陳本川

(湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司，武漢 430061)

致病性真菌感染分為4大類：其一，為淺表真菌病感染，僅局限于皮膚角質(zhì)層最外層；其二，為皮膚真菌病，累及皮膚角質(zhì)層和皮膚附屬器官；其三，為皮下真菌病，感染皮膚、皮下組織，包括肌肉和結(jié)締組織；其四，為侵襲性真菌病，除侵犯皮膚和皮下組織外，還累及全身組織和器官，甚至引起侵襲性真菌感染。前2類屬淺層真菌感染，后2類為深部真菌感染。深部真菌感染可深入人體內(nèi)部，感染腸道、肺部、腎臟等器官，人體會(huì)罹患腸炎、肺炎、內(nèi)臟感染，還引發(fā)敗血癥，摧毀人體免疫系統(tǒng)，奪走生命。近二十多年來，隨著高效廣譜抗菌藥、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制藥、抗惡性腫瘤藥的廣泛應(yīng)用，器官移植、導(dǎo)管技術(shù)以及外科其他介入性治療的深入開展，特別是艾滋病(AIDS)和多種呼吸道冠狀病毒傳染病在全球肆虐，條件性致病性真菌感染引起侵襲性真菌病日益增多，新的致病菌也不斷出現(xiàn)，病情日趨嚴(yán)重。主要深部真菌有念珠菌(candidiasis)、隱球菌(cryptococcus)、曲霉菌(aspergillus)、毛霉菌(mucor)及其他結(jié)合菌，組織胞漿菌(histoplasma)、粗球孢子菌(coccidioides gracilis)、副球孢子菌(paracoccidia)、申克孢子菌(schenckii)、馬爾尼菲青霉菌(penicillium marneffei)，以及其他各種機(jī)會(huì)致病的暗色真菌(dark fungus)、卡氏肺孢子蟲(pneumocystis carinii)等。侵襲性真菌感染的發(fā)病率不斷上升。其中，念珠菌的真菌深度感染主要由白念珠菌引發(fā)，引起侵襲染性真菌感染，是人體最難治療的真菌感染性疾病，能夠在腎臟中持續(xù)存活和富集。感染發(fā)病率最高，全球70%～75%育齡女性一生中至少經(jīng)歷一次陰道念珠菌感染，引起外陰陰道念珠菌病(vulvovaginal candidiasis，VVC)，典型特征是外陰和陰道出現(xiàn)白色塊狀分泌物、灼痛、發(fā)紅和瘙癢及性生活困難等。二十多年來臨床上使用的安全有效品種主要是三唑類、多烯類及棘白菌素(echinocandin)等3類藥物，受到耐藥性和不良反應(yīng)等因素的制約，研發(fā)新型抗真菌藥已迫在眉睫。2002年6月，美國Scynexis制藥公司研制的Ibrexafungerp是具有全新作用機(jī)制的新一代三萜類抗真菌新藥，可直接殺滅真菌細(xì)胞。Ibrexafungerp暫譯名為艾瑞芬凈，亦譯為伊布昔芬。英文化學(xué)名為(1S，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR，14R，15R)-15[(2R)-2-amino-2，3，3-trimethylbutoxy]-1，6a，8，10a-tetramethyl-8-[(2R)-3-methylbutan-2-yl]-14[5-(pyridine-4-yl)-1H-1，2，4-triazol-1-yl]-1，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-dodecahydro-2H，4H1，4a-propano-2H-phenanthro[1，2-c]pyran-7-carboxylic acid，英文簡稱IBX，中文化學(xué)名為(1S，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR，14R，15R) -15[(2R)-2-氨基-2，3，3-三甲基丁基氧]-1，6a，8，10a-四甲基-8-[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]-14[5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-1，6，6a7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氫-2H，4H1，4a-丙醇-2H-菲并[1，2-c]吡喃-7-羧酸。代號(hào)SCY-078，MK-3118，制劑的穩(wěn)定成分是枸櫞酸鹽。Scynexis制藥公司最初將艾瑞芬凈與美國默克公司簽訂許可協(xié)議，授予默克公司在全球獨(dú)家開發(fā)權(quán)。但在2013年5月，Scynexis制藥公司要求修改合作協(xié)議，收回對(duì)該產(chǎn)品的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)，承諾支付默克公司階段性補(bǔ)償款和專利權(quán)使用費(fèi)。2013年9月，Scynexis制藥公司與俄羅斯制藥商R-Pharm公司簽訂在俄羅斯和土耳其開發(fā)艾瑞芬凈及其商業(yè)化的協(xié)議。2021年2月，中國江蘇豪森藥業(yè)公司與Scynexis制藥公司簽訂在大中華區(qū)合作開發(fā)艾瑞芬凈及其商業(yè)化的協(xié)議。2020年10月14日Scynexis制藥公司向美國食品藥品管理局(FDA)提出枸櫞酸艾瑞芬凈片劑上市申請，該藥曾獲得罕用藥、快速通道、合格感染疾病產(chǎn)品(qualified infectious disease products，QIDP)和優(yōu)先審評(píng)等資質(zhì)。2021年6月1日獲美國FDA批準(zhǔn)上市，用于成人和月經(jīng)初潮后VVC的治療，商品名為Brexafemme?。這是美國FDA 20年來批準(zhǔn)的首款新型抗真菌類藥物，也是唯一可口服或注射治療的非唑類陰道酵母菌感染首創(chuàng)新藥[1-3]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 艾瑞芬凈為期2年的致癌性研究尚未開展。艾瑞芬凈無基因毒性，體外細(xì)菌反向突變實(shí)驗(yàn)未檢測到誘變或致碎屑效應(yīng)，體外染色體畸變實(shí)驗(yàn)和大鼠體內(nèi)骨髓微核實(shí)驗(yàn)均為陰性[1-2]。

