王倪 黃飛 竺麗梅 曾誼 張瑞梅 耿紅 劉學(xué)法 鄭建剛 宗佩蘭 曾忠 李進(jìn)嵐0蔡翠 郭曉紅 鐘引 劉莉 謝艷 杜芳芳 周林 成詩明

持續(xù)不間斷、高質(zhì)量抗結(jié)核藥品的供應(yīng)和管理，是開展以患者為中心的治療管理和關(guān)懷服務(wù)、提高患者治療依從性、降低耐藥結(jié)核病發(fā)生的重要保障。1994年WHO和國際防癆與肺部疾病聯(lián)合會(huì)推薦抗結(jié)核藥品固定劑量復(fù)合劑(fixed-dose combination, FDC)用于結(jié)核病治療[1]。 FDC是將兩種以上抗結(jié)核藥品按照一定的劑量配方制成的一種復(fù)合制劑，按照患者的體質(zhì)量每日服藥3～5片。由于服藥片數(shù)少，可避免藥物漏服、單一用藥、不足量用藥等不規(guī)范治療的情況，同時(shí)使藥品的采購、儲(chǔ)存和供應(yīng)更加方便。

我國20世紀(jì)90年代初即開展了抗結(jié)核FDC的臨床對(duì)照研究[2]，2000年以后又相繼開展了多項(xiàng)在國家結(jié)核病防治規(guī)劃中應(yīng)用抗結(jié)核FDC的實(shí)施性研究[3-6]，研究結(jié)果證明了抗結(jié)核FDC對(duì)肺結(jié)核治療的安全性、有效性和推廣的可行性。為此，《全國結(jié)核病防治規(guī)劃(2011—2015)》[7]將“全國以縣(市)為單位抗結(jié)核FDC使用覆蓋率達(dá)到100%”作為結(jié)核病防治目標(biāo)的十大指標(biāo)之一，并如期實(shí)現(xiàn)?！吨袊Y(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020年版)》[8]要求將抗結(jié)核FDC用于對(duì)利福平敏感肺結(jié)核患者的抗結(jié)核治療。

目前，盡管全國以縣(市)為單位抗結(jié)核FDC使用覆蓋率已經(jīng)很高，但是各省抗結(jié)核FDC患者使用率差異懸殊[9-12]，在省級(jí)和地(市)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院由于患者病情相對(duì)較重、合并癥/并發(fā)癥較多，治療過程中藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高，因此，抗結(jié)核FDC使用率低、推廣難度較大。本研究通過觀察性研究方法，在國家結(jié)核病防治規(guī)劃的背景下，評(píng)價(jià)省級(jí)和地(市)級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院抗結(jié)核FDC的使用現(xiàn)狀和推廣使用的可行性。

資料和方法

一、研究現(xiàn)場

按照典型抽樣的方法，在全國2020年肺結(jié)核報(bào)告患者例數(shù)超過20 000例的省份中，按照東中西部分布，東部選擇江蘇省和山東省，中部為江西省，西部為貴州省和四川省，每個(gè)省選擇1個(gè)省級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院和1個(gè)市級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院作為研究現(xiàn)場，共10個(gè)實(shí)施機(jī)構(gòu)，包括3個(gè)結(jié)核病?？漆t(yī)院、5個(gè)傳染病院和2個(gè)綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

二、研究對(duì)象

2021年4月1日至7月31日各機(jī)構(gòu)登記的所有符合使用抗結(jié)核FDC治療納入標(biāo)準(zhǔn)的肺結(jié)核患者。采用前瞻性研究方法，每省連續(xù)納入病例，直至使用抗結(jié)核FDC治療的患者達(dá)到500例。各機(jī)構(gòu)需納入的使用抗結(jié)核FDC治療的患者數(shù)由專家組根據(jù)機(jī)構(gòu)既往病例數(shù)和課題實(shí)施時(shí)間確定，每個(gè)機(jī)構(gòu)不低于150例。

三、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中國結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020年版)》[8]的要求，新診斷的利福平敏感或無耐藥檢測結(jié)果、且強(qiáng)化期符合FDC-H-R-Z-E化療方案的肺結(jié)核患者。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有服用抗結(jié)核FDC的禁忌證(強(qiáng)化期不能接受FDC-H-R-Z-E方案治療)，包括對(duì)利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇或任何輔料過敏；用藥前肝功能異常者、膽管梗阻者、3個(gè)月以內(nèi)孕婦、痛風(fēng)患者、精神疾患及癲癇患者、糖尿病有眼底病變者、卟啉病患者、嚴(yán)重腎功能不全患者；(2)體質(zhì)量<30 kg；(3)納入治療后，不能在實(shí)施機(jī)構(gòu)或本省份接受后續(xù)治療的患者。

