郭夢(mèng)霞，王俊麗，牛爭(zhēng)平

偏頭痛是一種由神經(jīng)血管功能紊亂所致的原發(fā)性頭痛，具有單側(cè)性、搏動(dòng)性、疼痛程度中度至重度、反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)，常伴有惡心、嘔吐、畏光和畏聲等癥狀，少數(shù)典型者發(fā)作前有視覺、感覺、運(yùn)動(dòng)障礙等先兆，可有家族史。根據(jù)每月發(fā)作天數(shù)，分為發(fā)作性偏頭痛(episodic migraine，EM)和慢性偏頭痛(chronic migraine， CM)。與EM相比，CM對(duì)藥物反應(yīng)性更差，影響機(jī)體其他系統(tǒng)，加重社會(huì)負(fù)擔(dān)。每年有2.5%的EM病人進(jìn)展為CM[1]，針對(duì)CM形成機(jī)制及尋找相關(guān)治療藥物的研究較多，獲得認(rèn)可的有效預(yù)防和治療藥物目前只有肉毒桿菌毒素注射。對(duì)于CM的機(jī)制研究集中在下丘腦和三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)激活、皮層擴(kuò)散性抑制、外周和中樞敏化的作用、一些分子物質(zhì)的釋放等方面。現(xiàn)從谷氨酸可能參與的皮層擴(kuò)散性抑制、周圍和中樞敏化兩方面對(duì)CM發(fā)生機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 CM的發(fā)病機(jī)制

CM是人類第2位致殘性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，機(jī)制不明確。2004年，國際頭痛協(xié)會(huì)發(fā)布的國際頭痛分類第2版(ICHD-Ⅱ)中CM作為偏頭痛并發(fā)癥出現(xiàn)，在國際頭痛分類第3版(ICHD-Ⅲ)中才將其作為一個(gè)獨(dú)立的診斷與先兆性偏頭痛和無先兆性偏頭痛并列出現(xiàn)[2]。迄今為止，CM機(jī)制及其病理生理作用沒有得到明確的定論，目前，痛覺敏化、參與疼痛過程的分子物質(zhì)、疼痛調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)異常等被認(rèn)為是其可能的機(jī)制。

1.1 痛覺超敏 中樞敏化和外周敏化都屬于痛覺超敏。中樞敏化是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的感覺神經(jīng)元的激活閾值降低，非傷害性刺激也可以誘導(dǎo)傷害性神經(jīng)元反應(yīng)[3]。外周敏化主要表現(xiàn)在非傷害感受器痛覺閾值降低，CM敏化作用發(fā)生的解剖學(xué)基礎(chǔ)依賴于三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，在CM的發(fā)生機(jī)制研究中，三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)占大部分。三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)包括三級(jí)神經(jīng)元：一級(jí)神經(jīng)元是接受源自硬腦膜血管傳入沖動(dòng)的三叉神經(jīng)節(jié)，其將沖動(dòng)繼續(xù)傳至二級(jí)神經(jīng)元-三叉神經(jīng)尾狀核及C1、C2節(jié)段的脊髓后角表淺層，兩者共同構(gòu)成三叉頸復(fù)合體。二級(jí)神經(jīng)元再將沖動(dòng)傳導(dǎo)至丘腦的三級(jí)神經(jīng)元。在CM的模型中，中樞敏化是通過激活腦膜周圍血管痛覺纖維而引起的持續(xù)疼痛[4]。周圍三叉神經(jīng)感覺傳入的敏化可能導(dǎo)致三叉神經(jīng)頸復(fù)合體和丘腦敏感性增加[5]，這解釋了在偏頭痛發(fā)作期間大部分病人所表現(xiàn)的外周結(jié)構(gòu)的疼痛[2]。突觸可塑性也被發(fā)現(xiàn)參與了中樞敏化，反復(fù)的疼痛發(fā)作和疼痛強(qiáng)度可能與不良功能的可塑性有關(guān)[6]，突觸可塑性常被視為是一種所謂的疼痛記憶，在影像學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，隨著發(fā)作頻率的增加，靜息狀態(tài)下的功能連接增強(qiáng)，從而促進(jìn)疼痛發(fā)生[7]。