1.2對(duì)生殖能力的影響 雄大鼠在交配前28 d及整個(gè)交配過程，雌大鼠在交配前15 d及交配過程和妊娠第6天，不同劑量組分別喂飼艾瑞芬凈10，20，40和80 mg·kg-1·d-1，任何劑量組均不損害雄、雌大鼠的交配和生育能力。最大劑量組80 mg·kg-1·d-1，按血漿藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)估算，約為推薦人用劑量(recommended human dose，RHD)的10倍。一項(xiàng)大鼠胚胎-胎仔的研究，從妊娠第6～第17天，分別喂飼艾瑞芬凈10，20，35和50 mg·kg-1·d-1。大劑量組50 mg·kg-1·d-1，按AUC估算，約為RHD 的5倍，未出現(xiàn)胎仔畸形或胎仔存活率及胎仔體質(zhì)量變化。對(duì)孕兔胚胎-胎仔的研究，從妊娠第7～第19天，分別喂飼艾瑞芬凈10，25和50 mg·kg-1·d-1。中劑量組25 mg·kg-1·d-1，約為RHD的5倍，出現(xiàn)胎仔畸形，包括耳廓缺失、顱軸裂、胸腹裂，單個(gè)胎仔出現(xiàn)軀干后凸、前肢缺失、前爪缺失和后肢缺失。在大劑量組50 mg·kg-1·d-1，約為RHD的13倍，出現(xiàn)后肢缺失和無腦畸形發(fā)生率增加，其他畸形，包括耳廓缺失、胸腹裂、前肢缺失，甲狀腺缺失。喂飼艾瑞芬凈任何劑量，均未觀察到胎仔存活率或體質(zhì)量變化，10 mg·kg-1·d-1劑量組約為RHD的2倍，未觀察到胎仔畸形[1-2]。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機(jī)制 艾瑞芬凈是一種三萜類抗真菌藥，可抑制β-1，3-葡聚糖合酶，破壞其完整的細(xì)胞壁，而葡聚糖合酶由催化亞基FKS1或FKS2和GTP結(jié)合調(diào)節(jié)亞基Rho1組成，是真菌細(xì)胞壁的重要成分，與β-1，3-d -葡聚糖形成有關(guān)，艾瑞芬凈對(duì)念珠菌的殺菌活性與濃度呈正相關(guān)[1-3]。

2.2藥效學(xué) 艾瑞芬凈對(duì)真菌細(xì)胞是接觸與滅菌應(yīng)答關(guān)系和藥效應(yīng)答的時(shí)間過程尚不清楚。動(dòng)物研究表明，艾瑞芬凈能均勻地分布在陰道組織中，有利于對(duì)VVC的治療。艾瑞芬凈對(duì)β-1，3-d葡聚糖合成酶的特異性結(jié)合位點(diǎn)尚未確定，而棘白菌素類的抗真菌藥也是以β-1，3-d葡聚糖合成酶為靶點(diǎn)結(jié)合，與艾瑞芬凈有交叉耐藥性，表明兩者之間的結(jié)合位點(diǎn)有部分重疊[1-3]。

