王東曉，謝婷婷，董利森，莫昕瑩，古 今（.北京大學(xué)首鋼醫(yī)院藥劑科，北京 00；.解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 0085；.鄂爾多斯市中心醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古 鄂爾多斯 07000；.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，廣西 百色 5000）

藥物性肺損傷（drug-induced lung injury，DLI）是藥物在呼吸系統(tǒng)，包括肺、支氣管、肺血管及胸膜等出現(xiàn)的不良反應(yīng)的總稱[1]，已有超過350種藥物可引起藥物性肺損傷，幾乎涵蓋所有藥物類別[2]。DLI的發(fā)病率尚不明確，但自2000年起呈上升趨勢(shì)[3]。日本藥品和醫(yī)療器械安全信息數(shù)據(jù)顯示，2005 - 2009年日本DLI的發(fā)病率增加了15.9%[4]。DLI發(fā)病時(shí)間可從用藥后幾分鐘到用藥數(shù)月甚至數(shù)年后，嚴(yán)重程度可從無癥狀或輕度咳嗽到呼吸衰竭甚至死亡，累及部位可從支氣管、肺泡、肺間質(zhì)到胸膜、縱膈和肺血管[2]。由于DLI的臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性診斷方法、易被原發(fā)病掩蓋，故常被漏診或誤診。筆者通過參與1例帕瑞昔布疑致DLI患者的藥學(xué)實(shí)踐，探討帕瑞昔布相關(guān)DLI的臨床特點(diǎn)及處理原則，旨為加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員對(duì)DLI的關(guān)注和重視，保障患者用藥安全。

1 病例概況

患者，男性，80歲，體重50 kg，主因“反復(fù)腰腿痛7個(gè)月，加重3 d”于2020年8月18日入院。患者2020年4月21日無明顯誘因出現(xiàn)腰腿痛，診斷為骨質(zhì)疏松、腰椎退行性病變，住院治療，給予注射用帕瑞昔布鈉（40 mg，bid，ivgtt）對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，4月27日出院并停藥。4月30日患者突然出現(xiàn)氣短、呼吸困難，伴輕度咳嗽、少量白痰，以“呼吸困難待查”再次入院。肺部CT提示：慢支改變、肺氣腫、雙側(cè)胸腔積液（少量）、雙肺炎癥可能、雙肺上葉胸膜下硬結(jié)、纖維化灶，初步診斷為慢性阻塞性肺疾病伴急性發(fā)作。由于該患者未行肺功能檢查，未予確診，經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)出院，上述癥狀未再出現(xiàn)。8月18日，患者無明顯誘因再次出現(xiàn)雙下肢交替疼痛，自覺腰痛較前加重，門診以“腰椎椎管狹窄癥”收入院。患者自發(fā)病以來神志清，一般狀況可，無發(fā)熱、進(jìn)行性消瘦、盜汗，飲食、睡眠尚可，大小便正常?；颊?015年診斷胃癌，行胃大部分切除術(shù)，術(shù)后恢復(fù)良好，未行化療。否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病史。自訴對(duì)青霉素（青霉素皮試陽(yáng)性）、酒精過敏。

入院查體：T 36.3 ℃，P 74次·min-1，R 20次·min-1，BP 101/72 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。一般情況可，神志清楚，查體合作，雙肺呼吸音低，未聞及明顯干濕性啰音。心腹查體未見明顯異常。?？魄闆r：步行入病房，步態(tài)遲緩。腰背部外觀僵硬，L5-S1椎旁壓痛陽(yáng)性，腰椎活動(dòng)受限，右下肢直腿抬高試驗(yàn)陽(yáng)性（60度），加強(qiáng)試驗(yàn)陽(yáng)性，腰后伸試驗(yàn)（+）。右下肢小腿外側(cè)及足底感覺減退，左下肢感覺無異常。輔助檢查：WBC 5.8×109·L-1，NEUT% 59.8%，RBC 4.51×1012·L-1，Hb 131 g·L-1。ALT 7 U·L-1，AST 13 U·L-1，Scr 52.4 μmol·L-1。X線示：腰椎退行性病變，所見椎體呈骨質(zhì)疏松改變。入院診斷：腰椎椎管狹窄癥、骨質(zhì)疏松癥、慢性阻塞性肺疾病？胃惡性腫瘤術(shù)后。

