董曉麗，宮建

(沈陽(yáng)藥科大學(xué)1.馬克思主義學(xué)院；2.生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，沈陽(yáng) 110016)

作為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial ，RCT)的適當(dāng)補(bǔ)充，真實(shí)世界藥物評(píng)價(jià)備受業(yè)內(nèi)關(guān)注，引發(fā)了理論研究和實(shí)踐應(yīng)用的熱潮。繼原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(China Food and Drug Administration，CFDA)從政策層面上給予認(rèn)可和鼓勵(lì)后，在藥監(jiān)系統(tǒng)、研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)共同努力之下，海南臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)品種Blueprint Medicines Corporation申報(bào)的1類創(chuàng)新藥普拉替尼膠囊獲批上市，其相關(guān)真實(shí)世界研究結(jié)果作為臨床試驗(yàn)結(jié)果的補(bǔ)充，為其在我國(guó)晚期非小細(xì)胞肺癌人群中的療效評(píng)價(jià)和安全性評(píng)價(jià)中提供了輔助性數(shù)據(jù)[1]。美國(guó)學(xué)者通過(guò)檢查隨機(jī)試驗(yàn)和觀察研究之間的一致性，以及通過(guò)比較試驗(yàn)人群與感興趣的現(xiàn)實(shí)人群的通用性，也發(fā)現(xiàn)了現(xiàn)實(shí)世界證據(jù)對(duì)臨床試驗(yàn)的補(bǔ)充作用[2]。真實(shí)世界藥物評(píng)價(jià)實(shí)現(xiàn)了從理論研究-政策支持-實(shí)踐應(yīng)用的發(fā)展，其可行性、優(yōu)越性及有益性得到了證明和認(rèn)可。

1 真實(shí)世界藥物評(píng)價(jià)的倫理價(jià)值

“價(jià)值”一詞看似抽象，實(shí)則與現(xiàn)實(shí)生活中的“好-壞”“值得-不值得”表達(dá)相同的意思?？茖W(xué)研究和技術(shù)應(yīng)用離不開(kāi)對(duì)價(jià)值的追問(wèn)和對(duì)利益的衡量，醫(yī)藥學(xué)的宗旨是維護(hù)人民群眾的健康和生命。真實(shí)世界藥物評(píng)價(jià)的倫理學(xué)價(jià)值是由其自身特點(diǎn)所決定的。四川大學(xué)華西醫(yī)院康德英教授形象地將RCT比作是在“理想狀態(tài)下釣魚(yú)”，使用魚(yú)塘或網(wǎng)箱，是高度控制的人工環(huán)境。而真實(shí)世界研究(real world study，RWS)是“在現(xiàn)實(shí)中釣魚(yú)”，是真實(shí)的江河湖泊，是自然環(huán)境[2]。真實(shí)世界包括患者的醫(yī)學(xué)世界、生活世界、情感世界[3]。真實(shí)世界的“真實(shí)”性與倫理學(xué)的實(shí)踐品格相契合，面向現(xiàn)實(shí)的生活世界，遵循事實(shí)結(jié)果去評(píng)價(jià)藥效和安全性，揭示藥物本身內(nèi)在的規(guī)律，更加具有倫理意義上的“求真”精神，符合規(guī)范倫理學(xué)的宗旨，彰顯出醫(yī)藥道德的廣泛適用性的基本特征，并在節(jié)約資源的基礎(chǔ)上惠及更多患者，從而具有更強(qiáng)的公益性。

1.1真實(shí)世界藥物評(píng)價(jià)彰顯了倫理學(xué)的實(shí)踐品格 實(shí)踐性是倫理學(xué)最重要的精神氣質(zhì)與理論品格，是由規(guī)范倫理學(xué)所承擔(dān)的。規(guī)范倫理學(xué)遵循元倫理學(xué)的思辨性，去證明或探求人們行為應(yīng)遵循的基本道德原則，為社會(huì)生活提供倫理意義上的指引，具有較強(qiáng)的實(shí)踐性。

