郭鵬毅 楊 英

原發(fā)性肝癌是指發(fā)生于肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞的惡性腫瘤，具有早期診斷困難，發(fā)病隱匿，早期癥狀不明顯等特點(diǎn)。最新流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，2020 年全球肝癌發(fā)病率為4.7%，位居第六位，死亡率為8.3%，位居第三位，肝癌已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人類生命健康的疾病之一[1]。分子靶向藥物通過攜載藥物或載體精準(zhǔn)在病變部位釋放和蓄積有效成分，實(shí)現(xiàn)抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，降低對正常器官、組織和細(xì)胞的傷害而在臨床上應(yīng)用廣泛。索拉菲尼、侖伐替尼、瑞戈非尼是被批準(zhǔn)用于晚期肝癌治療的靶向藥物，給眾多肝癌患者帶來臨床獲益[2]。中醫(yī)中藥在肝癌治療中積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，研究顯示，能殺滅肝癌細(xì)胞，誘導(dǎo)肝癌凋亡，抑制肝癌增殖等。臨床研究表明，其中醫(yī)藥能控制疾病進(jìn)展，提高機(jī)體免疫力，提升患者的生存質(zhì)量，延長患者的生存期。中醫(yī)藥與靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用治療原發(fā)性肝癌有協(xié)同增效，降低毒副作用，逆轉(zhuǎn)耐藥作用，增加患者臨床獲益率。

1 中醫(yī)藥對原發(fā)性肝癌治療的認(rèn)識

1.1 病因病機(jī) 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對肝癌癥狀描述為肝區(qū)疼痛、食欲減退、腹脹水腫、惡心嘔吐、腹瀉等。結(jié)合其癥狀表現(xiàn)，中醫(yī)將其歸屬于“積聚”“臌脹”“痞滿”“脅痛”等范疇。古代醫(yī)學(xué)典籍中多有記載，如《靈樞·脹論》記載：“鼓脹何如？腹脹身皆大，大與腹脹等也”，“色蒼黃、腹筋起……，脅下滿而痛引下腹”?！夺t(yī)學(xué)原理》闡述：“積聚者乃癥瘕、腸蕈、伏梁、肥氣、痞氣、息賁、奔豚等癥之總名也”，《金匱要略》言：“積者，臟病也，終不移”，均符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對肝病病癥的描述[3]。中醫(yī)認(rèn)為，肝癌的病因病機(jī)是在正氣虧虛，臟腑功能失調(diào)基礎(chǔ)上，外邪侵體，素體稟賦，飲食情志失調(diào)等所致肝郁脾虛形成的“氣滯”“血瘀”“痰凝”“濕痹”。病變部位在肝脾，病機(jī)復(fù)雜，由多種因素所致，但總體為本虛、標(biāo)實(shí)兩方面。本虛為正氣虧虛，氣血不足。標(biāo)實(shí)為氣滯、血瘀、濕熱、癌毒。發(fā)病之初，多為肝郁脾虛，氣血瘀滯，錯綜膠著日久積聚化火，氣血阻滯不通，周身不暢，故見積塊、腹脹、水腫等癥。

1.2 治法治則 肝癌的治療多以本虛、標(biāo)實(shí)立論，治則以“疏肝理氣”“破血軟堅”“活血化瘀”“行氣健脾”“清熱解毒”等藥物相互配伍抑殺癌毒，標(biāo)本兼治。周仲瑛教授認(rèn)為，肝癌治療全程中存在正邪交爭和虛實(shí)消長變化，邪毒、瘀熱、結(jié)滯和正虛為主要病理特點(diǎn)，清泄?jié)駸?、解毒散瘀、軟堅散結(jié)和扶正補(bǔ)虛是肝癌的主要治療手段[4]。賈彥燾認(rèn)為，肝癌的治療調(diào)氣健脾應(yīng)貫穿整個治療過程，不可單純補(bǔ)脾，應(yīng)輔助以調(diào)氣之品，調(diào)補(bǔ)結(jié)合，輔助于活血化瘀、疏肝行氣、利水滲濕等治法，起到良好的療效[5]。何任治療肝癌強(qiáng)調(diào)“不斷扶正，適時祛邪，隨癥治之”辨證原則，并根據(jù)臨床癥狀的不同，癥狀緩解程度，對單方或基礎(chǔ)方藥進(jìn)行化裁，共奏治療之法[6]。同時臨床治療應(yīng)結(jié)合不同患者個體差異確定某一分型，給予對癥用藥治療。

