藍(lán)雨晴

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 浙江 杭州 310053）

肺癌是世界范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的首要原因，其發(fā)病率也位居前列[1]，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）為主要的病理類型。隨著醫(yī)療大數(shù)據(jù)的發(fā)展，影像組學(xué)因能從醫(yī)學(xué)影像圖像中提取海量定量組學(xué)特征，并具有無(wú)創(chuàng)性、與互聯(lián)網(wǎng)發(fā)展息息相關(guān)等特點(diǎn)，故在NSCLC的精準(zhǔn)治療中具有較大潛在應(yīng)用價(jià)值。本文主要就影像組學(xué)在NSCLC診療中的應(yīng)用與存在的問(wèn)題展開論述，應(yīng)用方面主要包括肺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別，磨玻璃結(jié)節(jié)型肺腺癌浸潤(rùn)性鑒別，NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤分期、無(wú)病生存期及基因表型。本文是關(guān)于影像組學(xué)進(jìn)行定量及綜合分析的研究，并為NSCLC個(gè)體化精準(zhǔn)診療提供客觀依據(jù),支持臨床決策分析。

1 影像組學(xué)的基本流程

1.1 病例采集

用于影像組學(xué)研究所采用的圖像主要是臨床中采集患者的CT、MRI和PET等影像圖像[2]。將CT影像特征的體素大小和灰度歸一化處理能在一定程度上改善數(shù)據(jù)來(lái)源不同的情況。

1.2 感興趣區(qū)勾畫

指勾畫病灶的二維感興趣區(qū)（region of interest,ROI）或三維容積感興趣區(qū)（volume of interest,VOI），進(jìn)而針對(duì)該區(qū)域進(jìn)行影像組學(xué)分析。目前，圖像分割的方法有人工分割、半自動(dòng)分割和全自動(dòng)分割三種，常用的圖像分割軟件有ITK-SNAP、3D slicer等[3]。

1.3 特征提取

影像組學(xué)定量特征通常可以分為形態(tài)學(xué)特征（如球形不均勻度等）、一階統(tǒng)計(jì)特征（如體素強(qiáng)度等）、二階統(tǒng)計(jì)特征（如空間灰度共生矩陣等）和高階統(tǒng)計(jì)特征（如鄰域灰度差矩陣等）四個(gè)類型[4]，這些特征可以直接從圖像中提取，也可以通過(guò)應(yīng)用不同的濾波器或變換（如小波變換）后從圖像中提取[5]。

1.4 特征降維與篩選

從影像圖像中可以提取大量影像組學(xué)特征，然后通過(guò)相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法等剔除冗余特征，篩選并保留與結(jié)果最相關(guān)的一些特征，從而用于構(gòu)建影像組學(xué)的模型。影像組學(xué)特征具有特有的不確定性[6]，且為防止建立的模型的過(guò)擬合與欠擬合問(wèn)題，常需要選取魯棒性好及臨床結(jié)果相關(guān)性高的特征。

1.5 模型建立與驗(yàn)證

影像組學(xué)最終是利用篩選出來(lái)的最優(yōu)影像組學(xué)特征構(gòu)建預(yù)測(cè)模型。目前常用的模型有Logistic回歸模型、隨機(jī)森林、支持向量機(jī)、聚類分析和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等，其中Logistic回歸模型因具有簡(jiǎn)單和可操作性強(qiáng)的特點(diǎn)而廣泛應(yīng)用于臨床[7]。此外模型建立后需進(jìn)行內(nèi)部及外部驗(yàn)證，評(píng)估診斷效能，以便以后進(jìn)一步應(yīng)用于臨床。

