為引導鏈(也稱為miR,miR-21-5p),研究顯示,miR-21的兩條鏈均參與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展[2-3]。

1 miR-21與冠心病

Kumar等[4]研究發(fā)現(xiàn),與冠狀動脈正常者相比,急性冠脈綜合征病人及穩(wěn)定型心絞痛病人(冠狀動脈狹窄程度>70%)血漿miR-21分別上調2.46倍和1.90倍,冠狀動脈粥樣硬化病人(冠狀動脈狹窄程度在50%~69%)血漿miR-21上調1.12倍,提出miR-21可能是預測冠心病早期的生物標志物。miR-21通過抑制心肌細胞凋亡、抑制炎癥及導致斑塊不穩(wěn)定等機制參與冠心病的發(fā)展過程。Hinkel等[5]在豬的左前降支阻斷發(fā)生心肌梗死(MI)及心力衰竭(HF)模型中發(fā)現(xiàn)miR-21在左心室心肌的遠端和邊緣區(qū)逐漸上調,這與miR-21抗心肌細胞凋亡作用相關。已有研究證實,miR-21通過調節(jié)磷酸酶及張力蛋白同源基因(PTEN)/ 蛋白激酶B (Akt)/ B淋巴細胞瘤-2(Bcl-2)信號通路抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(Caspase-3)的表達,減少心肌梗死后的心肌細胞凋亡,抑制靶基因程序性細胞死亡因子4(PDCD4),保護心肌細胞免受過氧化氫(H2O2)誘導的心肌損傷。miR-21作為有抗炎作用的miRNA,可通過抑制促炎的核因子-κB(NF-κB)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α),激活抗炎的白細胞介素-10(IL-10),抑制冠心病血管炎癥過程。Yang等[6]發(fā)現(xiàn)在結扎冠狀動脈左前降支建立的心肌梗死模型早期炎癥階段,miR-21在心肌梗死邊緣和梗死區(qū)的表達明顯增加,miR-21可能通過靶向BTB結構域7蛋白(KBTBD7)和抑制p38和NF-κB信號活化,減輕心肌梗死后炎癥、心功能障礙和不良重構。Danaii等[7]發(fā)現(xiàn)冠狀動脈慢血流病人外周血單核細胞中抗炎因子miR-21降低。以上描述為miR-21在冠心病中的有利作用,也有大量研究描述了miR-21在冠心病中的不利作用。Gao等[8]研究發(fā)現(xiàn),與ApoE小鼠相比,miR-21ApoE(雙基因敲除,DKO)小鼠動脈粥樣硬化病變較少,巨噬細胞減少,miR-21缺乏通過靶向抑制雙特異性蛋白磷酸酶8減弱動脈粥樣硬化形成和減少巨噬細胞浸潤。He等[9]研究發(fā)現(xiàn),miR-21與最大脂質池核心面積、病變血管數(shù)、巨噬細胞數(shù)、易損斑塊數(shù)呈高度正相關,與纖維帽厚度呈負相關,血漿miR-21的表達水平越高,纖維帽的厚度越薄,最大脂質池的核心面積越大,纖維帽周圍的巨噬細胞數(shù)量越多,斑塊越不穩(wěn)定。Darabi等[10]研究發(fā)現(xiàn),miR-21通過抑制靶基因反轉錄富含半胱氨酸蛋白(RECK),促進巨噬細胞分泌基質金屬蛋白酶-9(MMP-9),在斑塊不穩(wěn)定中起作用。支架再狹窄(ISR)病人血漿miR-21水平明顯高于非ISR病人和健康病人,且彌漫性ISR病人血漿miR-21水平明顯高于局灶性ISR病人。

總之,miR-21可抑制心肌細胞凋亡,減小心肌梗死面積,抑制冠心病炎癥過程;同時參與冠狀動脈斑塊形成,導致冠狀動脈斑塊不穩(wěn)定及心肌梗死后的不良心肌重構。