RCT與RWS都遵循藥學(xué)研究的內(nèi)在規(guī)律，兩者之間的差別之一在于研究實(shí)施場(chǎng)景和研究方法的不同。RCT的研究實(shí)施場(chǎng)景是高度標(biāo)準(zhǔn)化的理想世界，RWS是真實(shí)世界中的醫(yī)療機(jī)構(gòu)、社區(qū)及家庭[4]，前者是面向理想世界人群，后者是面向真實(shí)世界群體。當(dāng)藥物評(píng)價(jià)走出理想世界的框架而面向真實(shí)世界時(shí)，那些來(lái)自不同人群的異構(gòu)數(shù)據(jù)，在保證真實(shí)、有效和足夠數(shù)量的前提下，會(huì)更接近真實(shí)，對(duì)藥物的評(píng)價(jià)會(huì)更加具有客觀性。

1.2真實(shí)世界藥物評(píng)價(jià)印證了醫(yī)藥道德具有“廣泛的適用性”的基本特征 與一般的倫理道德相比，醫(yī)藥行業(yè)的特殊性使得醫(yī)藥道德具有自身鮮明的特點(diǎn)，盡管藥物對(duì)人體的作用存在著個(gè)性差異，但這些差異并不是因國(guó)界、階級(jí)、地位等社會(huì)因素而產(chǎn)生的[5]，而是由藥物本身的固有屬性和不同個(gè)體的特性所決定。藥學(xué)服務(wù)具有廣泛性，真實(shí)世界數(shù)據(jù)源自醫(yī)療機(jī)構(gòu)、家庭和社區(qū)等，研究對(duì)象范圍較為廣泛，入排標(biāo)準(zhǔn)較為寬泛。沒(méi)有諸多嚴(yán)格限制的理想環(huán)境，更能覆蓋弱勢(shì)群體。罕見(jiàn)藥評(píng)價(jià)也是如此，蔻德罕見(jiàn)病中心創(chuàng)始人黃如方認(rèn)為“罕見(jiàn)病是真實(shí)世界研究的最佳應(yīng)用場(chǎng)景”，通過(guò)招募一定量罕見(jiàn)病患者，可以改變?cè)囼?yàn)過(guò)程中研究對(duì)象的缺失而導(dǎo)致的罕見(jiàn)藥物評(píng)價(jià)不完善的現(xiàn)狀。美國(guó)食品藥品管理局(FDA)在經(jīng)過(guò)研究之后，也認(rèn)可了真實(shí)世界龐大的患者數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)于研究罕見(jiàn)病例特別有幫助[6]。

1.3真實(shí)世界藥物評(píng)價(jià)實(shí)現(xiàn)了公共利益與個(gè)人利益相統(tǒng)一 公益性即公共利益，是從全社會(huì)成員的利益出發(fā)，使思想和行為符合社會(huì)公認(rèn)的道德標(biāo)準(zhǔn)。作為倫理學(xué)范疇的公益性，其源頭可以追溯到中國(guó)古代注重整體利益、國(guó)家利益和民族利益的基本精神，是中國(guó)人固有的道德觀念。公益精神在關(guān)注最大多數(shù)人利益的同時(shí)，也兼顧弱勢(shì)群體少數(shù)人的利益。在醫(yī)藥資源稀缺的現(xiàn)實(shí)環(huán)境中，醫(yī)藥人員不得不在大多數(shù)人的利益和個(gè)體利益之間按照最優(yōu)化原則做出選擇。與RCT相比，真實(shí)世界藥物評(píng)價(jià)研究數(shù)據(jù)源于電子病歷、健康記錄等常規(guī)診療，避免了帶有特定評(píng)價(jià)目的試驗(yàn)對(duì)受試者有可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和傷害，最大限度地保障了受試者的個(gè)人利益。真實(shí)世界藥物評(píng)價(jià)也很少會(huì)陷入道德中的兩難困境而更能達(dá)到公益化的效果。