1.3 辨證分型 肝癌的辨證分型主要分為氣滯血瘀型、濕熱聚毒型、肝郁脾虛型、正虛瘀結(jié)證四型。氣滯血瘀型見氣機(jī)郁結(jié)，肝氣久郁不解，證見脅骨疼痛劇烈，結(jié)塊質(zhì)硬拒按，胸肋脹滿固定不移，急躁易怒。選用活血祛瘀、疏肝理氣藥物如桃仁、紅花、赤芍等，組方以血府逐瘀湯、大黃蟄蟲丸等方劑加減。濕熱聚毒型見濕熱內(nèi)藏，疏泄失職，肝氣郁滯，證見脅骨疼痛結(jié)塊，脘腹脹悶，黃疸，濕熱內(nèi)阻。選用利濕清熱、清肝利膽藥物如茵陳蒿、大黃、黃芩、茯苓等，組方以龍膽瀉肝湯和黃連解毒湯加減。肝郁脾虛型見肝失疏泄、脾氣郁結(jié)，為晚期肝癌常見證型，證見脅骨隱痛，五心煩熱，腹脹、便溏，食少納差，盜汗消瘦。選用健脾疏肝、行氣導(dǎo)滯藥物如北沙參、麥冬、生地黃、丹皮等，組方以知柏地黃湯、六味地黃丸等。正虛瘀結(jié)型見氣血虧虛，運(yùn)化失調(diào)，血?dú)怵鼋Y(jié)，證見久病纏身，積聚疼痛，結(jié)塊拒按，極度消瘦，癌性乏力。選用補(bǔ)血益氣、活血化瘀的藥物如人參、黨參、丹參等，組方以補(bǔ)中益氣湯、大承氣湯等。

2 中醫(yī)藥聯(lián)合靶向藥物治療原發(fā)性肝癌

2.1 中藥復(fù)方聯(lián)合靶向藥物 中醫(yī)藥經(jīng)典名方和名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方加減在治療肝癌方面取得很好的臨床療效。中醫(yī)辨證治療肝癌在縮小瘤體體積，控制疾病進(jìn)展，降低西藥不良反應(yīng)，改善肝癌患者總生存期等方面效果明顯。韓光明[7]應(yīng)用柴胡鱉甲湯聯(lián)合索拉菲尼治療晚期原發(fā)性肝癌29 例，顯示臨床療效顯著優(yōu)于西藥組，且能改善患者預(yù)后。晚期肝癌介入治療中應(yīng)用中藥聯(lián)合也能明顯改善患者預(yù)后。金軍等[8]評價肝積方辨證加減聯(lián)合阿帕替尼對中晚期肝癌預(yù)后轉(zhuǎn)歸關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥能明顯減輕手足綜合征、蛋白尿、血小板降低等不良反應(yīng)。王瑛等[9]選用清熱利膽自擬方聯(lián)合侖伐替尼治療晚期原發(fā)性肝癌，發(fā)現(xiàn)可明顯抑制炎癥反應(yīng)，降低血清白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-α）水平，降低手足感覺異常、發(fā)聲困難、高血壓、惡心嘔吐、腹瀉、食欲減退不良反應(yīng)發(fā)生率。晚期肝癌的患者常伴有正氣虧虛，病情纏綿久治不愈，提高機(jī)體免疫功能，改善生活質(zhì)量是非常必要的。余靜芳等[10]以茯苓四逆湯聯(lián)合索拉菲尼治療晚期原發(fā)性肝癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合中藥治療能改善患者的免疫功能，提高自身抗腫瘤作用，從而改善生存結(jié)局。中醫(yī)認(rèn)為，腹瀉與脾虛不運(yùn)，濕阻中焦，脾胃升清降濁功能失調(diào)有關(guān)，肝癌患者服藥后常表現(xiàn)出腹瀉、納差、痞滿和消化道反應(yīng)，在治療中既要健脾化濕，又要固澀收斂。對于索拉菲尼引起的腹瀉，有研究回顧159 例原發(fā)性肝癌患者，確立清熱利濕，健脾理氣，溫陽化瘀為主要治則，選用中藥干姜、川芎、吳茱萸等治療，有很好的降低腹瀉作用[11]。扶正固本方藥煎湯聯(lián)合索拉非尼經(jīng)治療后，與單純索拉非尼組比較，在治療方案完成后第6 周癌癥治療功能評價系統(tǒng)之肝膽量表（FACTHep）總分明顯下降，提示聯(lián)合用藥可提高患者生存質(zhì)量[12]。

