劉宇思，曹偉靈，胡必杰，陳璋璋（.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 00000；.深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 深圳 58000；.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院感染病科，上海 00000）

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的慢性傳染性疾病，是目前世界上位列新冠病毒之后的第二大單一傳染源致死原因[1]。血液透析患者的結(jié)核發(fā)病率為正常人群的6.5 ～ 52.5倍[2]。血液透析病人結(jié)核感染有其特殊性，以肺外結(jié)核多見，尤其是淋巴結(jié)核[3]。另外，精神分裂癥患者也是特殊的結(jié)核病高危人群，且接受抗結(jié)核治療的精神分裂癥患者不良反應(yīng)發(fā)生率較高（63.9%）[4]?？咕癫∷幬锱c抗結(jié)核藥物之間的相互作用、藥物在腎功能不全時(shí)藥動(dòng)學(xué)的改變均會(huì)影響抗結(jié)核藥物的療效。筆者對(duì)1例患有精神分裂癥、腎功能衰竭規(guī)律血透治療的淋巴結(jié)核患者的藥物治療方案進(jìn)行優(yōu)化，探討特殊人群藥物治療臨床思維，為臨床合理用藥提供參考。

1 病例概況

患者，女性，61歲，因“低熱2個(gè)月”于2020年4月2日在我院感染病科門診就診。患者低熱約2個(gè)月，咳嗽、咳痰較多；靜息下無(wú)氣急，血常規(guī)：WBC 13.58×109·L-1，N% 87.6%，Hb 83 g·L-1；炎癥標(biāo)志物：ESR 37 mm·h-1，CRP 52.5 mg·L-1；腎功能：Scr 1067 μmol·L-1，UA 558 μmol·L-1；T-spot.TB試驗(yàn)：A孔14、B孔77（正常：A孔＜ 6，B孔＜ 6）；外院胸部CT示右肺門飽滿，左下肺小斑片影。2019年1月因多囊腎、尿毒癥，行普通血液透析治療（一周3次，每次4 h）至今。入院診斷：發(fā)熱、縱膈淋巴結(jié)腫大（結(jié)核？）。

2 主要治療經(jīng)過

患者本次就診后，門診給予利福平膠囊（0.45 g，qd）聯(lián)合莫西沙星片（0.4 g，qd）治療，并囑1個(gè)月后復(fù)診。5月14日患者復(fù)診訴仍有發(fā)熱，胸部CT示縱膈及肺門淋巴結(jié)稍大。血常規(guī)：WBC 13.35×109·L-1，N% 79.9%；炎癥標(biāo)志物：ESR 42 mm·h-1，CRP 43.8 mg·L-1。結(jié)合患者T-spot指標(biāo)和影像學(xué)結(jié)果提示患者淋巴結(jié)核診斷明確。醫(yī)生考慮利福平聯(lián)合莫西沙星抗結(jié)核效果不佳，且患者首次告知醫(yī)生精神分裂癥病史。醫(yī)生建議患者咨詢藥師門診調(diào)整用藥方案。

患者于藥師門診就診：訴精神分裂癥20余年，目前規(guī)律口服奧氮平（10 mg，qd）、氯硝西泮（4 mg，qd）、氯丙嗪（25 mg，bid），仍規(guī)律血液透析。藥師結(jié)合患者的病情和伴發(fā)癥制定個(gè)體化用藥方案，建議調(diào)整抗結(jié)核方案為利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺治療，醫(yī)生采納。該方案治療5個(gè)月后，患者一般情況良好，無(wú)發(fā)熱，復(fù)查血常規(guī)：WBC 5.32×109·L-1，N%68.8%；CRP 2.3 mg·L-1；肝功能：ALT 9 U·L-1，AST 11 U·L-1。CT提示縱膈淋巴結(jié)較前好轉(zhuǎn)。繼續(xù)目前抗結(jié)核方案治療。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 精神分裂癥患者抗結(jié)核藥物的選擇

根據(jù)《肺結(jié)核基層診療指南（2018年）》[5]結(jié)核病應(yīng)堅(jiān)持“早期、規(guī)律、全程、適量、聯(lián)合”的治療原則，推薦標(biāo)準(zhǔn)治療包括2個(gè)月的異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺四聯(lián)療法，以及隨后4個(gè)月的利福平和異煙肼治療。二線抗結(jié)核藥物包括有氟喹諾酮類、阿米卡星、利奈唑胺等，主要用于耐藥結(jié)核的治療[6]。淋巴結(jié)核患者根據(jù)指南可選擇以上藥物治療，但肺外結(jié)核病的治療則需要更長(zhǎng)期的用藥，如淋巴結(jié)核療程為6個(gè)月[7]。

