李磊 張磊 綜述 程文 審校

根據2020年國際癌癥研究機構公布的數據顯示，肝癌是世界上第六大常見惡性腫瘤以及第三大腫瘤致死原因[1]。近年來，無論是肝臟原發(fā)的惡性腫瘤(肝細胞癌、肝內膽管細胞癌)還是肝內轉移瘤，發(fā)病率都在逐年上升。手術切除是肝臟惡性腫瘤的首選治療方式，但部分患者由于身體狀況差、無法耐受手術而選擇其他的治療方式。熱消融是指通過不同的技術使得腫瘤組織溫度升高到一定程度，致細胞失活壞死。熱消融具有患者易于耐受、重復治療性好等優(yōu)點，在臨床上得到越來越廣泛的應用。而熱消融治療需要影像技術的引導和評估，超聲因實時引導、無放射性、費用低廉和使用便捷等特點，成為最常用于引導熱消融的影像技術。

1 熱消融技術類型

1.1 射頻消融(Radiofrequency ablation，RFA)

RFA是指在影像技術的引導下，將電極針插入到腫瘤中央，通過針尖處發(fā)射出的射頻電流將腫瘤組織內部的溫度升高，最終導致組織受熱凝固，腫瘤細胞壞死。RFA除了通過提高腫瘤內部溫度導致腫瘤壞死外，有研究證明RFA還可以通過抑制腫瘤血管生成來減少腫瘤的增殖和轉移[2]。RFA是治療無法手術切除早期肝癌的最佳方式。早期肝癌由米蘭標準定義為單個腫瘤直徑≤5 cm和多個腫瘤(腫瘤數目≤3個)且腫瘤最大直徑≤3 cm的肝癌。RFA治療后3年、5年和10年總體生存率分別為60%～84%，40%～68%和27%～32%[3-4]。但由于受到熱沉效應的影響，單極RFA具有較高的復發(fā)率，而多極RFA的出現在一定程度上克服了這個問題。將多根消融針置于腫瘤的周圍而非直接穿刺腫瘤的方式，不僅可以擴大RFA的消融范圍，還可以降低腫瘤細胞種植轉移的風險[5]。對于高危部位的肝癌，RFA則需要與其他治療方法聯合應用來提高治療效果。當肝內腫瘤靠近空腔臟器時，RFA聯合人工腹水可以避免損傷胃腸道，提高消融的安全性[6]。除此之外，RFA聯合125I粒子植入可以延長腫瘤直徑在3～5 cm肝癌患者的無腫瘤生存期[7]。Huang等[8]發(fā)現RFA聯合多針尖無水酒精注射可以安全有效地治療直徑較大的(3.1～7.0 cm)肝癌。

1.2 微波消融(Microwave ablation，MWA)

MWA是在腫瘤內部插入微波天線，通過一個微波電磁場(915 MHZ～2.45 GHz)，引起組織中極性分子相互摩擦產生熱量，從而誘導組織發(fā)生凝固性壞死。同時，高溫可以導致血流減少，血栓形成，引起熱量滯留，進一步減少腫瘤血液供應，造成腫瘤的缺血壞死。MWA治療小肝癌(直徑<3 cm)是一種安全有效的方式，平均總生存期可以達到47個月[9]。一項前瞻性隨機對照臨床研究表明，MWA和RFA治療直徑2～5 cm肝癌的完全消融率相似(95.7%vs.97.8%)，兩者的1年、3年、5年生存率也沒有統(tǒng)計學差異(97.9%、67.1%、42.8%vs.93.5%、72.7%、56.7%)[10]。目前MWA治療直徑3～5 cm肝癌的完全消融率為83.3%～92.6%，腫瘤局部進展率為10.5%～22.0%[11]。MWA與RFA最大的不同是MWA不會受到熱沉效應的影響，所以MWA對鄰近大血管的腫瘤具有明顯的優(yōu)越性。凌云彪等[12]使用MWA和RFA治療靠近第二肝門腫瘤時發(fā)現，MWA治療后發(fā)生腫瘤殘留和局部腫瘤復發(fā)的可能性更小。

1.3 激光消融(Laser ablation，LA)