四、干預(yù)措施和質(zhì)量控制

(1)成立國家級(jí)專家組，制定實(shí)施方案和實(shí)施細(xì)則，課題實(shí)施前對(duì)實(shí)施單位相關(guān)醫(yī)務(wù)人員統(tǒng)一培訓(xùn)，包括FDC的使用方法、病例納入和隨訪要求、藥物不良反應(yīng)的觀察和處置、表格填寫要求等。

(2)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)課題實(shí)施期間所有符合抗結(jié)核FDC使用條件的肺結(jié)核患者均進(jìn)行登記，填寫患者個(gè)案信息調(diào)查表，內(nèi)容包括患者的基本情況、診斷情況、抗結(jié)核FDC開始使用和結(jié)束使用日期、提前結(jié)束抗結(jié)核FDC使用的原因等，并對(duì)未使用抗結(jié)核FDC的原因進(jìn)行記錄。各機(jī)構(gòu)對(duì)每例使用抗結(jié)核FDC治療的患者實(shí)施月報(bào)制度，以保證課題實(shí)施進(jìn)度和質(zhì)量。

(3)患者的治療方案和隨訪檢查要求按照《中國結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020年版)》[8]的要求執(zhí)行，課題實(shí)施期間由課題組對(duì)各實(shí)施單位開展督導(dǎo)。

(4)抗結(jié)核藥品由各省招標(biāo)采購，均符合國家藥品監(jiān)督管理局的質(zhì)量要求。

(5)課題組對(duì)資料錄入人員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，對(duì)數(shù)據(jù)收集表進(jìn)行雙錄入，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行人口學(xué)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)算抗結(jié)核FDC使用率、未使用原因，以及退組率和退組原因等。退組率隨療程的變化趨勢(shì)使用線性趨勢(shì)卡方檢驗(yàn)，使用非條件logistic回歸模型分析影響病例退組的因素，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基線情況

研究實(shí)施前，4個(gè)機(jī)構(gòu)(1個(gè)省級(jí)和3個(gè)市級(jí))使用了抗結(jié)核FDC，6個(gè)機(jī)構(gòu)(4個(gè)省級(jí)和2個(gè)市級(jí))未使用抗結(jié)核FDC。在使用了抗結(jié)核FDC的4個(gè)機(jī)構(gòu)中，隨機(jī)抽查了2021年1月1日至3月31日新診斷的利福平敏感/無耐藥檢測結(jié)果的肺結(jié)核患者各30例，使用抗結(jié)核FDC的比例分別為10.0%(3/30)、26.6%(8/30)、46.7%(14/30)、80.0%(24/30)。

對(duì)4個(gè)使用了抗結(jié)核FDC的醫(yī)療機(jī)構(gòu)人員進(jìn)行定性訪談，醫(yī)務(wù)人員認(rèn)為在省級(jí)和地市級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院重癥、有合并癥的肺結(jié)核患者比例高，臨床醫(yī)生對(duì)抗結(jié)核FDC認(rèn)識(shí)不足，納入標(biāo)準(zhǔn)掌握不足，出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)處理困難，部分患者對(duì)免費(fèi)藥物有誤解等是抗結(jié)核FDC使用率低的主要原因。

對(duì)6個(gè)未使用抗結(jié)核FDC的醫(yī)療機(jī)構(gòu)人員進(jìn)行定性訪談，發(fā)現(xiàn)未使用抗結(jié)核FDC的主要原因均為省級(jí)未要求地市級(jí)以上定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須使用，同時(shí)醫(yī)務(wù)人員也提出重癥、有合并癥的肺結(jié)核患者比例高，醫(yī)務(wù)人員對(duì)抗結(jié)核FDC認(rèn)識(shí)不足，習(xí)慣使用散裝藥采用個(gè)性化方案等也是導(dǎo)致未使用抗結(jié)核FDC的原因。

二、患者基本特征

研究實(shí)施期間共登記肺結(jié)核患者3558例，其中2559例肺結(jié)核患者使用了抗結(jié)核FDC，男性1626例，女性933例,男女性別比為1.74∶1；年齡以15～44歲為主，占56.7%；職業(yè)中農(nóng)民/新產(chǎn)業(yè)工人占比最高，為38.0%；50.0%的患者僅有初中及以下學(xué)歷；70.0%的患者為已婚；體質(zhì)量主要分布在38～70 kg；88.7%的患者為除外單純性結(jié)核性胸膜炎、重癥/合并癥肺結(jié)核的活動(dòng)性肺結(jié)核；51.4%的患者在地市級(jí)定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)診治，見表1。