1.2 參與疼痛的分子物質(zhì) 在偏頭痛發(fā)生過程中起作用的分子似乎也參與了偏頭痛的慢性化過程。如在偏頭痛機(jī)制研究中的降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、垂體腺苷酸環(huán)化酶及谷氨酸等[8-9]。CGRP是偏頭痛研究中的關(guān)鍵分子，被發(fā)現(xiàn)可參與CM形成的敏化作用，在初級(jí)傳入纖維外周和中央末端釋放增強(qiáng)，參與傷害感受器敏化和痛覺過敏[8]，越來越多的針對(duì)CGRP藥物在臨床中應(yīng)用并取得了較好的效果。對(duì)谷氨酸水平變化的研究中，中樞神經(jīng)元過度興奮引起谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)增多和N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)激活，與CM機(jī)制中突觸可塑性形成產(chǎn)生中樞敏化有關(guān)[10]。目前也認(rèn)為在偏頭痛機(jī)制中有膠質(zhì)細(xì)胞的參與，主要通過膠質(zhì)細(xì)胞功能改變影響神經(jīng)元的功能，但具體作用機(jī)制還未有明確定論。

1.3 疼痛調(diào)控網(wǎng)絡(luò) 丘腦是感覺傳導(dǎo)通路的重要中心，也參與了CM的形成。各種傳導(dǎo)痛覺相關(guān)的纖維聯(lián)系在CM中的變化也得到了驗(yàn)證，其中，影像學(xué)上發(fā)現(xiàn)在無先兆偏頭痛的病人中，其皮質(zhì)丘腦之間的功能聯(lián)系減少，這可能參與了多感覺整合異常及疼痛注意缺陷、疼痛調(diào)節(jié)的異常[6]。在對(duì)先兆性偏頭痛的研究中，先兆發(fā)生時(shí)，能觀察到丘腦與其他皮質(zhì)下區(qū)域結(jié)構(gòu)之間關(guān)系的異常[11]。中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal gray，PAG)是疼痛調(diào)控的關(guān)鍵部位，參與疼痛信息上行激活和下行抑制的過程，在頻繁發(fā)作的偏頭痛中，PAG區(qū)域神經(jīng)元反復(fù)被激活，上行激活，同時(shí)下行抑制減弱[9]。

2 谷氨酸

谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，參與學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知[12]。谷氨酸通過與不同的受體結(jié)合，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用，其受體包括離子型谷氨酸受體(ionotropic glutamate receptors，iGluR)和G蛋白耦聯(lián)的代謝性谷氨酸受體(the G protein-coupled metabotropic glutamate receptors，mGluR)。iGluR分為NMDAR、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-proprionate receptor，AMPAR)和紅藻氨基酸受體(2-carboxy-3-carboxymethyl-4-Isopropenylpyrrolidine receptor，kainateR)，mGluR分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類，Ⅰ類主要位于突觸后，激活磷脂酶C。Ⅱ、Ⅲ類受體位于突觸前，激活腺苷酸環(huán)化酶，減少谷氨酸釋放，是抗傷害感受性受體[3]，廣泛分布在疼痛傳導(dǎo)的通路上，這些受體都存在于三叉神經(jīng)復(fù)合體，三叉神經(jīng)節(jié)在偏頭痛病理生理功能中是至關(guān)重要的。

星型膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的谷氨酸合成酶可以將細(xì)胞內(nèi)谷氨酸轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺，是從細(xì)胞外空間有效清除谷氨酸的前提[13]。細(xì)胞外沒有可以清除谷氨酸的酶[13]。谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)受突觸后受體釋放及星型膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)谷氨酸攝取。在星型膠質(zhì)細(xì)胞中，谷氨酸通過谷氨酰胺合成酶轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺，然后將谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)回神經(jīng)元，并通過線粒體谷氨酰胺酶轉(zhuǎn)化為谷氨酸[14]。

哺乳動(dòng)物前腦中表達(dá)了3種谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因，即興奮性氨基酸載體1(excitatory amino acidcarrier 1，EAAC1)、谷氨酸天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glutamate aspartate transporter，GLAST)及膠質(zhì)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(glial glutamate transporter-1，GLT-1)[15-18]。在成年大鼠腦中，GLAST和GLT-1主要在星型膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，而EAAC1在神經(jīng)元中高度表達(dá)[19]。其中，GLT-1是大鼠腦內(nèi)95%的谷氨酸鹽清除的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其主要表達(dá)在圍繞突觸的星型膠質(zhì)細(xì)胞膜上[20]。