患者精神分裂癥病史20余年，在服藥物中奧氮平、莫西沙星可能引起精神障礙。多篇文獻(xiàn)記載使用異煙肼、氟喹諾酮類藥物、利奈唑胺等治療后，患者可產(chǎn)生精神病性障礙，其中以異煙肼報(bào)道最多。異煙肼所致精神障礙的發(fā)生率約為1.9%，主要表現(xiàn)為幻覺、妄想、行為瓦解、躁狂、抑郁、消極自殺等精神癥狀[8]。其機(jī)制是因該藥化學(xué)結(jié)構(gòu)與體內(nèi)的菸草酸類似，可與菸草酸相互競(jìng)爭(zhēng)使機(jī)體產(chǎn)生菸草酸缺乏癥，常規(guī)劑量的異煙肼即可引起神經(jīng)系統(tǒng)損害，如神經(jīng)炎、腦炎及神經(jīng)病等[9]，同時(shí)異煙肼說(shuō)明書也明確規(guī)定精神病患者禁用。

美國(guó)FDA的系統(tǒng)性分析報(bào)告發(fā)現(xiàn)使用氟喹諾酮類藥物可顯著增加精神病的發(fā)病率，報(bào)告的時(shí)間范圍是自FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)成立到2020年3月所有關(guān)于抗生素引起精神障礙不良反應(yīng)的報(bào)告，其中引起精神病樣癥狀的不良反應(yīng)有1122例（出現(xiàn)幻覺769例），占該類藥物總不良反應(yīng)發(fā)生率的2.0%[10]。尹航等[11]也報(bào)道了莫西沙星引起幻覺的嚴(yán)重不良反應(yīng)。同時(shí)患者使用莫西沙星治療后效果不佳，綜合氟喹諾酮類藥物療效和不良反應(yīng)兩方面考慮，不建議使用莫西沙星。

利奈唑胺是一種單胺氧化酶抑制劑，具有誘發(fā)5-羥色胺綜合征的潛在風(fēng)險(xiǎn)。奧氮平不僅因其在結(jié)構(gòu)位點(diǎn)的異?；钴S而使5-羥色胺綜合征發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，而且與誘發(fā)抗精神病惡性綜合征的臨床癥狀重疊[12-13]。相關(guān)文獻(xiàn)[14]報(bào)道了既往服用過奧氮平氟西汀復(fù)合制劑的患者使用利奈唑胺后出現(xiàn)5-羥色胺綜合征和抗精神病藥惡性綜合征，故不推薦該患者在使用奧氮平的情況下聯(lián)合利奈唑胺抗結(jié)核治療。

3.2 腎功能衰竭規(guī)律血透患者抗結(jié)核藥物的選擇

患者規(guī)律血透1年余，腎功能損傷不可逆轉(zhuǎn)，因耳蝸和腎臟共用相同類型的生物膜[15]，具有相似生理機(jī)制[16]，所以耳蝸是腎衰竭患者聽覺系統(tǒng)最易受影響的部位[17]。氨基糖苷類藥物對(duì)結(jié)核分枝桿菌的殺菌作用呈劑量依賴性，而血液透析可清除血中40%的藥物，減少劑量應(yīng)用會(huì)增加耐藥的風(fēng)險(xiǎn)[18]，故不推薦。聽力障礙是終末期腎病患者的常見癥狀，并且與透析時(shí)間、透析充分性、使用耳毒性藥物等顯著相關(guān)[19]。尤其在需要透析或移植的腎衰竭患者中，使用氨基糖苷類藥物后可出現(xiàn)早期耳蝸功能障礙[17]。若該患者使用氨基糖苷類藥物可能引起聽覺功能障礙，故不建議使用。

利福平對(duì)巨噬細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核菌均有快速殺菌作用，主要經(jīng)膽道和腸道排泄，在腎功能減退患者中無(wú)蓄積，該藥為多種CYP450酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，可降低經(jīng)過CYP450酶代謝藥物的藥效。一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究[20]顯示，連續(xù)8 d給予健康志愿者利福平，并于第8天聯(lián)用奧氮平，奧氮平的藥峰濃度較未聯(lián)用利福平下降11%，藥時(shí)曲線下面積下降48%。雖然利福平可導(dǎo)致奧氮平血藥濃度下降，但該患者仍然可以選擇使用。乙胺丁醇和吡嗪酰胺也是一線口服類抗結(jié)核藥物，其藥效強(qiáng)，耐受性佳，若無(wú)禁忌應(yīng)當(dāng)首先被考慮使用[6]。乙胺丁醇是一種抑菌藥物，不能單獨(dú)用于結(jié)核病，必須和其他藥物聯(lián)合使用。而吡嗪酰胺具有獨(dú)特的殺菌作用，主要?dú)缇奘杉?xì)胞內(nèi)酸性環(huán)境中的結(jié)核桿菌，臨床常選擇二者與其他一線抗結(jié)核藥合用作為結(jié)核的首選治療方案。綜上分析，建議該患者選擇的藥物為利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺。