表1 使用抗結(jié)核FDC患者的基本特征

三、患者納入情況和未納入原因分析

使用抗結(jié)核FDC患者的納入率為71.9%(2559/3558)，各機(jī)構(gòu)間存在較大差異，最低為45.6%(215/472)，最高為94.5%(346/366)?？傮w未納入率為28.1%(999/3558)，12.1%(431/3558)的患者因有禁忌證未使用抗結(jié)核FDC，2.5%(88/3558)的患者拒絕使用，0.8%(27/3558)的患者無合理原因，0.5%(17/3558)的患者因不在本省治療未納入，另有12.3%(436/3558)原因不詳。在記錄了未使用抗結(jié)核FDC原因的機(jī)構(gòu)中，有禁忌證的患者占登記患者數(shù)的比例最高為43.9%(207/472)，最低為2.3%(5/215)，見表2。

表2 研究實(shí)施期間抗結(jié)核FDC使用情況和未使用原因

四、患者退組情況和退組原因分析

2559例使用抗結(jié)核FDC的患者中，22.3%(571/2559)在療程中途停止使用抗結(jié)核FDC，各機(jī)構(gòu)的退組率差異較大，最高為44.8%，最低為3.6%。571例退組患者中，54.5%(311/571)由于發(fā)生藥物不良反應(yīng)調(diào)整方案退組，15.6%(89/571)由于失訪退組，11.0%(63/571)因療程中患者拒絕治療退組，5.8%(33/571)因診斷變更/死亡退組，另有13.1%(75/571)因其他原因退組，見表3。此外，各機(jī)構(gòu)中發(fā)生不良反應(yīng)退組患者占使用抗結(jié)核FDC患者的比例，最高為27.2%(94/346)，最低為0.3%(1/300)。

表3 不同實(shí)施機(jī)構(gòu)患者退組情況和原因

表4 中途停止使用抗結(jié)核FDC的情況和原因

討 論

使用抗結(jié)核FDC對(duì)肺結(jié)核患者的治療及區(qū)域性結(jié)核病治療管理具有多方面的重要意義。抗結(jié)核FDC由多種抗結(jié)核藥物聯(lián)合組成，可根據(jù)患者不同體質(zhì)量調(diào)整每日服藥片數(shù)，因此既保證了治療方案的合理性，又可以提高患者服藥的依從性，從而提高患者的療效，減少耐藥結(jié)核病的發(fā)生[13-14]。

本研究反映了在國家結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施中推廣使用抗結(jié)核FDC的結(jié)果，研究實(shí)施前各機(jī)構(gòu)抗結(jié)核FDC使用較少，通過對(duì)省級(jí)和地市級(jí)定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展專業(yè)培訓(xùn)和督導(dǎo)等干預(yù)措施，一定程度上規(guī)范了抗結(jié)核FDC的使用，實(shí)施機(jī)構(gòu)抗結(jié)核FDC的使用率達(dá)到72%，高于錢明紅等[12]對(duì)浙江溫州市抗結(jié)核FDC使用情況的分析，但低于常婷婷和常曉杰[9]對(duì)陜西省寶雞市的分析。對(duì)于未使用抗結(jié)核FDC的患者，有禁忌證是主要原因，盡管省級(jí)和地市級(jí)定點(diǎn)醫(yī)院有基礎(chǔ)性疾病和重癥患者比例大，但對(duì)于大多數(shù)患者來說仍適合使用抗結(jié)核FDC。我國結(jié)核病防治服務(wù)體系中約80%的利福平敏感肺結(jié)核是在縣區(qū)級(jí)定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)診治[15]，疑難重癥患者比例遠(yuǎn)低于省級(jí)和地市級(jí)定點(diǎn)醫(yī)院，如果縣區(qū)級(jí)定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗結(jié)核FDC使用率能夠達(dá)到90%，則全國抗結(jié)核FDC使用率可達(dá)到85%以上。作為結(jié)核病患者規(guī)范治療的重要手段之一，進(jìn)一步在全國推廣抗結(jié)核FDC的使用并保持較高的使用率是關(guān)鍵，建議相關(guān)部門應(yīng)出臺(tái)相關(guān)的政策支持和監(jiān)督管理機(jī)制，如將抗結(jié)核FDC的使用率納入全國各級(jí)結(jié)核病防治規(guī)劃目標(biāo)中，并分級(jí)考核和管理；將抗結(jié)核FDC的使用情況納入規(guī)劃日常督導(dǎo)內(nèi)容；結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院將抗結(jié)核FDC的規(guī)范使用納入日常監(jiān)管和績效考核等。