2 真實(shí)世界藥物評(píng)價(jià)的倫理問(wèn)題

研究對(duì)象有較為寬泛的入排標(biāo)準(zhǔn)，信息化的數(shù)據(jù)來(lái)源多樣化，這些特點(diǎn)決定了真實(shí)世界藥物評(píng)價(jià)具有自身獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也為倫理學(xué)范圍內(nèi)的知情同意原則、隱私權(quán)和知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)、研究結(jié)論的準(zhǔn)確性、真實(shí)性及倫理委員會(huì)的審查等方面帶來(lái)難題。當(dāng)去尋求這些難題的解決對(duì)策時(shí)，需要意識(shí)到倫理問(wèn)題通常與技術(shù)問(wèn)題和社會(huì)問(wèn)題等其他領(lǐng)域問(wèn)題相互交織滲透。尤其是在大數(shù)據(jù)時(shí)代的背景下，應(yīng)對(duì)真實(shí)世界藥物評(píng)價(jià)的倫理問(wèn)題，要多重設(shè)計(jì)，跨領(lǐng)域研究，以責(zé)任意識(shí)為根本，依托信息技術(shù)，加大倫理審查力度，使真實(shí)世界藥物評(píng)價(jià)在倫理限度內(nèi)向縱深發(fā)展，發(fā)揮自身優(yōu)勢(shì)，更好地為人民健康服務(wù)。

2.1信息采集特點(diǎn)增加了知情同意的難度 醫(yī)藥倫理學(xué)中的知情同意基于對(duì)歷史的反思和對(duì)研究對(duì)象的尊重，保證研究對(duì)象在行為能力的程度內(nèi)，在充分了解并理解必要信息的前提下，自愿選擇參與或者不參與試驗(yàn)。在RCT中，通常會(huì)根據(jù)明確的研究目的和假設(shè)來(lái)確定設(shè)計(jì)原則、研究類型、研究對(duì)象和分析方法[7]。知情同意已經(jīng)被設(shè)計(jì)在研究展開(kāi)之前，在樣本比較少的情況下可以采用紙版的協(xié)議書(shū)，進(jìn)行面對(duì)面的溝通，很容易完成和保障。真實(shí)世界藥物評(píng)價(jià)大都是回顧性的，數(shù)據(jù)來(lái)自于電子版的病歷和健康記錄，甚至可以直接從移動(dòng)端或應(yīng)用程序中獲得，增加了意見(jiàn)詢問(wèn)的難度。如果沒(méi)有研究人員高度自覺(jué)，知情同意原則很容易被破壞，患者的權(quán)益得不到尊重。

真實(shí)世界藥物評(píng)價(jià)中，不應(yīng)由于研究對(duì)象的復(fù)雜化、廣泛性和分散性而減少對(duì)知情同意的強(qiáng)調(diào)。知情同意應(yīng)在可獲得條件下全覆蓋，其免除只限于特定條件，如無(wú)法找到受試者，且研究項(xiàng)目不涉及個(gè)人隱私和商業(yè)機(jī)密，或基于回顧性數(shù)據(jù)庫(kù)的既有數(shù)據(jù)，不涉及對(duì)患者的干預(yù)[8]。依據(jù)真實(shí)世界研究自身的特點(diǎn)，學(xué)者們?cè)谕晟苽鹘y(tǒng)的知情同意的前提下提出了許多有益的策略，如采用泛知情同意方法，即患者在就醫(yī)之初就考慮到后續(xù)未來(lái)可能的研究，詳細(xì)告之采集信息的目的和用途，樣本的儲(chǔ)存條件和期限，使用權(quán)限、預(yù)期使用情況等問(wèn)題，供研究對(duì)象自主選擇加入或退出[9]。在樣本數(shù)量多，面對(duì)面簽訂知情同意書(shū)無(wú)法實(shí)現(xiàn)的情況下，可采取電子知情同意，提高效率。