3.3 劑量?jī)?yōu)化調(diào)整

利福平在各期慢性腎臟疾病患者中無(wú)需調(diào)整給藥劑量，并且該藥不被透析清除，透析不影響其藥代動(dòng)力學(xué)，不需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。根據(jù)Heitz等[21]關(guān)于間歇性血液透析患者使用抗菌藥物劑量推薦，給予該患者利福平（0.45 g，qd）治療。乙胺丁醇80%以原型從腎臟排泄，腎功能不全患者排泄明顯減少，可經(jīng)血液透析從體內(nèi)清除。因乙胺丁醇可增加腎功能不全患者發(fā)生視神經(jīng)損害的風(fēng)險(xiǎn)，建議腎衰竭患者使用乙胺丁醇時(shí)劑量為15 mg·kg-1（理想體重），tiw。根據(jù)該患者體重計(jì)算，給予乙胺丁醇0.75 g，qod，若為血透當(dāng)日則血透后給藥。吡嗪酰胺僅有3% ～ 4%以原型經(jīng)腎臟排泄，主要經(jīng)肝臟代謝，尿毒癥患者有藥物蓄積或排泄延遲現(xiàn)象，故對(duì)于慢性腎臟疾病4 ～ 5期患者給藥劑量應(yīng)適當(dāng)調(diào)整。血液透析4 h可減低吡嗪酰胺血藥濃度的55%，推薦透析后給藥以保證有效的血藥濃度。對(duì)于接受血液透析的患者，推薦吡嗪酰胺劑量為30 mg·kg-1（理想體重），tiw[22]。吡嗪酰胺也可采取間歇給藥法（1.5 g，biw，透析后給藥），以確保足夠的藥物吸收而不產(chǎn)生蓄積，避免毒性。故臨床藥師建議抗結(jié)核給藥方案為：利福平（0.45 g，qd）+乙胺丁醇（0.75 g，qod，透析后給藥）+吡嗪酰胺（1.5 g，biw，透析后給藥）。奧氮平劑量視情況調(diào)整。

3.4 用藥教育及治療轉(zhuǎn)歸

臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行用藥教育：①利福平宜空腹頓服，可增加藥物吸收；②乙胺丁醇和吡嗪酰胺頓服，餐時(shí)或餐后均可；乙胺丁醇使用前應(yīng)作基礎(chǔ)視力、視神經(jīng)、色覺檢查，用藥后定期檢查視力，有視神經(jīng)損害跡象時(shí)立即停藥；③密切隨訪血常規(guī)、CRP、肝腎功能、定期進(jìn)行胸部CT檢查；④定期監(jiān)測(cè)奧氮平血藥濃度，并觀察精神分裂癥是否控制良好?；颊呓?jīng)過5個(gè)月的治療，精神分裂癥控制可，影像學(xué)提示病灶較前好轉(zhuǎn)，無(wú)藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。

4 討論

特殊人群用藥風(fēng)險(xiǎn)增加，易發(fā)生治療矛盾，本例淋巴結(jié)核患者，合并精神分裂癥、腎功能衰竭規(guī)律血透，多種藥物合用，若治療方案不當(dāng)可能會(huì)加重患者基礎(chǔ)疾病，因此需要進(jìn)行合理的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。藥學(xué)監(jiān)護(hù)重點(diǎn)可從藥物選擇、劑量調(diào)整、使用時(shí)機(jī)、不良反應(yīng)和用藥教育方面進(jìn)行。應(yīng)結(jié)合患者的病情、抗結(jié)核藥物的作用特點(diǎn)及不良反應(yīng)等方面，綜合評(píng)估，選擇適宜的藥物。同時(shí)根據(jù)血透治療對(duì)藥物代謝的影響進(jìn)行劑量調(diào)整。淋巴結(jié)核治療藥物多，療程長(zhǎng)，藥師應(yīng)重視患者的用藥教育，尤其關(guān)注用藥依從性，防止患者自行減藥或停藥，導(dǎo)致病情反復(fù)或加重。臨床藥師應(yīng)從藥學(xué)的角度關(guān)注患者具體情況，及時(shí)幫助醫(yī)生制定適合患者的個(gè)體化給藥方案，確?；颊哂盟幇踩行?。