LA的能量來源是激光，由于組織阻抗的存在，激光通過組織時可以產生熱量，熱量的積累導致溫度升高，最終導致蛋白質變性和腫瘤死亡。針對直徑<4 cm肝癌的研究表明，對于≥21 mm的肝癌，RFA的治療效果要優(yōu)于LA；對于≤20 mm的肝癌，LA也是一種可行的治療方案[13]。張丹等[14]研究顯示，LA和RFA對不同大小的肝癌的治療效果類似，但LA對高危區(qū)域腫瘤的完全消融率更高，術后并發(fā)癥方面也優(yōu)于RFA。Chai等[15]使用LA對位于門靜脈和下腔靜脈之間的腫瘤進行消融，完全消融率達100%，1年局部腫瘤進展率為10%。

1.4 高強度聚集超聲(High intensity focused ultrasound，HIFU)

HIFU是一種非侵入性的治療方法，其原理類似于太陽光經過凸透鏡后聚焦。通過調節(jié)聚焦點，超聲波可以安全穿過皮膚組織，聚焦于腫瘤區(qū)域，利用焦點處超聲波的熱效應以及其他效應，短時間內在腫瘤區(qū)域形成60℃以上的高溫，從而造成焦點處腫瘤細胞的死亡。一項回顧性研究發(fā)現，HIFU是一種安全有效的肝癌治療方式，無論是原發(fā)性肝癌還是轉移性肝癌[16]。對于中晚期肝癌患者，接受HIFU聯合經導管動脈化療栓塞治療可以將3年生存率從40.74%提高到61.76%，聯合治療可以延長患者生存期并改善預后[17]。當目標腫瘤位于肝穹窿，靠近心臟和大血管等危險部位時，HIFU也可以安全有效地消融腫瘤[18]。

2 熱消融聯合其他治療

2.1 熱消融聯合血管介入

經導管動脈化療栓塞術(Trans-arterial chemoembolization，TACE)是將化療藥物及栓塞劑注射到腫瘤的供血血管，切斷其血液供應，并在腫瘤內部釋放化學藥物，從而抑制腫瘤的增殖，破壞腫瘤細胞。研究表明，熱消融對于直徑>3 cm的肝癌消融效果顯著降低，局部復發(fā)率(25.9%)高于手術切除(21.7%)[19]。2019年一項探究TACE聯合RFA治療中、大直徑肝癌(直徑3～10 cm)的研究證實，TACE+RFA聯合治療可以改善這一部分患者的生活質量，延長生存時間[20]。也有研究分析，TACE+MWA可以擴大消融范圍，增加衛(wèi)星病灶完全壞死的可能，而TACE+MWA可以減少TACE治療后的肝功能損害，改善預后[21]。

2.2 熱消融聯合免疫治療

免疫檢查點抑制劑作為一種新興的治療方式，是近年來腫瘤治療方向的熱點研究對象，其中研究最多的是抗程序性細胞死亡蛋白1(Programmed cell death 1，PD-1)及其構成的PD-1/PD-L1通路。但單獨使用免疫治療沒有明顯的臨床療效(單藥有效率僅為20%～40%)，主要是因為淋巴細胞缺乏，腫瘤抗原性不足以及免疫抑制性腫瘤微環(huán)境導致的[22]。而熱消融則能破壞癌細胞，加速抗原的釋放，增加其抗原性。也能通過激活腫瘤特異性T淋巴細胞和誘導熱休克蛋白70的表達刺激二級抗癌免疫。還可以誘導Kupffer cell IL-1和腫瘤壞死因子α(TNF-α)分泌，發(fā)揮抗腫瘤活性并促進癌細胞凋亡。Wang等[23]研究分析發(fā)現，抗PD-1和RFA聯合治療的平均無瘤生存時間(39.1周)多于RFA單獨治療的時間(19.3周)，明顯延長了肝癌患者的生存時間。也有研究證實，MWA可以提高抗腫瘤免疫反應，將患者的無瘤生存時間延長至27.5個月[24]。

2.3 熱消融聯合靶向治療

對于中晚期的肝癌，綜合治療理念已經得到廣泛認可，而熱消融聯合靶向治療，兼顧了局部治療和全身治療。索拉菲尼具有雙重抗癌作用(抗腫瘤細胞增殖和抗腫瘤新生血管生成)，已經作為晚期肝癌的一線用藥[25]。付志豪等[26]報道，索拉菲尼與RFA的聯合治療與單獨接受RFA治療相比，可以協(xié)同提高治療效果，將平均治療間隔時間從91.3天延長至123天，治療有效率從60.8%提高到76.5%。Peng等[27]證實，RFA聯合TACE和索拉菲尼治療合并門靜脈癌栓肝癌的有效率(70%)遠高于TACE聯合索拉菲尼(22.5%)，且不良反應無明顯增加。