3 谷氨酸與慢性偏頭痛

谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的重要組成部分，在痛覺信號(hào)傳遞和痛覺維持中起重要作用[21]，谷氨酸濃度的增高會(huì)產(chǎn)生興奮性毒性作用。興奮性毒性是指高細(xì)胞外谷氨酸濃度引起的神經(jīng)元損傷及其受體的過度活化[22]，與許多神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。谷氨酸作為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其過度活動(dòng)會(huì)影響腦內(nèi)抑制與興奮性皮質(zhì)回路[23]，腦內(nèi)抑制性與興奮性皮質(zhì)回路的失衡也是偏頭痛機(jī)制的一部分[11，23]。在三叉神經(jīng)血管通路上，谷氨酸水平增高可能通過興奮傷害性神經(jīng)元，發(fā)揮傳遞痛覺信息及產(chǎn)生中樞敏化的作用。

3.1 谷氨酸與中樞敏化 中樞敏化和功能失調(diào)的下行痛覺調(diào)節(jié)系統(tǒng)在CM癥狀的進(jìn)展和持續(xù)發(fā)作中起重要作用，持續(xù)的中樞敏化狀態(tài)可導(dǎo)致偏頭痛更容易被觸發(fā)，導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作頻率增加[2]，加速了EM的慢性化進(jìn)程。

3.1.1 谷氨酸受體 谷氨酸受體分為離子型受體和代謝型受體，在CM中，谷氨酸離子型受體(NMDAR和AMPAR)活性增加，使得面部和頭皮發(fā)生皮膚異常性疼痛，并產(chǎn)生額外的觸痛[24-25]，長期的NMDAR激活會(huì)導(dǎo)致痛覺敏化形成，中樞致敏過程是由三叉神經(jīng)節(jié)假單極神經(jīng)元的纖維在三叉神經(jīng)尾核處的谷氨酸釋放誘導(dǎo)的。細(xì)胞內(nèi)鈣水平的升高會(huì)激活蛋白激酶C，從而導(dǎo)致NMDAR的磷酸化。磷酸化的NMDAR敏感度增加，導(dǎo)致神經(jīng)元超興奮能力增加，敏化和過度興奮是偏頭痛和神經(jīng)痛形成的常見機(jī)制。這兩個(gè)過程都涉及谷氨酸能神經(jīng)傳遞功能的改變和NMDAR活性的增加[10]，N-甲基-D-門冬氨酸受體2B(NR2B)是構(gòu)成NMDAR的亞基之一，含NR2B亞基的NMDAR在病理性疼痛中發(fā)揮主要作用，在偏頭痛癥狀明顯改善的病人中可觀察到NR2B受體表達(dá)顯著降低[26]。目前，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到大鼠腦內(nèi)的代謝性谷氨酸受體也參與了突觸可塑性形成，如mGluR3和mGluR5[26-27]。其中，當(dāng)谷氨酸與mGluR5受體結(jié)合增加，通過蛋白激酶C(PKC)/NR2B信號(hào)調(diào)節(jié)突觸可塑性[27]。

3.1.2 谷氨酸濃度 谷氨酸是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，參與神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性毒性作用，影響谷氨酸濃度的因素包括谷氨酸釋放、受體結(jié)合及膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元對(duì)谷氨酸的攝取等，當(dāng)谷氨酸釋放減少或與受體結(jié)合能力降低則會(huì)導(dǎo)致痛覺過敏的喪失，從而減輕疼痛[21]。GLT-1是影響谷氨酸的主要因素，能將95%的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)處理，當(dāng)GLT-1表達(dá)減低時(shí)，三叉神經(jīng)尾狀核處谷氨酸濃度升高且下游疼痛相關(guān)肽升高，影響突觸結(jié)構(gòu)、突觸可塑性，進(jìn)而影響中樞敏化[28]。

3.2 谷氨酸與外周敏化 增加三叉神經(jīng)節(jié)的谷氨酸濃度可導(dǎo)致皮膚和肌肉的敏感性增加，外周敏化作用增強(qiáng)，可能與谷氨酸參與CM的發(fā)生和引起持續(xù)性炎癥過程有關(guān)。偏頭痛中的一些分子物質(zhì)，如GCRP、物質(zhì)P、谷氨酸等分子，可以舒張血管，釋放一些炎性介質(zhì)，如前列腺素、生長因子、趨化因子、細(xì)胞因子等，產(chǎn)生無菌性神經(jīng)炎癥，這些炎癥物質(zhì)可進(jìn)一步降低激活的閾值，增加對(duì)有害刺激的反應(yīng)性；也有研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酸可以維持神經(jīng)源性炎癥過程，進(jìn)一步促進(jìn)外周敏化的發(fā)生，影像學(xué)方面也證明了CM病人血漿谷氨酸水平高于陣發(fā)性偏頭痛病人[26]。