2.2.1體外抗真菌活性 ①陰道正常pH值為4.5，艾瑞芬凈保持抗真菌活性。艾瑞芬凈對(duì)野生型β-1，3-d葡聚糖合成酶半數(shù)抑制濃度(IC50)為13.97～38.44 ng·mL-1，但對(duì)FKS1或FKS2雙突變合成酶的IC50為13.76～10 000 ng·mL-1或>10 000 ng·mL-1。艾瑞芬凈對(duì)念珠菌90%最小抑制濃度(MIC90)為0.062～4.000 μg·mL-1，分離株(n=904)。用美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)和歐洲抗菌藥物敏感試驗(yàn)委員會(huì)(European Committee on Antimicrobiat Susceptibility Testing，EUCAST)的微量稀釋法檢測念珠菌屬，分離株(n=113)的結(jié)果有99.1%一致性。②艾瑞芬凈對(duì)特異性念珠菌屬均有殺滅活性，包括白念珠菌(C.albicans)的MIC90為0.062～0.120 μg·mL-1，分離株(n=88)；耳道念珠菌(C.auris)的MIC90為1 μg·mL-1，分離株(n=445)；近平滑念珠菌(C.parapsilosis)的MIC90為0.25～0.5 μg·mL-1，分離株(n=51)和熱帶假絲酵母菌(C.tropicalis)的MIC90為0.25 μg·mL-1，分離株(n=20)。艾瑞芬凈對(duì)其他抗菌藥耐藥的念珠菌屬菌株仍有殺滅活性，對(duì)氟康唑耐藥念珠菌的MIC90為2 μg·mL-1，分離株(n=24)；對(duì)棘白霉素耐藥或FKS突變的分離菌株有殺滅活性，包括光滑念珠菌和耳道念珠菌的MIC90為0.5～4.0 μg·mL-1，分離株(n=152)；對(duì)≥2種唑類耐藥和所有棘白霉素及兩性霉素B耐藥的耳道念珠菌，MIC90為0.12～1.0 μg·mL-1，分離株(n=5)；光滑念珠菌的MIC90為4 μg·mL-1，分離株(n=34)。③在體外，類似陰道酸度pH值4.5的條件下，艾瑞芬凈對(duì)念珠菌屬的MIC90為<0.016～0.250 μg·mL-1，分離株(n=202)；白念珠菌的MIC90為<0.016～0.060 μg·mL-1，分離株(n=92)；包括耐氟康唑耐藥株的MIC90為0.06 μg·mL-1，分離株(n=52)；對(duì)氟康唑敏感株的MIC90為0.06 μg·mL-1，分離株(n=30)；光滑念珠菌的 MIC90為0.063～0.5 μg·mL-1，分離株(n=35)；克柔氏念珠菌的MIC90為0.25 μg·mL-1，分離株(n=25)；近平滑念珠菌的MIC90為0.25 μg·mL-1，分離株(n=25)和熱帶假絲酵母菌的MIC90為0.25 μg·mL-1，分離株(n=25)。④艾瑞芬凈在體外對(duì)曲霉菌屬(Aspergillusspp.)的活性，MIC90為0.25～16 μg·mL-1，分離株(n=363)；包括黃曲霉菌(A.flavus)的MIC90為16 μg·mL-1，分離株(n=54)；煙曲霉菌(A.fumigatus)的MIC90為8 μg·mL-1，分離株(n=134)；黑曲霉菌(A.niger) 的MIC90為4 μg·mL-1，分離株(n=27)和土曲霉菌(A.terreus)的MIC90為8 μg·mL-1，分離株(n=72)。⑤艾瑞芬凈在體外對(duì)罕見的真菌的活性，包括根霉菌屬(Rhizopusspp.)90%最小有效濃度(MEC90)為16 μg·mL-1，分離株(n=16)；橫梗霉屬(Lichtheimiaspp.)的MEC90為16 μg·mL-1，分離株(n=4)；小克銀漢霉屬(Cunninghamellaspp.)的MEC90為16 μg·mL-1，分離株(n=4)；鐮刀菌屬(Fusariumspp.)的MEC90為16 μg·mL-1，分離株(n=35)；多變擬青霉菌(Paecilomycesvariotii)的MEC90為< 0.02 μg·mL-1，分離株(n=5)；帚霉屬(Scopulariopsisspp.)的MEC90為8 μg·mL-1，分離株(n=8)；尖端賽多孢子菌與假波伊德氏霉樣真菌(Scedosporiumapiospermum/psedallescheriaboydii)的MEC90為4 μg·mL-1，分離株(n=19)；多育賽多孢子菌(Scedosporiumprolificans)的MEC90為4 μg·mL-1，分離株(n=5)。毛霉菌屬(Mucorspp.)，分離株(n=7)和淡紫擬青霉菌(Purpureocilliumlilacinumisolates)，分離株(n=30)，MEC90>16 μg·mL-1[1-3]。