3 熱消融新技術

3.1 圖像融合技術

無論是發(fā)現腫瘤階段，還是術中引導消融或者消融術后評估療效階段，腫瘤消融都需要超聲技術參與。雖然超聲使用方便，可以提供實時的圖像，但是超聲也具有一定的局限性，比如受到肋骨和氣體的遮擋。雖然CT和MRI具有斷層掃描和分辨率高的優(yōu)點，但是這兩種影像技術無法提供實時的圖像引導。圖像融合技術的出現解決了這些問題。圖像融合技術是指將一種或多種的影像圖像，通過三維重建之后，使不同的影像圖像顯示在同一個平面內，同時提供病灶及其周圍的空間位置信息[28]。目前，圖像融合技術已運用在消融的各個方面，其中最常用的就是US-CT/MR圖像融合技術。超聲無法發(fā)現一些小的病灶，而以釓塞酸二鈉為對比劑的增強核磁可以發(fā)現一些小的病灶，有研究將這兩種影像技術融合起來，提高了對小肝癌的檢出率[29-30]。消融范圍不足可能會導致消融不徹底，造成局部腫瘤組織的殘留，引起術后較高的復發(fā)率。已有研究證實，通過融合圖像技術，達到安全消融邊界，能夠降低術后腫瘤局部進展[31]。Wu等[32]通過圖像融合技術引導消融和評估消融灶，成功消融8例罕見肝臟腫瘤患者，術后未見腫瘤局部進展。

3.2 熱敏水凝膠

熱敏水凝膠在室溫和生理pH條件下呈液態(tài)，當加熱至體溫時，則轉變成半固態(tài)，以液態(tài)形式注入體內，分布于消融區(qū)域與相鄰的胃腸道、腹壁、膈肌之間后固化，有效地降低了熱傳導[33]。對于高危部位的肝癌而言，為了避免對周圍組織造成熱損傷，會導致消融不徹底，造成腫瘤局部殘留。P407是一種非離子表面活性劑，它具有在高溫時由液態(tài)變?yōu)榘牍虘B(tài)的特性，將其用于治療靠近膈肌的腫瘤時，可以保護膈肌避免被熱能損傷[34]。此外，其他熱敏水凝膠如基于殼聚糖的水凝膠在實驗動物模型上取得良好的效果，明顯降低了瘤周組織的熱損傷[35]。

3.3 脂質體載體

脂質體是一個由雙層磷脂結構構成的藥物載體，當環(huán)境溫度達到其變相溫度時，該雙層磷脂結構就由原來的凝膠態(tài)過渡為液晶態(tài)，從而釋放脂質體內部運載的藥物[36]。將局部熱消融和化療相結合，可以在體外控制化療藥物在適當的時機，以適當的劑量釋放(如阿霉素)。利用消融產生的熱量使溫度升高，促使脂質體在消融區(qū)域釋放包載的藥物，從而提高了腫瘤區(qū)域的藥物濃度和維持時間，并減少全身的不良反應[37]。Zhang等[38]研究出一種新型的多功能脂質體，它具有磁靶向性和生物靶向性的雙重靶向性，其利用射頻誘導成像以及基于磁場沖擊的藥物釋放，實現了藥物高選擇性地聚集在病灶區(qū)域，促進腫瘤細胞的凋亡。

4 小結與展望

超聲引導下熱消融技術是一種安全有效的肝癌治療手段，相較于手術切除，熱消融具有微創(chuàng)、費用低、患者痛苦小、術后并發(fā)癥少等優(yōu)勢。隨著對消融技術的不斷研究和探索，熱消融在肝癌治療中的作用愈發(fā)重要。雖然目前超聲引導下熱消融技術仍具有一些局限性，相信隨著影像技術和消融技術的進步，以及各項技術的聯合應用，該技術治療肝癌的適應癥會更加廣泛，患者的生存獲益也能夠得到明顯提高。