2 主要治療經(jīng)過

入院后給予注射用帕瑞昔布鈉（40 mg，bid，ivgtt）鎮(zhèn)痛治療，疼痛逐漸好轉(zhuǎn)。8月22日，患者突發(fā)呼吸困難、喘息氣促，無明顯咳嗽、咳痰，指尖血氧飽和度64%，急查血?dú)夥治鍪綪O261.7 mm Hg、PCO231.4 mm Hg、SaO277.6%，予面罩吸氧、無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，吸入用硫酸沙丁胺醇溶液（2.5 mL，q 12 h，霧化吸入）對(duì)癥治療。8月24日，患者呼吸困難仍較明顯，脫離面罩吸氧后血氧飽和度66%。雙肺可聞及廣泛哮鳴音和少量濕性啰音。輔助檢查：WBC 6.5×109·L-1，NEUT% 85.4%，RBC 3.98×1012·L-1，Hb 116 g·L-1；CRP 21.00 mg·L-1，PCT 0.05 ng·mL-1，IL-6 2.58 pg·mL-1；D-二聚體0.52 μg·mL-1。心電圖檢查示竇性心律、ST-T改變。雙下肢靜脈超聲示血流通暢、未發(fā)現(xiàn)血栓。肺部CT：雙肺可見片絮狀影，雙肺炎癥可能，慢支改變、肺氣腫、雙肺下葉膨脹不全并雙側(cè)少量胸腔積液、雙肺上葉胸膜下硬結(jié)、纖維化灶。動(dòng)脈血?dú)夥治鍪綪O263.0 mm Hg、PCO234.6 mm Hg、SaO273%。遂轉(zhuǎn)入呼吸科，給予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g，q 12 h，ivgtt）抗感染，繼續(xù)使用注射用帕瑞昔布鈉止痛、吸入用硫酸沙丁胺醇溶液平喘（劑量同前）。藥師詳細(xì)詢問患者病史及用藥史，分析患者既往無相關(guān)基礎(chǔ)疾病，首次呼吸困難出現(xiàn)于使用帕瑞昔布鈉后，本次入院給予該藥后再次出現(xiàn)呼吸困難，除肺部感染外，不排除帕瑞昔布鈉致呼吸困難可能，遂建議停用該藥；考慮沙丁胺醇療效欠佳，建議加用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg，qd，ivgtt），醫(yī)生采納。此后患者喘息、氣促癥狀逐漸改善，雙肺哮鳴音減少，8月30日動(dòng)脈血?dú)夥治鍪綪O2101 mm Hg、PCO238.9 mm Hg、SaO298%，將注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減量為20 mg，qd，ivgtt?；颊邿o明顯不適，雙肺未聞及明顯干濕性啰音，9月1日復(fù)查胸部CT：雙肺下葉內(nèi)可見片絮狀影，雙肺下葉炎癥可能、較前好轉(zhuǎn)，停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉。9月3日患者出院，院外繼續(xù)口服醋酸潑尼松片（25 mg，qd），1周后逐漸減量至停藥。藥師向患者詳細(xì)講解正確服藥方法及激素相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，并建議盡快完善肺功能檢查明確其肺功能情況及診斷。1個(gè)月后隨訪患者無呼吸困難，無其他藥品相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 帕瑞昔布致DLI概述