2 miR-21與高血壓

miR-21在高血壓病人血漿及組織中表達水平的高低及參與的病理過程有較多的爭議。Shi等[11]研究發(fā)現(xiàn),與正常大鼠相比,自發(fā)性高血壓大鼠心肌組織中miR-21表達水平明顯升高,且與舒張壓成正比,miR-21通過PTEN/磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路參與高血壓大鼠心肌組織損傷、炎癥浸潤等過程。Yildirim等[12]研究發(fā)現(xiàn),與正常組相比,高血壓病人血漿miR-21明顯升高,且與收縮壓、舒張壓、頸總動脈內膜厚度(CIMT)、微量白蛋白尿(MAU)有關,伴有無癥狀器官損害病人的循環(huán)miR-21水平高于不伴無癥狀器官損害病人。Cengiz等[13]研究發(fā)現(xiàn),與健康組相比,高血壓亞臨床頸動脈粥樣硬化病人血漿miR-21表達增加,提出miR-21可能參與了高血壓病人動脈粥樣硬化過程的早期階段。Watanabe等[14]研究發(fā)現(xiàn),與正常對照組相比,已發(fā)生心臟肥大及纖維化的高血壓病人循環(huán)及心臟組織中miR-21均明顯升高,循環(huán)miR-21與纖維化標志物Ⅰ型膠原羧基末端肽(ⅠCTP)、Ⅲ型前膠原氨基端肽(PⅢNP)呈正相關,PⅢNP被認為是Ⅲ型膠原合成的間接標志[15],在血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)或橫向主動脈縮窄(TAC)方法制造的小鼠心臟重構模型中發(fā)現(xiàn)小鼠心臟組織中miR-21升高,抑制miR-21可以下調程序性細胞死亡因子4(PDCD4),失活轉錄激活蛋白1(AP-1)/轉化生長因子-β1(TGF-β1),從而預防高血壓心臟重構。與Watanabe等[14]結論相反,Yan等[16]研究發(fā)現(xiàn)在小鼠TAC和AngⅡ誘導的心肌肥大過程中心臟組織miR-21-3p表達降低,miR-21-3p的過表達通過沉默組蛋白脫乙?;?8顯著抑制TAC及AngⅡ誘導的心臟肥大。對比兩者實驗設計,發(fā)現(xiàn)TAC及AngⅡ處理時間不同。Wang等[17]研究發(fā)現(xiàn),與正常對照組相比,高血壓病人和自發(fā)性高血壓大鼠的血漿miR-21-3p水平明顯降低,且與收縮壓和舒張壓呈負相關,靜脈注射重組腺相關病毒(rAAV)介導的miR-21-3p過表達通過抑制腎上腺素α2B受體調節(jié)血管平滑肌細胞表型轉換,改善高血壓血管重構及誘導高血壓持續(xù)減弱,通過增加MMP-9水平和減少TGF-β1表達,減輕自發(fā)性高血壓大鼠心臟肥大和纖維化,在之前的研究中,也確定rAAV介導的miR-21-5p表達可明顯降低高血壓大鼠的血壓,減輕心肌肥厚。Li等[18]研究發(fā)現(xiàn),高血壓病人循環(huán)miR-21水平明顯高于對照組,且與血壓呈正相關,通過rAAV向自發(fā)性高血壓大鼠遞送miR-21,發(fā)現(xiàn)miR-21靶向線粒體DNA編碼的細胞色素b(mt-cytb)升高,導致活性氧降低,線粒體中產(chǎn)生的過量活性氧被認為是高血壓心肌病的原因,miR-21通過調節(jié)活性氧的產(chǎn)生,降低自發(fā)性高血壓大鼠的血壓和減輕心肌肥厚,指出高血壓誘導的miR-21增高可能是代償?shù)囊徊糠帧AC及AngⅡ處理的時間不同,小鼠高血壓模型中miR-21表達不同,推測高血壓病人血漿miR-21的表達結果與高血壓病程長短有關。

3 miR-21與心力衰竭

miR-21在心力衰竭病人中表達升高,但與心力衰竭嚴重程度無關,miR-21通過參與心臟重構的過程加重心力衰竭的發(fā)生發(fā)展,也可以通過抑制心肌細胞凋亡、促進血管生成等促進心臟修復及減少心力衰竭病人再住院率。Ding等[19]研究發(fā)現(xiàn),血漿miR-21-5p表達隨著心力衰竭的發(fā)生而升高,受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.944,提出miR-21可能是心力衰竭病人新的生物標志物。Powers等[20]研究發(fā)現(xiàn),犬快速起搏誘發(fā)的雙心室心力衰竭模型中右室心力衰竭組心肌成纖維細胞miR-21表達增加,而左室心力衰竭組miR-21表達差異無統(tǒng)計學意義,抑制miR-21表達可以抑制右心室成纖維細胞的增殖,但不能抑制左心室成纖維細胞的增殖,這可能與右心室比左心室更高的纖維化程度有關,也可能與右心室和左心室成纖維細胞之間未知的生物學差異有關。有研究發(fā)現(xiàn),心力衰竭合并糖尿病組循環(huán)miR-21的表達明顯高于冠心病合并糖尿病組[21],可能有助于預測無癥狀2型糖尿病病人急性心力衰竭的發(fā)生。已有研究證實,miR-21在衰竭心臟的成纖維細胞中高表達,miR-21通過抑制側支發(fā)芽因子同源物1(Spry1)增強細胞外調節(jié)蛋白激酶(ERK)-促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)活性導致心臟肥大和心肌纖維化。射血分數(shù)保留型心力衰竭(HFpEF)大鼠心臟組織miR-21表達升高,miR-21通過上調Bcl-2的表達抑制心臟成纖維細胞凋亡,促進HFpEF的發(fā)展。部分研究者也發(fā)現(xiàn)了miR-21在心力衰竭發(fā)生、發(fā)展中的有利作用。Qiao等[22]比較了心力衰竭病人與正常人心臟組織中分離出的外泌體,心力衰竭病人外泌體中miR-21-5p明顯降低,促血管形成和心肌細胞增殖的能力受損,恢復miR-21-5p的表達可以增強其修復功能,心肌細胞凋亡是心力衰竭發(fā)生和發(fā)展的一個重要過程,miR-21-5p通過PTEN/Akt途徑促進血管生成和心肌細胞存活,促進心臟修復。心力衰竭急性失代償期病人血漿miR-21水平升高,與失代償期低水平miR-21的病人相比,高水平的miR-21病人表現(xiàn)出更高的24個月生存率和更低的住院率,這可能與miR-21抑制細胞凋亡有關[23]。