2.2.2動(dòng)物模型體內(nèi)抗真菌活性 在小鼠侵襲性念珠菌病模型中證實(shí)艾瑞芬凈對(duì)念珠菌的療效。一項(xiàng)小鼠實(shí)驗(yàn)，喂飼艾瑞芬凈5 mg·kg-1，每天1次，用基質(zhì)輔助激光解吸電離質(zhì)譜成像技術(shù)(matrix-assisted laser desorption ionization-mass spectrometry imaging)及免疫組化法觀察肝臟感染性病變的分布，8只小鼠中3只真菌載荷和真菌的清除率均下降。另一項(xiàng)小鼠侵襲性念珠菌感染的實(shí)驗(yàn)中，喂飼艾瑞芬凈30或40 mg·kg-1，每天2次，但不包括≤20 mg·kg-1，每天2次，小鼠腎臟真菌的載荷顯著降低，也包括感染棘白菌素耐藥分離株的小鼠。此外，經(jīng)喂飼艾瑞芬凈30 mg·kg-1，每天2次，持續(xù)21 d，能顯著改善小鼠的存活率。在兔侵襲性肺曲霉菌病模型實(shí)驗(yàn)中，喂飼艾瑞芬凈2.5或7.5 mg·kg-1·d-1，聯(lián)用艾沙康唑(isavuconazole)40 mg·kg-1·d-1，存活率和肺部真菌載荷顯著降低，與未經(jīng)治療的對(duì)照組相比，治療效果更佳。在小鼠肺孢子蟲肺炎模型中，喂飼艾瑞芬凈30 mg·kg-1，每天2次，對(duì)預(yù)防性治療鼠肺孢子蟲感染有效。在豚鼠皮膚感染耳念珠菌模型中，艾瑞芬凈可降低耳廓真菌的載荷，但療效與劑量的應(yīng)答關(guān)系尚不明確，可能與真菌感染皮膚的異質(zhì)性有關(guān)[1-3]。

2.2.3心臟電生理學(xué) 口服≥5倍艾瑞芬凈300 mg，每天2次，所達(dá)到的血藥濃度，對(duì)QTc間期延長，無任何臨床相關(guān)意義[1-3]。

2.3藥動(dòng)學(xué) 健康受試者單次口服艾瑞芬凈10～1600 mg，為批準(zhǔn)推薦日劑量的0.02～2.67倍和多次服艾瑞芬凈300～800 mg，為批準(zhǔn)推薦日劑量的0.50～1.33倍，AUC和最大血漿藥物濃度(Cmax)的增加與劑量呈正相關(guān)。根據(jù)對(duì)VVC患者的群體藥動(dòng)學(xué)分析，該模型預(yù)測，每天2次，口服艾瑞芬凈300 mg，在空腹條件下，藥物接觸量的AUC0-24均值與變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)為6832(15%) ng·h·mL-1，Cmax與CV為435(15%) ng· mL-1，進(jìn)餐條件下的藥物接觸量AUC0-24均值與CV為9867 (15%) ng·h·mL-1，Cmax與CV為629(15%) ng·h·mL-1[1-3]。

2.3.1吸收 健康志愿者口服枸櫞酸艾瑞芬凈片后，通常在單次和多次服藥后4～6 h達(dá)到Cmax。健康志愿者在進(jìn)食高脂餐時(shí)(3360～4200)J，(1.0 J=0.24 cal) ；50%來自脂肪，服用枸櫞酸艾瑞芬凈片，與空腹條件相比，藥物接觸量的變化無臨床意義。

2.3.2分布 艾瑞芬凈穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)均值約600 L，與蛋白質(zhì)高度結(jié)合(>99%)，主要與白蛋白結(jié)合。動(dòng)物研究表明，陰道組織的接觸量是血液的9倍。

2.3.3消除 艾瑞芬凈主要通過代謝和膽汁排泄消除，消除半衰期(t1/2)約為20 h。

2.3.4代謝 體外研究表明，艾瑞芬凈通過CYP3A4酶進(jìn)行羥基化，其后，羥基化非活性代謝物發(fā)生葡萄糖醛酸化和硫酸化。

2.3.5排泄 健康志愿者口服帶放射性標(biāo)記的枸櫞酸艾瑞芬凈片后，放射性劑量均值的90%從糞便回收，其中51%為原形藥，1%放射性劑量從尿液回收。

2.3.6特殊人群的藥動(dòng)學(xué) 老年患者，健康男、女性老年患者，年齡范圍為65～76歲，與較年輕健康男性患者，年齡范圍為20～45歲比較，AUC0 inf幾何均值比(geometric mean ratio，GMR)差為1.39，90%CI=(1.19，1.62)，無需調(diào)整劑量；>76歲老年患者與較年輕健康男性患者，年齡范圍為20～45歲比較，AUC0-inf幾何均值比GMR的差額為1.39，90%CI=(1.19，1.62)，也不需要調(diào)整劑量。

3 臨床試驗(yàn)

3.1臨床試驗(yàn)概況 研發(fā)公司計(jì)劃開展艾瑞芬凈治療真菌感染 16批次臨床試驗(yàn)研究，納入受試者2254例，其中，Ⅰ期臨床4批86例；Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)2批352例；Ⅱ期臨床試驗(yàn)6批844例；Ⅲ期臨床試驗(yàn)4批972例。在美國FDA批準(zhǔn)上市之際，所有臨床試驗(yàn)已基本完成，少數(shù)臨床試驗(yàn)正在臨床數(shù)據(jù)處理過程中。研發(fā)公司僅公開發(fā)表一份Ⅱ期臨床試驗(yàn)較詳細(xì)的數(shù)據(jù)。2021年7月9日美國Scynexis制藥公司在奧地利維也納召開的2021年第31屆歐洲臨床微生物學(xué)和感染病大會(huì)上展示艾瑞芬凈對(duì)念珠菌屬物種的臨床和體外活動(dòng)，包括艾瑞芬凈2批關(guān)鍵性的Trial 1 VANISH-303，NCT03734991)和Trial 2(VANISH-306，NCT03987620的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果簡要臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，此外，也在公司網(wǎng)站的新聞簡訊和向美國FDA提交新藥上市的文件提供主要臨床試驗(yàn)結(jié)果的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。詳細(xì)的臨床試驗(yàn)結(jié)果尚未公開在刊物上發(fā)表[1-2，4-5]。