2.2以信息技術(shù)為依托容易侵犯隱私權(quán)和知識(shí)產(chǎn)權(quán) 隱私權(quán)作為公民人格權(quán)中的最基本、最重要的內(nèi)容是受法律和倫理共同保護(hù)的。大數(shù)據(jù)時(shí)代對(duì)個(gè)人隱私權(quán)的保護(hù)就是對(duì)個(gè)人數(shù)據(jù)的有效保護(hù)，即是對(duì)有關(guān)一個(gè)被識(shí)別或可識(shí)別的自然人(數(shù)據(jù)主體)的任何信息的保護(hù)[10]。在當(dāng)下個(gè)人隱私常常被泄露的背景下，RWS也面臨侵犯隱私權(quán)的風(fēng)險(xiǎn)。真實(shí)世界藥物評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)大多來(lái)源于電子病歷，從紙質(zhì)病歷向電子病歷的轉(zhuǎn)變節(jié)省了醫(yī)療保健開(kāi)銷，但也很容易使個(gè)人全部醫(yī)療信息被多方泄露，大數(shù)據(jù)時(shí)代含有他人隱私的信息擴(kuò)散非常便捷、快速，侵權(quán)過(guò)程能在瞬間完成。知識(shí)產(chǎn)權(quán)具有與隱私權(quán)相同的性質(zhì)，面臨著相同的風(fēng)險(xiǎn)，真實(shí)世界藥物評(píng)價(jià)中所形成的個(gè)人知識(shí)產(chǎn)權(quán)和企業(yè)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)都面臨著風(fēng)險(xiǎn)。

因此，真實(shí)世界藥物評(píng)價(jià)的每個(gè)環(huán)節(jié)都要關(guān)注隱私權(quán)和知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)，尤其是對(duì)個(gè)人資料的保護(hù)。這些涉及隱私權(quán)的資料包括姓名、年齡、血型、種族、通信地址、健康狀況等，還包括個(gè)人的背景資料，如個(gè)人愛(ài)好、職業(yè)、教育程度、個(gè)人信用和財(cái)產(chǎn)狀況等[11]。同其他行業(yè)一樣，對(duì)隱私權(quán)和同行知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)是通過(guò)研究人員的自律、技術(shù)手段及法律管制等多方措施來(lái)實(shí)現(xiàn)的。自律是內(nèi)在的自我約束，是隱私權(quán)和知識(shí)產(chǎn)權(quán)保障的首要屏障。研究者在研究的過(guò)程中要遵守信息倫理規(guī)范，不隨意泄露或出售患者資料，不能未經(jīng)許可而接近他人的文件，培養(yǎng)尊重他人隱私，尊重他人勞動(dòng)成果的自覺(jué)意識(shí)。在現(xiàn)代醫(yī)藥行業(yè)中，許多倫理問(wèn)題可以通過(guò)技術(shù)手段去緩解，在以信息技術(shù)為依托的真實(shí)世界藥物評(píng)價(jià)中，規(guī)范認(rèn)證技術(shù)，給不同的人員設(shè)置分層進(jìn)入的登陸方式，讓每個(gè)人在各自的權(quán)限內(nèi)去查看使用數(shù)據(jù)。利用信息技術(shù)，加強(qiáng)系統(tǒng)安全，防止黑客入侵，避免因技術(shù)漏洞而泄露患者個(gè)人隱私。倫理問(wèn)題的解決需要內(nèi)在品質(zhì)與外在環(huán)境之間的協(xié)同[12]，加強(qiáng)制度建設(shè)，加大對(duì)侵權(quán)行為的法律打擊力度亦是保障個(gè)人權(quán)利不受侵犯的基礎(chǔ)。

2.3數(shù)據(jù)和研究對(duì)象的復(fù)雜性為評(píng)價(jià)的真實(shí)性帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn) 許多真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)來(lái)源于醫(yī)療機(jī)構(gòu)、社區(qū)、家庭，是對(duì)即存數(shù)據(jù)進(jìn)行的整理和挖掘。這些數(shù)據(jù)在錄入之初并未定義為任何研究數(shù)據(jù)，錄入人員也未被告知這些數(shù)據(jù)將會(huì)被用于研究使用，并且目前對(duì)于數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)有不同的理解和執(zhí)行，數(shù)據(jù)缺乏規(guī)范性[13]，不能保證客觀真實(shí)性。同時(shí)，RCT研究對(duì)象有嚴(yán)格的入排標(biāo)準(zhǔn)，是可控的、固定的，更重要的是他們能意識(shí)到自己是研究對(duì)象的特殊人群，由此能自發(fā)地給予關(guān)注和配合。真實(shí)世界藥物評(píng)價(jià)的研究對(duì)象具有復(fù)雜性、流動(dòng)性和無(wú)意識(shí)性，為后續(xù)的追蹤隨訪帶來(lái)困難[14]。患者無(wú)法聯(lián)絡(luò)，拒絕配合，隨訪者所掌握的原始信息空缺聯(lián)系方式或溝通不當(dāng)，失訪率高或隨訪內(nèi)容不完整、不準(zhǔn)確，影響了藥物評(píng)價(jià)的客觀性。

