張云琛，黃文輝，楊麗娜，章 玲（.聯(lián)勤保障部隊第九〇九醫(yī)院/廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院藥劑科，福建 漳州 363000；.薌城區(qū)中醫(yī)院藥劑科，福建 漳州 363000）

腸球菌屬鏈球菌科，為無芽孢革蘭陽性球菌，是醫(yī)院感染常見的條件致病菌，可引起尿路感染、腹腔感染、敗血癥等多種感染[1-3]。急性化膿性中耳炎是常見的耳科疾病，主要由于微生物通過咽鼓管、外耳、血液等途徑進入中耳，引起中耳黏膜的化膿性感染[4]，如不能及時接受有效治療，遷延不愈易引起慢性化膿性中耳炎，病情加重甚至可引起顱內(nèi)并發(fā)癥，威脅患者的生命安全[4-5]。腸球菌具有復(fù)雜的耐藥機制，可供選擇的治療藥物有限，萬古霉素仍然是敏感腸球菌治療的有效藥物[6]，其主要經(jīng)腎臟消除，患者腎功能亢進（augmented renal clearance，ARC）狀態(tài)直接影響萬古霉素的血藥濃度，導(dǎo)致治療失敗[7-8]。筆者參與我院1例屎腸球菌致急性化膿性中耳炎合并腎功能亢進患者治療的藥學(xué)實踐，以期為此類患者的臨床合理用藥提供參考。

1 病例概況

患者，男性，19歲，身高182 cm，體質(zhì)量72.5 kg，因“左耳流膿、聽力下降15 d，加重9 d”于2021年3月27日入院。3月12日，無誘因出現(xiàn)左耳流膿伴聽力下降、局部瘙癢、左耳悶脹感、偶有耳鳴，無惡心、嘔吐，無頭痛、頭暈、眩暈，無發(fā)熱，衛(wèi)生隊予注射用頭孢呋辛鈉、鹽酸左氧氟沙星滴耳液治療3 d后，癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，后因野外駐訓(xùn)，未及時就診。3月18日，自覺癥狀加重，伴頭痛、頭暈，無發(fā)熱，就診于我院耳鼻喉頜面外科門診，耳內(nèi)窺鏡：左外耳道見分泌物，清理后外耳道皮膚充血，鼓膜充血、隆起，右鼓膜未見異常。予頭孢丙烯膠囊、氯霉素氫化可的松滴耳液、七葉皂苷鈉片等藥物治療7 d，癥狀無好轉(zhuǎn)。3月27日收入我院耳鼻喉頜面外科。發(fā)病以來，患者精神、食欲、睡眠一般，大小便正常，體重?zé)o增減。自述既往口服四環(huán)素片發(fā)生嚴重皮疹。

入院查體：T 36.8 ℃，P 67次·min-1，R 20次·min-1，BP 121/73 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大及壓痛，心肺腹未見異常體征。左耳廓皮膚紅腫、潰爛，表面見干痂及分泌物，耳廓牽拉痛，耳屏及耳后無壓痛。左外耳道皮膚紅腫，見膿性分泌物及豆渣樣物，鼓膜窺不清，余未見異常。入院診斷：急性化膿性中耳炎（左）、急性外耳道炎（左）、耳廓濕疹（左）、傳導(dǎo)性耳聾（左）。