DLI的非特異性危險(xiǎn)因素包括高齡（≥60歲）、已有肺部改變（特別是間質(zhì)性肺炎）、肺部手術(shù)史、呼吸功能下降、吸氧、肺部輻射暴露、已有腎功能損害（可能導(dǎo)致藥物血藥濃度升高）等[1]。常見的可疑藥物包括抗生素（青霉素、頭孢菌素、磺胺類等）、生物制品（血漿制品、疫苗等）、降壓藥（β受體阻滯劑、ACEI等）、非甾體類抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）等[4]。NSAIDs相關(guān)肺損傷可表現(xiàn)為支氣管痙攣[5]、肺水腫[6-7]、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)[8]、間質(zhì)性肺炎[9]等，其中以阿司匹林引起哮喘的報(bào)道居多。帕瑞昔布為伐地昔布的前體藥物，是第一個(gè)可靜脈注射或肌肉注射的高選擇性環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制劑，適用于不能耐受口服藥物的患者或需要快速起效的患者。與其他COX-2抑制劑以及NSAIDs相比，該藥致胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)低且不影響血小板聚集[10]。筆者檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)帕瑞昔布相關(guān)文獻(xiàn)研究集中在術(shù)后鎮(zhèn)痛方面，目前在臨床也多用于術(shù)后短期鎮(zhèn)痛，使用超過3 d的臨床經(jīng)驗(yàn)有限[11]，僅見3篇帕瑞昔布相關(guān)肺損傷報(bào)道[10,12-13]。其說明書提示“呼吸系統(tǒng)常見不良反應(yīng)為呼吸功能不全，致呼吸困難發(fā)生率不詳。罕見不良反應(yīng)支氣管痙攣、肝炎與使用NSAIDs有關(guān)，并且不能排除使用帕瑞昔布發(fā)生這些不良反應(yīng)的可能。對(duì)于體重低于50 kg的老年患者，其初始劑量應(yīng)減至常規(guī)推薦劑量的一半且每日最高劑量應(yīng)減至40 mg”。

藥師詳細(xì)詢問患者病史及用藥史：該患者80歲高齡，初次使用注射用帕瑞昔布鈉7 d，停藥3 d后出現(xiàn)不明原因氣短、呼吸困難，擬診為“慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作？”，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。本次入院再次使用注射用帕瑞昔布鈉4 d后，突然出現(xiàn)呼吸困難、喘息、氣促、低氧血癥?？紤]患者既往無明確呼吸系統(tǒng)疾病，存在高齡、肺氣腫、肺纖維化灶、雙肺片絮狀影、可能的呼吸功能下降等肺損傷危險(xiǎn)因素，兩次呼吸困難均出現(xiàn)在使用帕瑞昔布后，且患者高齡、體重僅50 kg，說明書推薦規(guī)范用量應(yīng)為初始20 mg、日劑量40 mg，但其實(shí)際用量明顯偏高（初始40 mg、日劑量80 mg）、療程偏長(zhǎng)（＞ 3 d），因此除肺部感染因素外，不排除帕瑞昔布致肺損傷（呼吸困難、支氣管痙攣）可能。

3.2 帕瑞昔布疑致DLI的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

臨床確診DLI必須符合如下標(biāo)準(zhǔn)[4]：①有使用已知能導(dǎo)致DLI的藥物史；②臨床表現(xiàn)與文獻(xiàn)報(bào)道一致；③已排除能引起相同臨床表現(xiàn)的其他原因；④停藥后臨床表現(xiàn)改善；⑤再次用藥后臨床表現(xiàn)惡化。本例患者具有多項(xiàng)DLI危險(xiǎn)因素，兩次使用帕瑞昔布后出現(xiàn)呼吸困難、喘息氣促；臨床表現(xiàn)與文獻(xiàn)報(bào)道一致，帕瑞昔布說明書提示有致呼吸困難、支氣管痙攣的可能；停藥并對(duì)癥處理后患者喘息氣促好轉(zhuǎn)；患者既往無明確呼吸系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病史，本次入院后未合并使用其他藥物，但不排除肺部感染因素影響；未再次使用帕瑞昔布。諾氏不良反應(yīng)評(píng)估量表[14]評(píng)分為3分，依據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[15]，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“可能”。