從真實(shí)世界中獲取的數(shù)據(jù)一定是通過(guò)嚴(yán)格的收集、系統(tǒng)的處理、正確的統(tǒng)計(jì)分析以及多維度的結(jié)果解讀才能形成為研究的證據(jù)[4]。

研究者應(yīng)遵循醫(yī)藥科研中的實(shí)事求是的道德要求：研究以事實(shí)和科學(xué)理論為依據(jù)；設(shè)計(jì)要具有科學(xué)性和可行性；遵守藥物評(píng)價(jià)規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，保證結(jié)果的可靠性、準(zhǔn)確性，不得隱瞞編造實(shí)驗(yàn)結(jié)果，發(fā)表成果也要實(shí)事求是[5]。最大限度地避免偏倚性問(wèn)題。在知情同意原則下制定研究對(duì)象恰當(dāng)?shù)募{入或排除標(biāo)準(zhǔn)，提高隨訪率和準(zhǔn)確率，采用多種對(duì)照避免單一性，減少結(jié)果的偶然性。在研究設(shè)計(jì)中，對(duì)暴露因素必須有嚴(yán)格、客觀的定義，按照社會(huì)學(xué)調(diào)查的要求科學(xué)設(shè)計(jì)調(diào)查問(wèn)卷，站在被調(diào)查者的立場(chǎng)上，消除調(diào)查的主觀和客觀障礙，用詞準(zhǔn)確、通俗、易懂，避免敏感問(wèn)題和隱私問(wèn)題，保證調(diào)查結(jié)果的客觀真實(shí)性[4]。

2.4RWS的特點(diǎn)對(duì)倫理審查提出挑戰(zhàn) 倫理委員會(huì)負(fù)責(zé)對(duì)涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究項(xiàng)目進(jìn)行倫理審查，主要有兩方面職責(zé)：一是保護(hù)受試者的權(quán)利，包括知情同意權(quán)、隱私權(quán)和公正權(quán)等。二是保護(hù)受試者的利益，即使受試者受益最大化、風(fēng)險(xiǎn)最低化，并且相對(duì)預(yù)期利益而言其風(fēng)險(xiǎn)是合理的。同時(shí)，也考慮到生物醫(yī)學(xué)研究人員的利益，需求及社會(huì)的公共利益[15]。真實(shí)世界自身特點(diǎn)為傳統(tǒng)的倫理審查提出了風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)。除了前面提到的對(duì)知情同意原則和隱私權(quán)、知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)帶來(lái)挑戰(zhàn)外，在風(fēng)險(xiǎn)-收益審查中，由于以回顧性研究為主的真實(shí)世界藥物評(píng)價(jià)沒(méi)有給患者帶來(lái)額外的身體和精神的傷害，這一傳統(tǒng)的審查內(nèi)容壓力不大。新的挑戰(zhàn)在于對(duì)研究的必要性、能否增加新的知識(shí)和對(duì)未來(lái)實(shí)踐是否具有指導(dǎo)意義、能否為患者和社會(huì)帶來(lái)利益等方面的審查[16]，從而避免過(guò)度收集數(shù)據(jù)、濫用數(shù)據(jù)而造成資源的浪費(fèi)、無(wú)謂的勞動(dòng)以及可能造成隱私的泄露。這些需要科學(xué)的評(píng)估和專業(yè)化的考量。