4 miR-21與心房顫動

Shen等[24]通過薈萃分析發(fā)現(xiàn),亞洲人群循環(huán)及組織中miR-21在心房顫動病人中始終失調。miR-21通過參與心臟結構重構和電重構,進而參與心房顫動的發(fā)生、發(fā)展,但其在心房顫動病人血漿中表達水平的高低有爭議。陳琳琳[25]研究發(fā)現(xiàn),心房顫動病人血漿miR-21較正常病人明顯升高,心房顫動射頻消融后復發(fā)組血漿miR-21較未復發(fā)組明顯升高。Zhelankin等[26]研究發(fā)現(xiàn),心房顫動病人血漿miR-21-5p在CHA2DS2-VASc評分≥2分的病人中升高,且與CHA2DS2-VASc評分呈正相關。Zhang等[27]研究發(fā)現(xiàn),慢性間歇性缺氧組(CIH)大鼠心房間質膠原沉積較高,且心房顫動誘發(fā)率增高,miR-21通過Spry1/ERK/MMP-9、PTEN/PI3K/Akt通路參與心房顫動病人心房的結構重構。Tao等[28]研究發(fā)現(xiàn),心房顫動病人心臟成纖維細胞miR-21升高靶向下調E3泛素連接酶,導致心臟成纖維細胞增殖,心臟膠原蛋白體積分數(shù)增加。McManus等[29]研究發(fā)現(xiàn),心房顫動病人血漿miR-21較非心房顫動病人低2倍,陣發(fā)性心房顫動病人血漿miR-21水平低于持續(xù)性心房顫動病人,心房顫動病人心房組織中miR-21的表達明顯低于非心房顫動病人,射頻消融術后1個月血漿miR-21表達增加3倍。Sieweke等[30]研究發(fā)現(xiàn),與非心房顫動病人相比,心房顫動病人血漿miR-21顯著下調,miR-21和N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)與心房重構的超聲心動圖參數(shù)相關,兩者聯(lián)合檢測可以預測心房顫動,但未發(fā)現(xiàn)miR-21與腦卒中無關。Li等[31]通過生物信息學分析發(fā)現(xiàn),外周血miR-21與心房顫動病人腦卒中的高風險有關。心房顫動可以增加心肌細胞內miR-21的表達,miR-21可以降低L型Ca2+通道(ICa,L)密度,ICa,L密度的降低是電重構的標志,導致心房顫動的復發(fā)和維持。大鼠無菌性心包炎模型中心臟組織白細胞介素-6(IL-6)、信號轉導和轉錄激活因子3(STAT3)和miR-21均明顯上調,STAT3/miR-21形成正反饋環(huán)促進大鼠無菌心包炎心房纖維化而導致心房顫動,將心臟成纖維細胞經(jīng)IL-6培養(yǎng)后,miR-21及STAT3表達均增高。在大鼠無菌性心包炎模型中炎性因子IL-6可以促進miR-21的表達,臨床中miR-21參與心房顫動的發(fā)展是否有炎癥的參與及miR-21是否與心房顫動相關腦卒中有關值得進一步研究。

5 miR-21與其他心血管疾病

miR-21不僅參與常見心血管疾病發(fā)生、發(fā)展,也參與肺動脈高壓、主動脈瘤、擴張型心肌病(DCM)及病毒性心肌炎的發(fā)生與發(fā)展。miR-21通過抑制Rho激酶活性導致血管生成和舒張減少、下調骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體(BMPR2)表達,使肺動脈內皮細胞從靜止型轉變?yōu)樵鲋承?,促進肺動脈高壓的發(fā)生和發(fā)展[32-33]。DCM病人心尖、左室和右室中miR-21上調、Bcl-2表達增加,這與miR-21抗凋亡機制有關,miR-21及Bcl-2表達增加可能是DCM病人的一種代償機制[34]。Goldberg等[35]發(fā)現(xiàn)病毒性心肌炎急性期血漿miR-21明顯升高,亞急性期沒有變化,緩解期/慢性期降低2倍。

6 結語與展望

miR-21參與心血管疾病發(fā)生、發(fā)展過程,既有有利的一面,也有不利的一面。miR-21靶向治療心血管疾病的過程中,需要發(fā)揮其抑制心肌細胞凋亡、抑制炎癥及促進心臟修復的功能,還是抑制其導致的心臟重構及冠狀動脈斑塊形成的過程,值得進一步思考與探討。miR-21參與心房顫動的發(fā)生是否與炎癥有關及miR-21是否與心房顫動腦卒中有關也值得進一步探討。

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