3.3 帕瑞昔布相關(guān)DLI的處理

DLI重在預(yù)防，一旦發(fā)生，必須立即停用可疑藥物，根據(jù)患者癥狀和嚴(yán)重程度給予對(duì)癥處理，同時(shí)酌情使用糖皮質(zhì)激素[4]?！?013日本呼吸學(xué)會(huì)共識(shí)聲明：藥物相關(guān)性肺損傷的診斷和治療》對(duì)于藥物致間質(zhì)性肺炎及急性肺損傷的治療建議為[1]：輕度肺損害（PaO2＞ 80 mm Hg），停用可疑藥物即可；中度肺損害（PaO260 ～ 80 mm Hg）可給予潑尼松龍0.5 ～ 1.0 mg·kg-1·d-1（或等效劑量），初始劑量持續(xù)2 ～ 4周，然后逐漸減量；對(duì)于重度肺損害（PaO2＜ 60 mmHg或PaO2/FiO2＜ 300），可給予甲潑尼龍500 ～ 1000 mg·d-1沖擊治療3 d，后予潑尼松龍0.5 ～ 1.0 mg·kg-1·d-1，2 ～4周后逐漸減量。如患者停用可疑藥物后迅速恢復(fù)或?qū)に刂委煼磻?yīng)良好，應(yīng)減少激素劑量。大部分患者積極治療后可逐漸恢復(fù)，預(yù)后較好，少部分彌漫性肺泡損傷或發(fā)展為慢性肺纖維化的患者預(yù)后較差[4]。

本例患者使用帕瑞昔布后出現(xiàn)明顯呼吸困難、喘息、氣促、血氧分壓下降（＜ 80 mm Hg），雙肺可聞及廣泛哮鳴音，考慮可能為帕瑞昔布致中度肺損傷，短效β2受體激動(dòng)劑（沙丁胺醇）控制不佳。依據(jù)DLI治療原則及治療建議，并結(jié)合我國(guó)《支氣管哮喘防治指南（2020年版）》[16]，于入院第7天在藥師建議下停用注射用帕瑞昔布鈉，加用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg·d-1（等效于1.0 mg·kg-1·d-1潑尼松）抗炎平喘，患者呼吸困難、喘息氣促癥狀明顯好轉(zhuǎn)，雙肺哮鳴音減少，血氧飽和度逐漸恢復(fù)至正常，1周后減量為20 mg·d-1，院外繼續(xù)口服醋酸潑尼松片，1周后逐漸減量至停藥。1個(gè)月后隨訪患者恢復(fù)良好，未造成嚴(yán)重不良后果。

4 討論

DLI臨床表現(xiàn)缺乏特異性，診斷較為復(fù)雜，且多種藥物可引起DLI，故對(duì)任何用藥后出現(xiàn)的臨床無法解釋的呼吸系統(tǒng)癥狀或肺部新發(fā)病灶，均應(yīng)考慮DLI可能。帕瑞昔布在嚴(yán)格掌握適應(yīng)證及療程的規(guī)范使用下，療效和安全性已得到臨床證實(shí)，但其上市及臨床使用時(shí)間不長(zhǎng)，可能存在未知的藥品不良反應(yīng)，因此需要進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)以充分評(píng)估其潛在益處和風(fēng)險(xiǎn)。本案例中臨床藥師全程參與患者的藥物治療過程，協(xié)助醫(yī)生及時(shí)甄別、評(píng)價(jià)、處理帕瑞昔布疑致肺損傷，患者好轉(zhuǎn)出院。提示醫(yī)務(wù)人員應(yīng)提高對(duì)DLI的警惕，避免嚴(yán)重不良后果發(fā)生。