2 影像組學(xué)在非小細(xì)胞肺癌診療中的應(yīng)用

2.1 肺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別

肺結(jié)節(jié)是臨床的常見病與多發(fā)病，準(zhǔn)確鑒別肺結(jié)節(jié)的良惡性具有重要的意義，既能防止因過(guò)度診斷而進(jìn)行不必要的手術(shù)，又可以及時(shí)施行手術(shù)根治肺癌。目前相關(guān)研究[8]表明影像組學(xué)在肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別中具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。Peikert等[9]對(duì)惡性結(jié)節(jié)408例和良性腫瘤318例進(jìn)行影像組學(xué)分析，通過(guò)套索回歸模型篩選出8個(gè)有效特征，模型結(jié)果顯示曲線下面積（area under curve，AUC）為0.939；且對(duì)于直徑為7～15 mm的肺結(jié)節(jié)進(jìn)行子集分析，AUC達(dá)到0.947 7，可見該模型具有鑒別良惡性肺結(jié)節(jié)的臨床應(yīng)用價(jià)值。

臨床上肺腺癌常表現(xiàn)為外周的結(jié)節(jié)或腫塊，因此也有一些影像組學(xué)研究被應(yīng)用于鑒別肺腺癌與肺肉芽腫。Beig等[10]篩選了結(jié)節(jié)內(nèi)及其周圍共12個(gè)紋理特征，在驗(yàn)證集中鑒別二者的AUC達(dá)0.80，準(zhǔn)確率為71%，靈敏度為74%，特異度為68%。不難發(fā)現(xiàn)，基于聯(lián)合結(jié)節(jié)內(nèi)及其周圍紋理特征的影像組學(xué)分析能有效區(qū)分良惡性結(jié)節(jié)，且更優(yōu)于僅基于結(jié)節(jié)內(nèi)部紋理特征的研究。

2.2 磨玻璃結(jié)節(jié)型浸潤(rùn)性肺腺癌與浸潤(rùn)前病變鑒別

根據(jù)“國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)國(guó)際多學(xué)科肺腺癌分類（2011年版）解讀”[11]，可將肺腺癌分為侵襲前病變和侵襲性病變，前者包括不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）和原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS），后者包括微浸潤(rùn)腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）和浸潤(rùn)性腺癌（invasive adenocarcinoma，IA）。肺磨玻璃結(jié)節(jié)（ground-glass nodule，GGN）是早期肺腺癌的重要影像學(xué)特征，因此影像組學(xué)在GGN侵襲性判斷中的應(yīng)用對(duì)肺腺癌的手術(shù)時(shí)機(jī)、手術(shù)方式及治療方面均具有重要意義。

目前研究發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)可以增加GGN浸潤(rùn)性診斷的準(zhǔn)確性。如，Wu等[12]的研究與之前有所不同，他們著眼于結(jié)節(jié)內(nèi)及其周圍的影像組學(xué)特征，在一定程度上可以反映腫瘤微環(huán)境。通過(guò)分析結(jié)節(jié)內(nèi)、結(jié)節(jié)周圍以及整體影像組學(xué)特征，可以發(fā)現(xiàn)整體影像組學(xué)特征模型的AUC值最高，為0.896，具有更好的鑒別侵襲前病變和IA的能力。

2.3 NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

影響肺癌患者生存和復(fù)發(fā)的一個(gè)重要因素是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，影像組學(xué)分析或成為預(yù)測(cè)肺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一種非侵入性檢查方法。Yang等[13]從159例靜脈期CT圖像中提取了14個(gè)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)的特征，并建立了一種能預(yù)測(cè)實(shí)體肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影像組學(xué)諾模圖，其訓(xùn)練和驗(yàn)證隊(duì)列的AUC值分別為0.871和0.856。不難發(fā)現(xiàn)，其研究模型對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較好的預(yù)測(cè)性。

臨床中，對(duì)于隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)判更為重要。Zhong等[14]從492個(gè)病例中提取了量化腫瘤強(qiáng)度、紋理和子波影像組學(xué)特征構(gòu)建模型，ROC曲線分析顯示預(yù)測(cè)隱匿性縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率為91.1%，AUC為0.972。