3.1.1臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn) ①受試者為≥12歲月經(jīng)初潮后的女性患者。②受試者在基線時(shí)被診斷為有癥狀的急性外陰陰道念珠菌病(acute vulvovaginal candidiasis，AVVC)，包括在陰道樣本中用10%氫氧化鉀溶液進(jìn)行陽性顯微鏡檢查，顯示出酵母形式為菌絲/假菌絲或芽殖酵母，以及陰道的pH值≤4.5[1-3]。

3.1.2臨床試驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①受試者患有除AVVC以外的任何陰道疾病，可能會(huì)干擾對(duì)治療應(yīng)答的診斷或評(píng)估，例如疑似或確診的外陰陰道炎和(或)宮頸炎混合感染的并發(fā)病因。②需要全身和(或)局部(陰道)抗真菌治療，包括研究期間的處方藥或非處方藥以及隨機(jī)分組前 28 d的VVC的治療。③受試者在基線訪問時(shí)正處于月經(jīng)期。④受試者有不受控制的糖尿病。⑤受試者的陰道樣本pH值 >4.5。⑥受試者有宮頸癌/陰道癌病史或活動(dòng)性宮頸癌/陰道癌[1-3]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) 臨床治愈：體征和癥狀完全緩解，時(shí)限為第8～14天，通過在治愈測試(test of cure，TOC) 就診時(shí)臨床治愈，體征和癥狀完全緩解的受試者百分比[1-3]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①真菌學(xué)根除(酵母生長培養(yǎng)為陰性)，時(shí)限為第8～14天，TOC訪視時(shí)真菌學(xué)根除，念珠菌屬生長為陰性的受試者百分比。②臨床治愈和真菌學(xué)根除的應(yīng)答結(jié)果，時(shí)限為第8～14天。③TOC，就診時(shí)臨床治愈和真菌學(xué)根除的應(yīng)答結(jié)果，受試者的百分比。④隨訪時(shí)體征和癥狀完全緩解，時(shí)限為第25 天。⑤在隨訪時(shí)，訪問的癥狀完全緩解受試者的百分比。⑥發(fā)生治療相關(guān)不良事件的受試者數(shù)量，時(shí)限為最多29 d[1-3]。

3.2臨床試驗(yàn)一 代號(hào)MSG-10，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT02244606是一項(xiàng)對(duì)非中性粒細(xì)胞減少癥的侵襲性念珠菌病患者進(jìn)行多國、開放標(biāo)簽Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究，招募27例侵襲性念珠菌病受試者，經(jīng)篩查，22例隨機(jī)分到3個(gè)治療組：A組(n=7)首日口服強(qiáng)化劑量，枸櫞酸艾瑞芬凈片1000 mg，其后服500 mg，每天1次； B組(n=7)首日口服強(qiáng)化劑量，枸櫞酸艾瑞芬凈片1250 mg，其后服750 mg，每天1次；C組(n=8)服常規(guī)治療藥，首日服氟康唑800 mg，其后服氟康唑400 mg或靜脈注射100 mg 。各組均治療6周[1，4]。

3.2.1臨床療效評(píng)價(jià)主要觀察指標(biāo) 治療結(jié)束各組的療效，可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組(n=7)、B組(n=7)和C組(n=8)，治療結(jié)束后各組的療效，依次順序如下：全身癥狀緩解率為5例(71.4%)、6例(85.7%)和5例(71.4%)；臨床應(yīng)答率為5例(71.4%)、6例(85.7%)和5例(71.4%)； 微生物應(yīng)答率為6例(85.7%)、6例(85.7%)和6例(85.7%)； 數(shù)據(jù)丟失為1例(14.3%)、1例(14.3%)和0%[1，4]。

3.2.2臨床療效評(píng)價(jià) 次要與其他觀察指標(biāo)治療結(jié)束后第2～6周，各組的療效，依次順序如下： ①第2周可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組(n=7)、B組(n=7)和C組(n=8)，各組的療效，依次順序如下：全身癥狀緩解為4例(57.1%)、4例(57.1%)和5例(71.4%)；臨床應(yīng)答為4例(57.1%)、4例(57.1%)和5例(71.4%)；微生物應(yīng)答為4例(57.1%)、4例(57.1%)和5例(71.4%)；數(shù)據(jù)丟失為2例(28.6%)、3例(42.9%)和2例(28.6%)。②第6周可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組(n=7)、B組(n=7)和C組(n=8)，各組的療效，依次順序如下： 全身癥狀緩解為3例(42.9%)、2例(28.8%)和4例(57.1%)；臨床應(yīng)答為3例(42.9%)、2例(28.8%)和4例(57.1%)；微生物應(yīng)答為3例(42.9%)、2例(28.8%)4例(57.1%)；數(shù)據(jù)丟失為3例(42.9%)、5例(71.4%)和3例(42.9%)[1，4]。

