黑明偉（曲靖市中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，云南 曲靖 655000）

1 臨床資料

患者，女性，58歲，體質(zhì)量60 kg，2021年3月出現(xiàn)無(wú)明顯誘因的咳嗽，咳痰少、不易咳出，伴口干、口苦，無(wú)胸悶、氣促等癥狀，為求明確診斷，患者于2021年4月15日入我院就診。4月16日胸部CT示：左肺上葉舌段見一大小約2.1 cm×1.3 cm的淺分葉混合性磨玻璃結(jié)節(jié)，邊緣模糊、毛糙，考慮惡性腫瘤概率大，以“肺部結(jié)節(jié)性質(zhì)待查”收入院。4月28日患者行VATS左肺上葉癌根治術(shù)。術(shù)后病理檢查結(jié)果示左肺上葉浸潤(rùn)性腺癌，以腺泡型及乳頭型為主。免疫組化顯示癌細(xì)胞：CK7（+）、TTF-1（+）、Napsin-A（+）、EGFR（+）、ALK（-）、pgp（+）、TOPOⅡ（+）、GST-π（3+）、P53（20%+）、Ki-67（10%+）。臨床診斷為左肺上葉惡性腫瘤（浸潤(rùn)性腺癌，pT2aN0M0，ⅠB期）。5月7日患者出院，擇期回院行免疫治療?；颊叻裾J(rèn)高血壓、糖尿病、腦血管疾病、甲狀腺疾病史，否認(rèn)外傷、輸血史。無(wú)藥物過敏史。

2021年6月4日患者入院行第1次免疫治療。入院查體：T 36.5 ℃，P 95次·min-1，R 21次·min-1，BP 96/67 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)良好，正常面容，神志清楚，精神可。甲狀腺功能各項(xiàng)指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，予卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，批號(hào)：202105057F，規(guī)格：200 mg）200 mg，q 2 w，ivgtt行免疫治療，康萊特注射液（200 mL，qd，ivgtt）輔助抗腫瘤，注射用復(fù)方維生素（3）（10 mg，qd，ivgtt）營(yíng)養(yǎng)支持，法莫替丁注射液（20 mg，qd，ivgtt）抑酸護(hù)胃，住院期間無(wú)明顯的輸液反應(yīng)發(fā)生。囑患者按計(jì)劃實(shí)施后續(xù)治療。6月29日患者回院行第2次免疫治療，訴近期有心慌、疲勞、失眠癥狀，同日甲功五項(xiàng)示：FT38.69 pmol·L-1、FT420.69 pmol·L-1、TSH 0.03 μIU·mL-1，提示甲狀腺功能亢進(jìn)。計(jì)劃予丙硫氧嘧啶片對(duì)癥治療。但血常規(guī)示：WBC 4.0×109·L-1，NEUT 1.5×109·L-1，為避免丙硫氧嘧啶引起粒細(xì)胞缺乏癥，予患者維生素B4片（20 mg，tid）、鯊肝醇片（100 mg，tid）對(duì)癥處理，待WBC、NEUT回升后，于7月14日予患者丙硫氧嘧啶片（100 mg，bid）治療甲狀腺功能亢進(jìn)。8月23日患者回院治療，首次發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退（FT33.73 pmol·L-1、FT42.67 pmol·L-1、TSH ＞ 47.10 μIU·mL-1），免疫治療方案不變，予左甲狀腺素鈉片（50 μg，qd）行激素替代治療。10月11日患者回院復(fù)查，F(xiàn)T3和FT4已恢復(fù)至正常范圍（FT34.35 pmol·L-1、FT410.22 pmol·L-1），TSH較前明顯降低（0.35 μIU·mL-1），囑患者定期復(fù)診。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)本例患者出現(xiàn)的甲狀腺功能異常進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)：①患者無(wú)甲狀腺疾病史，未發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯甲狀腺，應(yīng)用卡瑞利珠單抗后出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)，后演變?yōu)榧谞钕俟δ軠p退，與用藥有時(shí)間相關(guān)性。②不良反應(yīng)符合卡瑞利珠單抗已知的不良反應(yīng)類型。③免疫治療時(shí)并用藥物有康萊特注射液、注射用復(fù)方維生素（3）、法莫替丁注射液等，但上述藥品未有致甲狀腺毒性的報(bào)道，可排除并用藥物的影響。④停藥并采取對(duì)癥治療后，不良反應(yīng)有所改善。采用Naranjo評(píng)估量表法評(píng)分為8分。綜上，本例患者短暫性甲狀腺毒癥“很可能”為卡瑞利珠單抗所致，嚴(yán)重程度分級(jí)為2級(jí)。

