陳言偉，肖 峰，屈躍軍，黃月瑩，李 浩（.解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八九醫(yī)院檢驗(yàn)科，河南 平頂山 467099；.解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八九醫(yī)院藥學(xué)部，河南 平頂山 467099；.平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院檢驗(yàn)科，河南 平頂山 467099）

1 臨床資料

患者，男性，87歲，因“頭暈、無力、言語不清伴發(fā)熱5 h”于2019年8月11日入我院。入院查體：T 38.0 ℃，P 128次·min-1，R 30次·min-1，BP 107/52 mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa）?；颊呷朐簳r(shí)嗜睡，精神差，言語無力，雙肺呼吸音粗，消瘦，眼球運(yùn)動(dòng)自如，無眼震，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱，聽力差，構(gòu)音不良，伸舌不能。四肢肌張力正常，左下肢肌力3級(jí)，余肢體肌力4級(jí)，四肢腱反射（+），雙側(cè)Babinski征未引出，余查體不能配合。輔助檢查示：WBC 7.18×109·L-1，N% 91.8%，PLT 134×109·L-1，D-二聚體1098 μg·L-1，PCT 0.536 ng·mL-1，CRP 75 mg·L-1，尿沉渣分析、腎功能、肝功能、免疫五項(xiàng)結(jié)果均正常。胸部CT示雙肺多發(fā)感染、雙側(cè)胸腔積液。心臟彩超示雙側(cè)頸動(dòng)脈硬化并斑塊形成、雙側(cè)頸總及頸內(nèi)動(dòng)脈流速減低?；颊叻裾J(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病病史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核、傷寒、瘧疾等傳染病史，否認(rèn)手術(shù)史、輸血史，否認(rèn)藥物、食物過敏史。初步診斷：腦梗死、雙肺多發(fā)感染。

入院后予硫酸氫氯吡格雷片（75 mg，qd）抗血小板，阿托伐他汀鈣片（20 mg，qd）調(diào)節(jié)血脂，注射用血栓通（凍干）（300 mg，qd，ivgtt）抗栓，注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（2.25 mg，tid，ivgtt）抗感染。8月18日下午患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.7 ℃，調(diào)整抗感染藥物為注射用美羅培南（廠家：?？谑兄扑帍S有限公司，規(guī)格：0.25g，批號(hào)：09190203，1 g，tid，ivgtt）。8月19日復(fù)查血常規(guī)示：WBC 5.51×109·L-1，N% 86.8%，PLT 178×109·L-1。PCT 0.247 ng·mL-1，CRP 25 mg·L-1，痰培養(yǎng)（真菌培養(yǎng)+藥敏、細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏）結(jié)果均未見致病菌。8月23日復(fù)查血常規(guī)示：WBC 7.27×109·L-1，N% 83.5%，PLT 63×109·L-1，血小板明顯減少，立即停用硫酸氫氯吡格雷片、注射用血栓通。患者神志清，精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)，間斷出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫37.6 ℃，痰液較前減少，繼續(xù)原抗感染治療方案，同時(shí)密切關(guān)注血小板變化。每日復(fù)查血常規(guī)。8月26日復(fù)查PLT 14×109·L-1，手工法、外周血涂片估算法均與儀器法結(jié)果一致，排除了PLT假性減少的可能性?；颊唠p側(cè)手掌及前臂局部可見紫癜等出血跡象，考慮美羅培南所致藥源性血小板減少可能性較大，且患者最高體溫37.3 ℃，峰值較前有所下降，隨即停用美羅培南，予輸注血漿200 mL、血小板10單位。8月27日復(fù)查PLT 30×109·L-1，8月28日復(fù)查PLT 36×109·L-1。隨后PLT逐漸呈上升趨勢(shì)，9月1日PLT 113×109·L-1，患者神志清，精神可，無發(fā)熱。9月3日PLT 208×109·L-1，恢復(fù)至正常水平，病情穩(wěn)定后出院。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

對(duì)本例不良反應(yīng)按照國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)：①患者使用美羅培南后第2天出現(xiàn)血小板減少癥狀，第9天達(dá)到最低值，停藥并給予對(duì)癥治療后血小板水平逐漸回升，用藥與不良反應(yīng)的發(fā)生有合理的時(shí)間關(guān)系；②查閱美羅培南藥品說明書，顯示致血小板減少的概率為＜ 0.1%，通過檢索數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)目前已有美羅培南致血小板減少的報(bào)道[1-2]，不良反應(yīng)符合已知不良反應(yīng)類型；③患者前期使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、硫酸氫氯吡格雷、注射用血栓通治療時(shí)未發(fā)生血小板減少，8月18日停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，8月23日停用氯吡格雷和注射用血栓通后血小板依然呈持續(xù)下降趨勢(shì)，考慮與并用藥物相關(guān)性不大，且患者8月26日體溫趨于正常，感染控制良好，排除因感染導(dǎo)致的血小板減少。綜上，本例患者的血小板減少癥“很可能”由美羅培南所致。