3.3臨床試驗(yàn)二 包括試驗(yàn)1(VANISH-303，NCT03734991)和試驗(yàn) 2(VANISH-306，NCT03987620的兩項(xiàng)隨機(jī)、安慰藥對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，兩項(xiàng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)類似，僅試驗(yàn)病例和地點(diǎn)不同；試驗(yàn)1的病例全部來自美國，試驗(yàn)2的病例來自歐洲和美國。評(píng)估每天口服枸櫞酸艾瑞芬凈片300 mg(每次兩片150 mg)，一天2次(間隔12 h)，評(píng)價(jià)治療VVC的安全性和有效性。診斷符合臨床試驗(yàn)入選條件的VVC受試者為未懷孕月經(jīng)初潮后的女性。VVC的診斷定義：①外陰陰道體征和癥狀(vulvovaginal signs and symptoms，VSS)最小綜合評(píng)分≥4，至少有兩種癥狀或體征，得分為2分(中等)或更高；②陰道樣本經(jīng)10%氫氧化鉀處理后，顯微鏡檢查顯示酵母形態(tài)(菌絲/假菌絲)或芽胞酵母為陽性，③正常陰道pH值≤4.5。 根據(jù)外陰陰道體征為紅斑、水腫、脫屑和外陰陰道癥狀有瘙癢、灼熱或刺激，其中，每種癥狀的得分分別為0=無癥狀、1=輕度、2=中度或3=重度。綜合計(jì)算VSS總分。研究訪視于治愈試驗(yàn)的第8～14天和第21～29天的隨訪。修正意向治療人群(modify the intention to treat the population，MITT)包括基線念珠菌培養(yǎng)陽性的隨機(jī)受試者，至少服用1劑研究藥物[1-2，5]。

3.3.1試驗(yàn)1 代號(hào)VANISH-303，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT03734991，納入MITT人群290例，A組(n=190)接受枸櫞酸艾瑞芬凈片治療，B組(n=100)服用安慰藥。年齡均值為34歲，范圍為17～67歲，91%患者<50歲。體質(zhì)量指數(shù)均值為30，9%有糖尿病史?；€檢查時(shí)，VSS中位分值為9分，范圍4～18分。92%受試者感染白念珠菌。治療訪視測試時(shí)達(dá)到臨床完全應(yīng)答，A組為95例(50.0%)，B組為28例(28.0%)，A組與B組比較，差距為22.0%，95%CI=(10.2，32.8)%，P=0.001。治療訪視測試時(shí)，真菌培養(yǎng)為陰性，A組為94例(49.5%)，B組為19例(19.0%)，A組與B組比較，差距為30.50%，95%CI=(19.4，40.3) %，P<0.001。隨訪時(shí)臨床完全應(yīng)答，A組為113例(59.5%)，B組為44例(44.0%)，A組與B組比較，差距為15.5%，95%CI=(3.4，27.1) %，P=0.007[1-2，5]。

3.3.2試驗(yàn)2 代號(hào)VANISH-306，NCT03987620，納入MITT 278例，A組(n=189)接受枸櫞酸艾瑞芬凈片治療，B組(n=89)服用安慰藥。年齡均值為34歲，范圍為18～65歲，92%患者年齡<50歲。體質(zhì)量指數(shù)均值為26 kg·(m2)-1，5%有糖尿病史?；€檢查時(shí)，VSS中位得分為10分(范圍4～18分)。89%受試者感染白念珠菌。治療訪視測試時(shí)達(dá)到臨床完全應(yīng)答，A組為120例(63.5%)，B組為40例(44.9%)，A組與B組比較，差距為18.6 %，95%CI=(6.0，30.6)%，P=0.009。治療訪視測試時(shí)，真菌培養(yǎng)為陰性，A組為111例(58.7%)，B組為26例(29.2%)，A組與B組比較，差距為29.5%，95%CI=(17.2，40.6) %，P<0.001。隨訪時(shí)臨床完全應(yīng)答，A組為137例(72.5%)，B組為44例(49.4%)，A組與B組比較，差距為23.1%，95%CI=(10.8，35.0)%，P=0.006[1-2，5]。

4 不良反應(yīng)概況

研發(fā)單位只發(fā)表一份Ⅱ期臨床研究較詳細(xì)數(shù)據(jù)，而2批Ⅲ期臨床研究只有會(huì)議及網(wǎng)站簡訊的簡略數(shù)據(jù)，臨床試驗(yàn)所出現(xiàn)的不良事件分述如下[1-2，4-5]。