2.4 NSCLC分期

原發(fā)腫瘤的范圍（T）、淋巴結(jié)侵犯（N）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）是選擇肺癌治療方案和肺癌分期的決定性因素。篩查和薄層計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）對(duì)早期肺癌的發(fā)現(xiàn)具有重要意義，肺癌發(fā)現(xiàn)的越早，其預(yù)后越好，因此肺癌分期臨床意義顯著[15]。其中，尋找預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的有效方法是十分有必要的，關(guān)于這方面的研究，Chen等[16]從89例T1型肺腺癌患者（腦轉(zhuǎn)移35例，非腦轉(zhuǎn)移54例）的CT平掃圖像中篩選了4個(gè)最具特征的影像特征，據(jù)此建立的影像組學(xué)模型的平均AUC值為0.847，結(jié)果表明基于CT的影像組學(xué)模型能較好地預(yù)測(cè)T1類肺腺癌患者的腦轉(zhuǎn)移情況。

2.5 NSCLC無(wú)病生存期

無(wú)病生存期（disease-free survival，DFS）是指從隨機(jī)化開始至疾病復(fù)發(fā)或由于疾病進(jìn)展導(dǎo)致患者死亡的時(shí)間。Khorrami等[17]從90例Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者的CT圖像中提取了13個(gè)穩(wěn)定的結(jié)節(jié)內(nèi)部及其周圍實(shí)質(zhì)區(qū)域影像學(xué)特征，并建立了多因素Cox回歸模型來(lái)預(yù)測(cè)DFS，結(jié)果顯示影像組學(xué)特征是DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，影像組學(xué)對(duì)預(yù)測(cè)肺癌無(wú)病生存期有意義。

除了上述CT平掃圖像的研究外，Chen等[18]從119例行肺葉切除術(shù)的病理Ⅰ期實(shí)體肺腺癌患者的胸部CT增強(qiáng)圖像中提取了4個(gè)特征，并建立模型來(lái)預(yù)測(cè)Ⅰ期肺腺癌的DFS，其AUC為0.693。相較于基于CT平掃做出來(lái)的模型，Chen等[18]所研究的模型結(jié)合非冗余和可重復(fù)的影像組學(xué)特征進(jìn)行了數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化和降維處理，具有額外的價(jià)值。

2.6 NSCLC基因表型

影像生物基因組學(xué)指的是在通過(guò)CT等影像識(shí)別到的病變中檢測(cè)出生物（基因組、蛋白質(zhì)）的改變。因其為無(wú)創(chuàng)性操作，故很多醫(yī)生和學(xué)者在此方面展開了研究。

對(duì)于晚期肺腺癌EGFR突變的預(yù)測(cè)，國(guó)建林等[19]從患者的動(dòng)脈期和靜脈期圖像中分別提取影像學(xué)特征建立預(yù)測(cè)模型，動(dòng)脈期和靜脈期模型訓(xùn)練組的AUC分別為0.75和0.69，同時(shí)基于動(dòng)脈期和靜脈期影像特征所建立的聯(lián)合預(yù)測(cè)模型的AUC可提升至0.76。此外，除了針對(duì)EHFR的研究，NSCLC中ROS原癌基因1（ROS proto-oncogene 1，ROS1）重排也比較常見。Digumarthy等[20]發(fā)現(xiàn)ROS1重排與EGFR突變的NSCLC影像學(xué)特征有較大的重疊，但前者更容易出現(xiàn)淋巴管癌變、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和硬化型骨轉(zhuǎn)移的影像特征，而在原發(fā)灶內(nèi)較少出現(xiàn)支氣管充氣征。

3 總結(jié)

在臨床工作中，螺旋CT掃描為胸部疾病診斷的常用輔助檢查，其在NSCLC的檢出、診斷及隨訪中均發(fā)揮著重要作用。隨著人工智能的發(fā)展，基于CT成像的影像組學(xué)或?qū)⒛芴岣逳SCLC的精準(zhǔn)診療，并有望提高患者的生存率。但目前仍存在影像組學(xué)研究所需數(shù)據(jù)量大多來(lái)自單中心的情況，因此研究模型可能存在過(guò)擬合現(xiàn)象或診斷偏倚等問(wèn)題，不過(guò)相信隨著標(biāo)準(zhǔn)化大數(shù)據(jù)庫(kù)的建立，其將成為放射科醫(yī)師強(qiáng)有力的輔助工具。