2 主要治療經(jīng)過

入院當(dāng)天（3月27日），輔助檢查：WBC 7.40×109·L-1、NEUT 4.12×109·L-1、PLT 247×109·L-1；CRP 0.65 mg·L-1、Scr 64.7 μmol·L-1、ALB 51.3 g·L-1；傳染病四項檢測陰性；顱腦CT：左側(cè)中耳乳突炎；音叉試驗：林納試驗左耳（-）、右耳（+），韋伯試驗偏向患耳側(cè)，施瓦巴赫試驗左耳（+）、右耳（±）。留取外耳道膿液細菌培養(yǎng)，耳廓、外耳道局部清洗，予注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀（1.2 g，q 8 h，ivgtt）及鹽酸左氧氟沙星滴耳液（3滴，q 8 h，滴左耳）抗感染治療。4月1日，患者訴耳部輕微疼痛，查體：耳廓滲出、干痂較前好轉(zhuǎn)，外耳道見少量膿性分泌物。耳內(nèi)窺鏡同前，行左鼓室注射地塞米松磷酸鈉注射液沖洗。膿液細菌培養(yǎng)：屎腸球菌，對青霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、利奈唑胺耐藥，對氨基糖苷類、萬古霉素敏感。臨床考慮中耳炎致病菌罕見屎腸球菌，不排除污染，再次送檢分泌物，并繼續(xù)上述抗感染方案治療。4月7日，患者訴左耳輕微疼痛，聽力未見好轉(zhuǎn)，仍可見左耳流膿。膿液細菌培養(yǎng)：屎腸球菌，藥敏結(jié)果同前。耳內(nèi)窺鏡同前。臨床提請臨床藥師會診，藥師建議停用注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀、鹽酸左氧氟沙星滴耳液，改為注射用鹽酸萬古霉素（1 g，q 12 h，ivgtt）及夫西地酸乳膏（2 ～ 3次·d-1，清洗后涂于耳廓處）治療，醫(yī)師采納建議。4月9日，患者耳廓潰爛較前明顯好轉(zhuǎn)。耳內(nèi)窺鏡：左外耳道皮膚充血，表面見分泌物，鼓膜充血、表面見少許分泌物，分泌物較前明顯減少。輔助檢查：WBC 6.78×109·L-1、NEUT 2.61×109·L-1、PLT 242×109·L-1；CRP 0.69 mg·L-1、Scr 57.3 μmol·L-1、ALB 51.2 g·L-1。萬古霉素谷濃度：6.85 mg·L-1。CrCl 159 mL·min-1，因谷濃度未達標，藥師建議萬古霉素改為1 g，q 6 h，ivgtt繼續(xù)行抗感染治療。4月12日，患者訴左耳悶脹感，聽力未見好轉(zhuǎn)，左耳廓基本好轉(zhuǎn)。聽力學(xué)純音測聽：500、1000、2000 Hz的平均聽閾為左耳65 dB（重度混合性聽力損失），右耳16 dB。萬古霉素谷濃度：8.67 mg·L-1。臨床藥師會診考慮患者處于ARC狀態(tài)，建議將萬古霉素給藥方式改為持續(xù)靜脈泵入3 h，并配置濃度為30 mg·L-1的萬古霉素滴耳液（3滴，q 6 h，滴左耳）治療[9]，臨床采納意見。4月14日，患者訴左耳悶脹感明顯好轉(zhuǎn)、聽力較前好轉(zhuǎn)，左耳廓、外耳道基本好轉(zhuǎn)。輔助檢查：WBC 7.45×109·L-1、NEUT 4.28×109·L-1、PLT 262×109·L-1、Scr 62.1 μmol·L-1、ALB 48.9 g·L-1，CrCl 154 mL·min-1。患者臨時決定出院，外帶萬古霉素滴耳液繼續(xù)治療1周。10 d后門診隨訪，耳內(nèi)窺鏡：左外耳道皮膚略充血，無分泌物，雙側(cè)鼓膜未見明顯異常；聽力學(xué)純音測聽：500、1000、2000 Hz的平均聽閾為左耳25 dB、右耳20 dB；聽力學(xué)聲導(dǎo)抗：左耳鼓室圖C型、右耳鼓室圖A型。予氯霉素氫化可的松滴耳液（2滴，3次·d-1，滴左耳）、七葉皂苷鈉片（60 mg，2次·d-1）治療。持續(xù)隨訪至2021年11月，患者聽力好轉(zhuǎn)。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護

3.1 屎腸球菌致中耳炎的治療藥物選擇

腸球菌屬是化膿性中耳炎的罕見致病菌[10-11]。本例患者首次外耳道膿液細菌培養(yǎng)示屎腸球菌，臨床考慮為污染菌，繼續(xù)沿用常規(guī)方案治療[12]。常規(guī)方案治療效果不佳，外耳道膿液細菌培養(yǎng)再次示屎腸球菌，因此考慮屎腸球菌為致病菌。萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺、達托霉素、替加環(huán)素均為氨芐西林耐藥屎腸球菌感染的有效藥物。中國細菌耐藥監(jiān)測顯示，屎腸球菌對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺、替加環(huán)素耐藥率均低于5%，萬古霉素仍是一線藥物[2-3]。當(dāng)CrCl ＞ 130 mL·min-1時即可診斷患者存在ARC，ARC常見于顱腦創(chuàng)傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血、燒傷、中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱等危重癥患者，目前對于ARC病理生理學(xué)的認知較為有限[7-8,13]。本例患者未合并上述高危因素，故制定萬古霉素初始給藥方案為1 g，q 12 h，ivgtt[6]，目標谷濃度為10 ～ 20 mg·L-1[8]，以保證治療效果。