2.2 中藥制劑聯(lián)合靶向藥物

2.2.1 中藥注射液聯(lián)合靶向藥物 陸穎與齊艷[13]應(yīng)用欖香烯注射液聯(lián)合索拉菲尼治療肝癌，能明顯改善患者肝功能指標(biāo)，聯(lián)合用藥組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.5%，明顯低于單用西藥組（12.5%）。周廣磊等[14]進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)，欖香烯聯(lián)合索拉菲尼能顯著提升肝癌患者中位生存期、1 年生存率、2 年生存率，延長生存期，且安全性較好。廖星合等[15]研究發(fā)現(xiàn)，康萊特注射液和索拉菲尼聯(lián)合肝動脈介入化療栓塞術(shù)治療中晚期肝癌，能提高近期療效，有助于增強(qiáng)免疫功能，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。參芪扶正注射液聯(lián)合索拉非尼能明顯提高患者臨床療效，降低毒副作用，改善血清中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、TNF-α、干擾素-γ（IFN-γ）水平[16]。舒肝寧注射液合索拉菲尼治療中晚期原發(fā)性肝癌總生存期高于對照組2 個月，中位生存期達(dá)12 個月[17]。

惡性腫瘤的相對治療手段少，臨床療效差。在治療過程中不僅要考慮藥物臨床療效，還要最大可能降低或者住院治療費(fèi)用。鐘慧等[18]應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合復(fù)方苦參注射液治療惡性腫瘤總有效率（90.0%）顯著高于西藥組（55.0%），住院費(fèi)用低于對照組，且聯(lián)合組總不良反應(yīng)發(fā)生率（10.0%）低于對照組（40.0%）。提示聯(lián)合用藥能縮短患者住院時間，減少住院費(fèi)用，降低患者不良反應(yīng)發(fā)生率。Yang 等[19]應(yīng)用苦參注射液增強(qiáng)了索拉菲尼抗癌活性，預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。其作用機(jī)制與觸發(fā)腫瘤壞死因子受體超家族成員1 介導(dǎo)的核因子κB（NF-κB）和p38絲裂素活化蛋白激酶（p38MAPK）信號通路，激活促炎反應(yīng)，并緩解原發(fā)性肝癌微環(huán)境中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的免疫抑制有關(guān)。惡性腹腔積液是晚期肝癌的常見并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生存期，且治愈率差。夏念信等[20]給予口服索拉菲尼聯(lián)合腹腔灌注復(fù)方苦參注射液治療肝癌伴有腹水患者，臨床癥狀改善率（86.2%）顯著高于單獨(dú)口服索拉菲尼組（58.6%），腹水控制率（93.1%）高于常規(guī)組（72.4%），且聯(lián)合用藥能明顯降低甲胎蛋白、癌胚抗原125 水平。

2.2.2 中藥口服劑聯(lián)合靶向藥物 王國泰等[21]應(yīng)用松香丸聯(lián)合索拉菲尼治療中晚期原發(fā)性肝癌，結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合臨床獲益率顯著高于西藥組，聯(lián)合用藥生存率（50%）顯著高于西藥組（15%）。提示松香聯(lián)合索拉菲尼治療中晚期原發(fā)性肝癌患者臨床療效。中醫(yī)認(rèn)為，正氣不足，機(jī)體免疫力低下是肝癌發(fā)病的重要原因。人體臟腑功能虛弱無力抵御外邪，疾病而生。王德華等[22]應(yīng)用調(diào)節(jié)免疫力中藥去甲斑蝥素聯(lián)合索拉菲尼治療原發(fā)肝癌43 例，結(jié)果提示臨床療效確切，能有效改善患者肝腎功能，提高機(jī)體白細(xì)胞水平，減輕肝纖維化的發(fā)生，安全性良好。蔡紹朋與馬振超[23]應(yīng)用索拉非尼聯(lián)合平消膠囊治療初診老年中晚期原發(fā)性肝癌患者，聯(lián)合用藥能提高患者免疫功能，抗腫瘤血管生成?；倍w粒聯(lián)合索拉菲尼總有效率為92.5%，高于西藥組（72.5%），治療后腫瘤治療功能評定量表在患者生理、心理、社會、功能及癥狀領(lǐng)域評分較西藥組均明顯升高，且能改善患者免疫功能，降低不良反應(yīng)發(fā)生率[24]。張慶輝與梁艷華[25]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，槐耳顆粒聯(lián)合索拉菲尼對于原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者在客觀緩解率、1 年生存率、無進(jìn)展生存時間、不良反應(yīng)均明顯優(yōu)于單用索拉菲尼治療，且值得臨床推廣。