3.3 谷氨酸與皮層擴(kuò)散性抑制學(xué)說 皮層擴(kuò)散性抑制學(xué)說是指神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞膜的去極化，導(dǎo)致離子梯度中斷，細(xì)胞外鉀濃度升高，谷氨酸釋放，一過性地升高，隨之腦血流量減少[2]，谷氨酸的大量不規(guī)則釋放被認(rèn)為在皮層擴(kuò)散性抑制(CSD)的發(fā)生機(jī)制中發(fā)揮重要作用。星型膠質(zhì)細(xì)胞在谷氨酸與皮層擴(kuò)散性抑制形成中起關(guān)鍵作用，充當(dāng)細(xì)胞外谷氨酸和鉀的吸收池，并且通常充當(dāng)引發(fā)和傳播皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制學(xué)說的離子和神經(jīng)化學(xué)變化的緩沖劑[29]。谷氨酸的釋放是由電壓門控鈣通道調(diào)節(jié)的細(xì)胞內(nèi)鈣內(nèi)流介導(dǎo)的，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的星型膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸鈣的攝取是由鈉-鉀-三磷酸腺苷酶(Na+-K+-ATP酶)泵的活性維持的鈉梯度驅(qū)動(dòng)的[30]。谷氨酸影響細(xì)胞興奮傳遞的過程主要由星型膠質(zhì)細(xì)胞表面的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白保證[13]。在GLT-1敲除的小鼠中更為明顯地展示了細(xì)胞外的谷氨酸累積及導(dǎo)致皮層擴(kuò)散性抑制的敏感性增加[31]。其中，GLT-1作為星型膠質(zhì)細(xì)胞表面最主要轉(zhuǎn)運(yùn)谷氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)體，在星型膠質(zhì)細(xì)胞表面是高度可移動(dòng)的，藍(lán)斑激活釋放去甲腎上腺素可以作為內(nèi)源性的鎮(zhèn)痛物質(zhì)發(fā)揮作用，星型膠質(zhì)細(xì)胞GLT-1的正常表達(dá)是藍(lán)斑功能所必需的，下調(diào)藍(lán)斑中GLT-1的表達(dá)增加細(xì)胞外谷氨酸是損傷大鼠誘發(fā)內(nèi)源性鎮(zhèn)痛的關(guān)鍵[32]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元泛通道連接蛋白(pannexin 1，PANX1)能與激活的嘌呤能P2X7受體緊密結(jié)合形成P2X7-PANX1孔隙復(fù)合體來介導(dǎo)谷氨酸鹽的釋放，此過程與皮層擴(kuò)散性抑制生成的易感性有關(guān)，抑制P2X7-PANX1孔隙復(fù)合體能降低皮層擴(kuò)散性抑制的頻率并提高其閾值，減少下游的炎癥反應(yīng)和三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)激活[33]。

3.4 谷氨酸與治療和預(yù)防CM的藥物 目前，曲譜坦類藥物是研究較為廣泛的治療和預(yù)防偏頭痛的藥物，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在CM病人中，過度使用曲譜坦類藥物的病人腦脊液內(nèi)谷氨酸水平較低，可能提示了谷氨酸在CM中的作用，關(guān)于曲譜坦類藥物影響谷氨酸水平的機(jī)制有以下幾種說法：抑制谷氨酸的釋放、影響谷氨酸受體結(jié)合位點(diǎn)、增加神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞攝取谷氨酸、增加神經(jīng)元轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或減少三叉神經(jīng)核神經(jīng)元的放電，目前具體信號(hào)機(jī)制的研究均在進(jìn)行中[34]。同時(shí)，針對(duì)谷氨酸的各種受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體等的作用靶點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)及對(duì)CM的行為學(xué)變化的研究也在進(jìn)行。β-內(nèi)酰胺類抗菌藥都是有效的GlT-1 mRNA表達(dá)的刺激物，通過GLT-1轉(zhuǎn)運(yùn)谷氨酸的功能是否可以在治療CM中起作用，還需要更多的研究進(jìn)一步明確，以期為CM尋找新的治療靶點(diǎn)。

4 小 結(jié)

對(duì)CM發(fā)生機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)谷氨酸水平的變化與CM的皮層擴(kuò)散性抑制學(xué)說、中樞和外周敏化學(xué)說過程存在重疊?？刂乒劝彼峒捌涫荏w的作用，在CM模型研究中具有明確的鎮(zhèn)痛效果，調(diào)節(jié)谷氨酸的方式可能是有效的治療策略，也需要更進(jìn)一步的研究明確其調(diào)控機(jī)制和影響因素，作為未來開發(fā)治療CM藥物的精準(zhǔn)定位切入點(diǎn)[10]。