3.2 耐藥屎腸球菌治療藥物的優(yōu)化調(diào)整

本例患者采用萬古霉素治療后初始谷濃度為6.85 mg·L-1，臨床改變給藥方式（1 g，q 6 h，ivgtt）后谷濃度為8.67 mg·L-1，依然未達目標谷濃度，提示抗感染療效不佳，結(jié)合文獻[7-8,13-15]和我院既往病例[16]，分析可能與患者存在ARC，直接影響萬古霉素的血藥濃度有關(guān)。

通過查閱相關(guān)文獻，臨床藥師在第2次會診時建議：①ARC患者在使用經(jīng)腎臟清除的藥物時應(yīng)大于常規(guī)推薦劑量[15]，如利用經(jīng)典藥動學(xué)軟件Vancomycin Calculator聯(lián)合群體藥動學(xué)軟件JPKD-vancomycin計算萬古霉素用法用量[7]或起始劑量、維持劑量[13]。②優(yōu)化抗菌藥物的給藥方案[15]，如萬古霉素24 h持續(xù)泵注提高穩(wěn)態(tài)谷濃度[15,17]和/或聯(lián)用氨基糖苷類。③改用經(jīng)肝、肝腎雙通道排泄或非酶代謝途徑的有效藥物[15]。④我院供應(yīng)目錄無替考拉寧、達托霉素，需臨時申請采購。由于替考拉寧、達托霉素主要經(jīng)腎清除，且本例患者處于ARC狀態(tài)，存在治療失敗風(fēng)險。臨床醫(yī)師考慮：通過方案①計算得出萬古霉素日劑量＞ 4 g，臨床應(yīng)用經(jīng)驗不足，且大劑量給藥存在致血小板減少、白細胞減少等不良反應(yīng)風(fēng)險[6]；方案③替加環(huán)素對腸球菌存在抑菌作用，交叉過敏風(fēng)險較大，可作為備選方案；方案④需要臨時申請采購，且存在治療失敗風(fēng)險；故擬采用方案②，若無效再改用替加環(huán)素。但由于24 h持續(xù)泵入輸注適用于危重癥患者，普通患者依從性較差，碳青霉烯類藥物持續(xù)靜脈泵入3 h的給藥方法[18]已廣泛應(yīng)用于臨床，故臨床決定采用持續(xù)靜脈泵注3 h的給藥方式；氨基糖苷類具有耳毒性，靜脈滴注[6]及局部滴耳[19]均不采用，可加用萬古霉素滴耳治療。

3.3 萬古霉素滴耳治療的依據(jù)

萬古霉素常見的局部用藥方式有鞘內(nèi)注射或腦室內(nèi)注射[18]、口服[20]、骨水泥[21]、玻璃體內(nèi)注射[9]。目前萬古霉素尚無外用劑型，無滴耳治療權(quán)威文獻報道，然而《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）》指出：全身給藥后在感染部位難以達到有效治療濃度時加用局部給藥作為輔助治療[19]。萬古霉素血藥濃度＞ 80 mg·L-1方會產(chǎn)生耳毒性[6]，本例患者存在ARC，靜脈泵入+局部滴耳治療風(fēng)險低；此外，每日外耳道局部清洗也可減少萬古霉素殘留，進一步降低局部用藥風(fēng)險?；谌f古霉素滴眼液的穩(wěn)定性和抗菌活性研究，參照慢性囊袋性眼內(nèi)炎給予30 mg·L-1萬古霉素囊袋灌洗的做法，配置成萬古霉素滴耳液[9,22]。調(diào)整方案后，本例患者病情好轉(zhuǎn)，由于患者臨時出院，未再行血藥濃度監(jiān)測，根據(jù)已取得的療效和文獻[17]推測血藥濃度應(yīng)已達標。

4 討論

理論上經(jīng)腎臟清除的抗菌藥物在ARC條件下，會使其藥代動力學(xué)發(fā)生變化，降低血藥濃度，導(dǎo)致治療失敗。萬古霉素目前仍是治療革蘭陽性菌感染的一線藥物，其血藥濃度易受ARC的影響，此時，其最優(yōu)給藥方案無明確定論[13,15,23]。本案例中，臨床藥師參與患者抗感染治療全過程，及時識別ARC，結(jié)合抗菌藥物PK/PD原理，根據(jù)患者的情況，制定個體化方案，醫(yī)藥護密切配合，有效保障了患者用藥的有效性和安全性。