肝動脈介入化療栓塞術(shù)是肝癌的有效治療方式之一，通過阻斷供血動脈促使腫瘤局部壞死。潘靜潔等[26]應(yīng)用肝動脈化療栓塞和黃連素片聯(lián)合索拉菲尼總有效率（75.41%）明顯高于單用西藥組總有效率（62.97%），且能明顯降低血清中血管內(nèi)皮生長因子含量和術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率。肝癌晚期患者常伴有肝內(nèi)、肺部、骨轉(zhuǎn)移等多途徑轉(zhuǎn)移，伴隨呼吸困難，癌性疼痛等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活治療。華蟾素膠囊聯(lián)合索拉菲尼治療肝癌伴骨轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果顯示華蟾素膠囊組抗腫瘤臨床獲益明顯優(yōu)于嗎啡組，在疼痛緩解率、厭食發(fā)生率方面兩組相當(dāng)，而在便秘發(fā)生率和嘔吐發(fā)生率方面，華蟾素膠囊組明顯低于嗎啡組[27]。

2.3 中醫(yī)藥外治聯(lián)合靶向藥物 肝癌靶向藥物常見的不良反應(yīng)有手足綜合征、紅斑、腫脹、乏力、高血壓等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。皮疹屬中醫(yī)學(xué)“中藥毒”“藥毒疹”等范疇，肝癌患者皮疹是由內(nèi)生邪毒外化，外感邪氣共同作用的結(jié)果[28]。王瑞等[29]應(yīng)用蘆薈膠聯(lián)合海鹽對預(yù)防索拉菲尼引起手足皮膚反應(yīng)潛在危險進(jìn)行干預(yù)，降低手足皮膚反應(yīng)發(fā)生率，減輕患者痛苦。陳美麗等[30]應(yīng)用金銀花治療服用索拉菲尼后并發(fā)水皰患者總有效率為91.3%，效果明顯，且縮短水皰愈合時間。祝朝富等[31]應(yīng)用金黃散熏洗手足部位，發(fā)現(xiàn)能有效預(yù)防索拉菲尼所致手足皮膚反應(yīng)發(fā)生率及減輕手足反應(yīng)。余玲[32]應(yīng)用荊防四物湯加減，配合自擬皮膚外洗方（荊芥、防風(fēng)、當(dāng)歸、紫草等）局部皮膚外洗，每日2 次，明顯改善服用索拉非尼、阿帕替尼引起的皮疹。晚期原發(fā)性肝癌患者服藥后常表現(xiàn)腹瀉、納差、痞滿和消化道反應(yīng)，在治療中既要健脾化濕，又要固澀收斂。潘曉曉[33]應(yīng)用艾鹽包熱熨（粗鹽和艾絨以4∶1 比例）翻炒制成艾鹽包敷在患者神闕、天樞、關(guān)元等穴位燙熨，結(jié)果顯示能改善索拉菲尼引起的相關(guān)腹瀉癥狀，使患者順利完成抗腫瘤治療。

3 小 結(jié)

分子靶向治療具有高選擇性、高敏感性及高效的特點(diǎn)。臨床應(yīng)用更安全，療效更確切，明顯提高了患者的生存率和生活質(zhì)量。但肝癌分子靶向藥物所帶來的不良反應(yīng)如手足綜合征、蛋白尿、高血壓、腹瀉等嚴(yán)重制約了其發(fā)展。同時靶向藥物費(fèi)用昂貴，不可避免的耐藥性也限制了其在臨床的應(yīng)用。因此，綜合治療仍是提高肝癌臨床療效的重要途徑。大量研究證實(shí)，中藥在聯(lián)合靶向藥物治療原發(fā)性肝癌中能改善臨床癥狀，控制疾病進(jìn)程，減輕痛苦，提高機(jī)體免疫力，也能降低化療、放療及靶向藥物所引起的不良反應(yīng)。雖然中醫(yī)藥聯(lián)合靶向藥物在臨床上實(shí)踐中取得了滿意的結(jié)果，但目前仍處于起步階段，基礎(chǔ)研究相對比較薄弱。很多臨床研究缺乏大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)，還需要更深入的研究和探討。同時由于醫(yī)學(xué)典籍記載內(nèi)容不盡相同，各代醫(yī)家觀點(diǎn)理論存在差異，在臨床實(shí)際推廣過程中會遇到一定的困難。且缺乏客觀評價指標(biāo)和統(tǒng)一的辨證分型和標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。因此，未來應(yīng)進(jìn)一步準(zhǔn)確辨證分析，統(tǒng)一規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)和臨床研究。運(yùn)用多學(xué)科合作手段，將中醫(yī)、中藥融入到現(xiàn)有的治療方案，以獲得療效好，毒副作用低的治療方法。