2.2 美羅培南致血小板減少的特點(diǎn)

武東等[3]報(bào)道了104例發(fā)生藥源性血小板減少癥（drug-induced thrombocytopenia，DITP）的患者，其中由抗菌藥物導(dǎo)致的占比23.08%，僅次于抗腫瘤藥物（38.46%）。官東秀等[4]對(duì)使用美羅培南的1675例患者進(jìn)行分析，發(fā)生不良反應(yīng)的有163例（9.73%），累及消化、皮膚、神經(jīng)、血液、泌尿等9個(gè)系統(tǒng)，血液系統(tǒng)不良反應(yīng)中包含致血小板下降2例（1.23%），在停藥后7 ～ 14 d患者血小板計(jì)數(shù)逐漸恢復(fù)正常。吳瑩等[5]報(bào)道1例90歲患者使用美羅培南次日后血小板減少至32×109·L-1，伴隨肢體瘀斑，停藥后給予利可君并輸注機(jī)采血小板40單位后血小板才逐漸上升。本例患者使用美羅培南后血小板減少出現(xiàn)較早，發(fā)生在用藥后24 h內(nèi)，前期患者無明顯癥狀，隱匿性強(qiáng)，于用藥后第9天血小板降至14×109·L-1，發(fā)生極重度血小板減少，雙側(cè)手掌及前臂局部可見紫癜等出血跡象，予停藥、輸注血漿與血小板，9月3日恢復(fù)正常，這與以往文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果基本一致。

2.3 美羅培南致血小板減少的可能機(jī)制

藥源性血小板減少癥主要有3種發(fā)病機(jī)制：免疫性血小板減少癥、非免疫性血小板減少癥和骨髓抑制性血小板減少癥。美羅培南導(dǎo)致的血小板減少屬于免疫性血小板減少癥，與藥物變態(tài)反應(yīng)相關(guān)，即藥物誘發(fā)體內(nèi)的血小板自身反應(yīng)性抗體，與血小板表面自身抗原結(jié)合，導(dǎo)致體內(nèi)免疫反應(yīng)，直接或間接導(dǎo)致血小板的破壞或生成減少[5]。血小板在停藥后恢復(fù)緩慢可能與體內(nèi)殘存的藥物有關(guān)，美羅培南誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生抗血小板抗體自身消失緩慢，這可能是本例患者在輸注血小板后并沒有立刻恢復(fù)的原因。本例患者與既往文獻(xiàn)報(bào)道[1-2,5]患者均為高齡患者，張紅等[6]研究美羅培南在老年患者中的藥動(dòng)學(xué)，發(fā)現(xiàn)隨著患者年齡的增加，腎功能減退，腎排泄率隨之下降，血漿清除率降低；相較于健康志愿者，老年患者體內(nèi)的藥物半衰期延長(zhǎng)，表觀分布容積增加[7]，這些因素均可導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生[8]。

2.4 用藥建議

血小板計(jì)數(shù)是血細(xì)胞分析各參數(shù)中備受關(guān)注的一個(gè)指標(biāo)，其影響因素具有復(fù)雜性和隱蔽性。很多疾病本身和治療藥物均可引起血小板減少，給臨床和檢驗(yàn)工作造成一定難度[9-11]。美羅培南療效確切，臨床認(rèn)可度高，其不良反應(yīng)相對(duì)較少[12]，導(dǎo)致重度血小板減少的報(bào)道較為罕見。建議臨床將其用于特殊人群如高齡患者時(shí)，應(yīng)根據(jù)其腎功能情況減少劑量或延長(zhǎng)給藥間隔，嚴(yán)密觀察是否有皮膚瘀斑等出血傾向，監(jiān)測(cè)凝血時(shí)間及血小板計(jì)數(shù)，在初次使用美羅培南后24 h監(jiān)測(cè)一次血小板計(jì)數(shù)，若計(jì)數(shù)降低應(yīng)加大監(jiān)測(cè)頻率，血小板計(jì)數(shù)低于100×109·L-1可考慮停藥或更換治療方案；若計(jì)數(shù)小于50×109·L-1且沒有出血風(fēng)險(xiǎn)可酌情使用升血小板藥物；計(jì)數(shù)小于20×109·L-1并有出血風(fēng)險(xiǎn)，在使用升血小板藥物的基礎(chǔ)上可考慮輸注血小板制品[13]。