針對(duì)RWS的自身特點(diǎn)，倫理審查相應(yīng)地應(yīng)有創(chuàng)新、有突破。首先，要審查研究的必要性和有用性，避免無(wú)意義的研究和無(wú)價(jià)值數(shù)據(jù)的收集，也避免大量數(shù)據(jù)被無(wú)效地反復(fù)地運(yùn)用，造成人力、物力和財(cái)力的浪費(fèi)。為人的需求而不是欲求設(shè)計(jì)[17]。無(wú)論多么科學(xué)的設(shè)計(jì)方案，多么精準(zhǔn)的方法統(tǒng)計(jì)，其前提都必須是有意義，即盡力做到設(shè)計(jì)大眾化，為有真實(shí)需求的人服務(wù)[18]。其次，審查研究設(shè)計(jì)的選擇及統(tǒng)計(jì)分析方法的確定、數(shù)據(jù)的管理、統(tǒng)計(jì)分析、結(jié)果解讀和評(píng)價(jià)等[4]，對(duì)整個(gè)研究過(guò)程進(jìn)行評(píng)價(jià)，確定其客觀性、真實(shí)性。在以信息技術(shù)為依托的真實(shí)世界藥物評(píng)價(jià)中，對(duì)個(gè)人隱私權(quán)的保護(hù)是倫理的重點(diǎn)[19]，倫理委員會(huì)對(duì)研究對(duì)象的保護(hù)應(yīng)更多地關(guān)注這一領(lǐng)域，可以將隱私權(quán)保護(hù)方案做為單獨(dú)資料提交。大數(shù)據(jù)時(shí)代倫理委員會(huì)的成員應(yīng)該包括生物醫(yī)學(xué)、倫理學(xué)、法學(xué)等多個(gè)學(xué)科的專家，還要注意將網(wǎng)絡(luò)專家也納入其中。

3 結(jié)束語(yǔ)

藥物評(píng)價(jià)是對(duì)藥物從藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、經(jīng)濟(jì)學(xué)、社會(huì)學(xué)及倫理學(xué)等多個(gè)角度進(jìn)行認(rèn)識(shí)與再認(rèn)識(shí)的過(guò)程。從最初人體嘗試到RCT再到真實(shí)世界評(píng)價(jià)的場(chǎng)景轉(zhuǎn)換，藥物評(píng)價(jià)是一個(gè)從經(jīng)驗(yàn)積累到科學(xué)實(shí)驗(yàn)再回歸實(shí)踐的過(guò)程，在這一過(guò)程中非技術(shù)性倫理問(wèn)題日益凸顯。

與傳統(tǒng)的RCT相比，真實(shí)世界的藥物評(píng)價(jià)面向現(xiàn)實(shí)世界，以事實(shí)為依據(jù)，遵循現(xiàn)實(shí)本身，能更好地彰顯倫理學(xué)的實(shí)踐本質(zhì)。它注重以人為本，弘揚(yáng)醫(yī)藥學(xué)的人道主義精神，具有更強(qiáng)的公益性。同時(shí)，真實(shí)世界藥物評(píng)價(jià)的自身特點(diǎn)也帶來(lái)了許多倫理問(wèn)題，如研究人群的寬泛性、復(fù)雜性使得知情同意更加困難；以大數(shù)據(jù)為載體的研究面臨著信息泄露和知識(shí)產(chǎn)權(quán)受侵的風(fēng)險(xiǎn)；龐大的復(fù)雜數(shù)據(jù)使得研究結(jié)果更易發(fā)生不同混雜因素的干擾；倫理審查面臨著困難。為此，必須在遵循傳統(tǒng)的倫理原則和規(guī)范的基礎(chǔ)上尋找新的突破，嘗試適應(yīng)信息化時(shí)代特征的新方法，在知情同意原則、隱私權(quán)和知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)、保證研究結(jié)果的準(zhǔn)確性、科學(xué)性及倫理審查等方面尋求對(duì)策，使得RWS真正發(fā)揮自身的優(yōu)勢(shì)和價(jià)值，真正實(shí)現(xiàn)醫(yī)藥學(xué)全心全意為人民的健康服務(wù)宗旨。