但本研究也發(fā)現(xiàn)，不同實(shí)施機(jī)構(gòu)間抗結(jié)核FDC的使用率和退組率差異均較大，使用率最高為94.5%，退組率最低為3.6%，提示由于醫(yī)務(wù)人員在臨床經(jīng)驗(yàn)方面存在差異，對(duì)抗結(jié)核FDC使用的臨床實(shí)踐可能存在標(biāo)準(zhǔn)不一致的情況，特別是對(duì)禁忌證和藥物不良反應(yīng)的處理標(biāo)準(zhǔn)等方面理解可能有誤，這不但影響了抗結(jié)核FDC的規(guī)范使用，還會(huì)在一定程度上影響患者對(duì)抗結(jié)核FDC的認(rèn)識(shí)。因此，加大對(duì)醫(yī)務(wù)人員的培訓(xùn)并開展相關(guān)實(shí)施性研究是進(jìn)一步提高抗結(jié)核FDC規(guī)范使用的關(guān)鍵，省市級(jí)定點(diǎn)醫(yī)院抗結(jié)核FDC使用率可進(jìn)一步提高。建議對(duì)全國各級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院的醫(yī)務(wù)人員開展抗結(jié)核FDC規(guī)范使用的培訓(xùn)，將抗結(jié)核FDC的優(yōu)點(diǎn)、適用人群、藥物劑量合理使用、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測和處理等內(nèi)容作為培訓(xùn)重點(diǎn)內(nèi)容；此外，建議通過發(fā)布規(guī)范、指南、手冊(cè)、標(biāo)準(zhǔn)等方式，讓疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)在實(shí)際工作中有據(jù)可查、有據(jù)可依。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)在退組的患者中雖然有54.5%是因?yàn)榘l(fā)生藥物不良反應(yīng)而調(diào)整了治療方案，但仍有26.6%的患者是因?yàn)槭гL或拒絕治療而退組?？梢姡颊卟灰缽囊彩菍?dǎo)致不良治療結(jié)局的重要原因[16]。退組主要發(fā)生在治療開始后的前兩個(gè)月，且退組隨療程呈明顯下降趨勢(shì)，這與國內(nèi)其他研究結(jié)果相似[10-11]，除了考慮患者在強(qiáng)化期治療階段藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高的情況外[5]，也提示在治療前和治療開始后的兩個(gè)月是對(duì)患者開展規(guī)范化服藥管理干預(yù)的關(guān)鍵。建議在治療開始前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行充分的健康教育，內(nèi)容包括規(guī)范治療的必要性和重要性、不規(guī)范治療的嚴(yán)重后果、使用抗結(jié)核FDC的優(yōu)點(diǎn)、常見藥物不良反應(yīng)及處置等內(nèi)容，在療程中應(yīng)特別關(guān)注治療開始后的前兩個(gè)月；其次，可逐步推廣使用視頻督導(dǎo)、電子藥盒督導(dǎo)等新工具輔助患者的服藥管理，從而提高患者的接受度和治療依從性[17]。此外，社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)因素，如交通不便、醫(yī)療支出負(fù)擔(dān)過大、缺乏社會(huì)支持等也是影響患者服藥依從性的重要因素[18-19]，在推廣使用抗結(jié)核FDC的同時(shí)，需要建立以患者為中心的健康管理服務(wù)包，將人文關(guān)懷、社會(huì)支持等貫穿于整個(gè)患者治療期間[20]。

本研究存在一些局限性，使用抗結(jié)核FDC的患者中有4.7%為重癥/合并其他疾病，但本研究未收集此類患者是否同時(shí)接受其他疾病的藥物治療。此外，因考慮治療方案相同本研究未分析患者的初復(fù)治分類對(duì)抗結(jié)核FDC使用的影響。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)在國家結(jié)核病防治規(guī)劃中，抗結(jié)核FDC適宜在省市級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院使用，加大對(duì)醫(yī)務(wù)人員的培訓(xùn)是進(jìn)一步提高抗結(jié)核FDC使用率和降低FDC 中斷治療率的關(guān)鍵，研究結(jié)果為我國制定結(jié)核病患者治療策略和建立抗結(jié)核藥品供應(yīng)體系提供了重要依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)王倪：研究設(shè)計(jì)實(shí)施、數(shù)據(jù)分析和論文撰寫；周林、成詩明：研究設(shè)計(jì)實(shí)施和論文修改；黃飛、竺麗梅、曾誼、張瑞梅、耿紅、劉學(xué)法、鄭建剛、宗佩蘭、曾忠、李進(jìn)嵐、蔡翠、郭曉紅、鐘引、劉莉、謝艷、杜芳芳：數(shù)據(jù)采集和論文修改