2.2 卡瑞利珠單抗致甲狀腺功能減退癥的可能機(jī)制分析

卡瑞利珠單抗是程序性死亡受體1（programmed cell death receptor-1，PD-1）抑制劑，是一種人源性IgG4單克隆抗體，其可阻斷PD-1/PD-L1相互作用而顯著增加抗腫瘤免疫應(yīng)答。免疫細(xì)胞激活也可導(dǎo)致免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs），此類不良反應(yīng)可累及內(nèi)分泌系統(tǒng)，致甲狀腺功能亢進(jìn)或減退、垂體炎、Ⅰ型糖尿病等[1]。甲狀腺是最容易受到影響的內(nèi)分泌腺體，尤其是在PD-1抑制劑治療過程中[1]。Zhai等[2]在6260項(xiàng)與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）有關(guān)的irAEs記錄中，發(fā)現(xiàn)排名前4位的irAEs為：甲狀腺功能減退（14.14%）、腎上腺功能不全（11.66%）、垂體炎（10.99%）、甲狀腺功能亢進(jìn)（7.54%）。

PD-1可誘導(dǎo)自身免疫性損害，誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體，通過與正常甲狀腺組織上的受體結(jié)合觸發(fā)免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)潛伏狀態(tài)的藥物特異性T細(xì)胞再活化，促進(jìn)釋放炎癥因子和趨化因子，同時(shí)在正反饋回路中啟動(dòng)更多的自身免疫反應(yīng)T細(xì)胞，使炎癥加重，此外抗過氧化物酶TPO-Ab和抗甲狀腺球蛋白抗體TG-Ab會(huì)加速疾病的進(jìn)展[3]。在接受PD-1抑制劑治療患者中，CD56+/CD16+單核細(xì)胞在體循環(huán)中增多，且人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）DR位點(diǎn)在CD14+/CD16+單核細(xì)胞中特異性活化，隨著HLA-DR增多，CD14+/CD16+單核細(xì)胞識(shí)別吞噬脂多糖及炎癥因子釋放的過程會(huì)被“加速”，這可能是引起甲狀腺功能障礙的機(jī)制之一[4-5]。Chang等[6]說明接受PD-1抑制劑治療后，會(huì)促進(jìn)濾泡輔助性T細(xì)胞（follicular helper T cell，Tfh）的增殖，而Tfh細(xì)胞與自身免疫性疾病有關(guān)，如重癥肌無(wú)力、Graves病、橋本甲狀腺炎等，并認(rèn)為Tfh細(xì)胞失調(diào)后產(chǎn)生過多的抗體應(yīng)答會(huì)促進(jìn)疾病的發(fā)展。

2.3 PD-1致短暫性甲狀腺毒癥的臨床特點(diǎn)和高危因素

有研究[7]將PD-1抑制劑誘導(dǎo)的甲狀腺功能障礙分為兩類：持續(xù)性甲狀腺功能亢進(jìn)；短暫且具有破壞性的甲狀腺毒癥，并在4 ～ 6周內(nèi)演變?yōu)榧谞钕俟δ軠p退。Bai等[8]研究報(bào)道136例ICIs引起的短暫性甲狀腺毒癥，發(fā)生的中位時(shí)間為35.5 d。Lee等[9]研究顯示，伊匹木單抗與納武利尤單抗引起上述癥狀的中位時(shí)間為42 d。納武利尤單抗誘導(dǎo)的甲狀腺毒癥致TG-Ab水平增高，可作為預(yù)測(cè)甲狀腺irAEs進(jìn)展的指標(biāo)[2]。另外，ICIs引起的任何類型甲狀腺功能障礙在女性中更為常見，可能與女性自身免疫性疾病發(fā)病率較高有關(guān)[2]。較高的BMI更容易出現(xiàn)irAEs，可能與肥胖影響免疫平衡和ICIs的藥代動(dòng)力學(xué)有關(guān)[10]。綜上，女性、高BMI患者可能容易產(chǎn)生甲狀腺irAEs，早期TG-Ab水平變化可以預(yù)測(cè)疾病的發(fā)展。雖然PD-1引起的甲狀腺功能亢進(jìn)持續(xù)時(shí)間很短，一般不需要額外藥物治療，但轉(zhuǎn)變?yōu)榧谞钕俟δ軠p退時(shí)，大多需要長(zhǎng)期的激素替代治療[11]。

2.4 藥學(xué)建議

基于卡瑞利珠單抗致甲狀腺毒癥的研究現(xiàn)狀，建議接受該藥治療的患者每個(gè)月進(jìn)行TSH和FT4評(píng)估，為期6個(gè)月，當(dāng)沒有甲狀腺功能障礙跡象時(shí)，可以每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次，為期6個(gè)月。出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)可不必用藥，除懷疑Graves病或甲狀腺風(fēng)暴時(shí)可應(yīng)用抗甲狀腺藥物，在甲狀腺功能減退時(shí)，可予左甲狀腺素行替代治療，并每4 ～ 6周進(jìn)行一次甲狀腺功能監(jiān)測(cè)[12]，當(dāng)患者出現(xiàn)疲勞、精神狀態(tài)改變等類似于腦轉(zhuǎn)移或其他基礎(chǔ)疾病等導(dǎo)致的非特異性癥狀，需謹(jǐn)慎鑒別，在排除其他病因后，考慮是否為藥物導(dǎo)致的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病癥狀[13]。一旦發(fā)生甲狀腺功能異常，應(yīng)及時(shí)處理，避免發(fā)生嚴(yán)重內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性。