4.1臨床試驗(yàn)一 代號(hào)MSG-10，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT02244606，是一項(xiàng)對(duì)侵襲性念珠菌病患者進(jìn)行多國、開放標(biāo)簽Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究，納入22例隨機(jī)分組，可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組(n=6)為服枸櫞酸艾瑞芬凈片500 mg，每天一次； B組(n=7)為服枸櫞酸艾瑞芬凈片750 mg，每天一次；C組(n=8)服常規(guī)治療藥氟康唑400 mg或靜脈注射100 mg，各組均治療6周。累計(jì)總病例(n=21)。所出現(xiàn)的不良事件依次順序列舉如下：所有治療不良事件(TEAEs)為6例(100%)、5例(71.4%)、7例(87.5%)和18例(85.7%)：輕度不良事件為4例(66.7%)、1例(14.3%)、3例(37.5%)和8例(38.1%)；中度不良事件為1例(16.7%)、1例(14.3%)、2例(25.0%)和4例(19.0%)；嚴(yán)重不良事件為1例(16.7%)、3例(42.9%)、2例(25.0%)和6例(28.6%)。與服藥有關(guān)的不良事件為1例(16.7%)、1例(14.3%)、0例和2例(9.5%)；輕度不良事件為 1例(16.7%)、 1例(14.3%)例、0例和2例(9.5%)。因不良事件導(dǎo)致停止治療為1例(16.7%)、0例、0例、2例(25.0%)和3例(14.3%)。胃腸道疾病：腹痛為1例(16.7%)、1例(14.3%)、2例(25.0%)和4例(19.0%)；腹瀉為2例(33.3%)、1例(14.3%)、1例(12.5%)和4例(19.0%)；惡心為0例、2例(28.6%)、1例(12.5%)和3例(14.3%)；嘔吐為1例(16.7%)、1例(14.3%)、1%(12.5%)和3例(14.3%)。神經(jīng)系統(tǒng)疾?。侯^痛為1例(16.7%)、2例(28.6%)、2例(25.0%)和5例(23.8%)；眩暈為0例、1例(14.3%)、1例(12.5%)和2例(9.5%)。代謝和營養(yǎng)失調(diào)：低鉀血癥為0例、2例(28.6%)、0例和2例(9，5%)；低鈉血癥為1例(16.7%)、1例(14.3%)、0例和2例(9.5%)。血液與淋巴系統(tǒng)疾病：白細(xì)胞增多為0例、2例(28.6%)、0例和2例(9.5%)。一般性疾?。喊l(fā)熱為0例、0例、2例(25.0%)和2例(9.5%)。跌倒受傷為0例、1例(14.3%)、1例(12.5%)和2例(9.5%)[1-2，4]。

4.2臨床試驗(yàn)二 此項(xiàng)臨床試驗(yàn)含試驗(yàn)1，代號(hào)VANISH-303，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT03734991和試驗(yàn)2，代號(hào)VANISH-306，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT03987620的2批臨床試驗(yàn)，納入受試者的病情、服藥劑量、療程和試驗(yàn)設(shè)計(jì)均相似，所出現(xiàn)的不良反應(yīng)事件合并統(tǒng)計(jì)：A組(n=545)為服枸櫞酸艾瑞芬凈片治療，B組(n=275)為服安慰藥組，出現(xiàn)≥2%不良事件依次列舉如下：腹瀉為91例(16.7%)和9例(3.3%)； 惡心為65例(11.9%)和11例(4.0%)；腹痛為62例(11.4%)和14例(5.1%)； 眩暈為18例(3.3%)和7例(2.5%)； 嘔吐為11例(2.0%)和2例(0.7%)。此外，A組有2例患者(0.4%)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中，1例因嘔吐和1例眩暈停止服藥治療。<2%不良事件包括痛經(jīng)、腸胃脹氣、背痛、轉(zhuǎn)氨酶升高、陰道出血、皮疹與變態(tài)反應(yīng)等[1-2，5]。

5 適應(yīng)證

枸櫞酸艾瑞芬凈片是一種三萜類抗真菌藥物，用于治療成年女性患者和月經(jīng)初潮后患有VVC的兒科女性患者[1-3]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 枸櫞酸艾瑞芬凈片只有薄膜包衣片一種劑型，每片含有效成分艾瑞芬凈150 mg，片質(zhì)量189.5 mg[1-3]。

6.2推薦劑量與用法

6.2.1一般患者 成年和月經(jīng)初潮后的兒科女性患者，推薦劑量為300 mg，一天2次，間隔約12 h(上午和晚上各服一次)，每日的總劑量為600 mg。是否與食物同服均可[1-3]。

6.2.2與細(xì)胞色素P450(CYP)3A強(qiáng)抑制藥聯(lián)合用藥需調(diào)整劑量 同時(shí)與強(qiáng)效CYP3A抑制藥聯(lián)合用藥，每隔約12 h(如早上和晚上)各服150 mg，一天服枸櫞酸艾瑞芬凈片300 mg。同時(shí)與弱效或中度CYP3A抑制藥聯(lián)合用藥無需調(diào)整劑量。

6.2.3開始治療前的妊娠評(píng)估 開始服用枸櫞酸艾瑞芬凈片治療之前，有生育潛力女性須驗(yàn)證妊娠狀態(tài)[1-3]。

7 禁忌證

①妊娠婦女；②對(duì)艾瑞芬凈過敏的患者[1-3]。

8 用藥注意事項(xiàng)與警示

8.1胎兒毒性風(fēng)險(xiǎn)及妊娠婦女用藥 動(dòng)物研究的結(jié)果表明，妊娠期間禁服枸櫞酸艾瑞芬凈片，因可能對(duì)胎仔造成傷害。在動(dòng)物繁殖研究，孕兔在器官形成期喂飼艾瑞芬凈，與胎仔畸形有關(guān)，出現(xiàn)前肢、后肢、耳廓缺失和胸腹裂，接觸劑量約≥5倍推薦人用劑量(RHD)的接觸量。開始用枸櫞酸艾瑞芬凈片治療前，有生育潛力的女性須確認(rèn)妊娠狀態(tài)。建議有生育潛力的女性在治療期間和末次給藥后4 d內(nèi)使用有效的避孕措施[1-3]。

8.2哺乳期婦女用藥 尚無關(guān)于艾瑞芬凈是否存在于人乳或動(dòng)物乳中、對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響或?qū)θ橹置诹康挠绊懙臄?shù)據(jù)。是否母乳喂養(yǎng)應(yīng)權(quán)衡對(duì)嬰兒發(fā)育和健康的益處，與母親對(duì)枸櫞酸艾瑞芬凈片臨床治療需要，以及藥物或母親疾病的任何潛在不利影響綜合考慮[1-3]。

8.3有生育潛力的女性和男性患者用藥 對(duì)妊娠動(dòng)物的研究表明，雌性動(dòng)物喂飼艾瑞芬凈可能造成胎仔傷害。在開始服用枸櫞酸艾瑞芬凈片治療前，應(yīng)驗(yàn)證有生育潛力女性的妊娠狀態(tài)，建議在治療期間和服末次劑量后4 d內(nèi)采用有效的避孕措施[1-3]。

8.4兒科患者用藥 枸櫞酸艾瑞芬凈片治療VVC的安全性和有效性已在月經(jīng)初潮后的兒科女性患者中得到證實(shí)。在月經(jīng)初潮后的兒科患者中用藥的證據(jù)來自對(duì)成年人使用枸櫞酸艾瑞芬凈片的充分，且良好的對(duì)照研究，得出非懷孕婦女，有月經(jīng)初潮后的兒科女性安全性數(shù)據(jù)。枸櫞酸艾瑞芬凈片的安全性和有效性尚未在月經(jīng)初潮前的兒科女性患者中得到證實(shí)[1-3]。

8.5老年人用藥 枸櫞酸艾瑞芬凈片的臨床研究未包括足夠數(shù)量≥65歲的老年患者，以確定其反應(yīng)是否與較年輕受試者不同。與年輕人相比，觀察到老年患者的艾瑞芬凈藥動(dòng)學(xué)無臨床意義的差異[1-3]。

9 知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國內(nèi)外研究進(jìn)展

美國FDA給予研發(fā)公司枸櫞酸艾瑞芬凈片及其適應(yīng)證排他性保護(hù)期至2026年6月1日期滿，根據(jù)美國總統(tǒng)鼓勵(lì)研發(fā)新型抗菌藥物所頒布的法令，對(duì)研制全新抗真菌藥的排他性保護(hù)期延長5年，至2031年6月1日期滿。研發(fā)公司申請枸櫞酸艾瑞芬凈片新制劑及其適應(yīng)證的美國專利US8188085，已獲授權(quán)，專利期至2030年8月28日期滿，相應(yīng)的中國專利CN104877001也已授權(quán)，專利期至2029年8月7日期滿。研發(fā)公司申請3份美國專利：US10174074、US10370406和US10927142，保護(hù)艾瑞芬凈新晶型，均已授權(quán)，專利期至2035年1月19日期滿，筆者尚未查閱到在中國申請相應(yīng)的專利保護(hù)，也未查閱到美國研發(fā)公司向國家藥品監(jiān)督管理局提出申請進(jìn)口注冊證的信息，盡管美國Scynexis制藥公司已經(jīng)與中國江蘇豪森藥業(yè)公司簽訂在大中華區(qū)合作開發(fā)艾瑞芬凈及其商業(yè)化的協(xié)議，開發(fā)進(jìn)展尚未查閱到相關(guān)網(wǎng)絡(luò)報(bào)道。