海 玥 蘭長(zhǎng)駿 廖 萱

干眼是由多種因素引起的慢性眼表疾病。由于淚液的質(zhì)和量及動(dòng)力學(xué)異常導(dǎo)致患者淚膜不穩(wěn)定或眼表微環(huán)境失衡，可伴有眼表炎癥反應(yīng)、組織損傷及神經(jīng)異常，并會(huì)引起眼部出現(xiàn)多種不適癥狀及(或)視功能障礙[1]。淚膜的穩(wěn)定性對(duì)維持眼睛的光學(xué)質(zhì)量起著重要作用。因此，應(yīng)用客觀方法檢測(cè)淚膜穩(wěn)定性和眼部光學(xué)質(zhì)量的變化對(duì)于評(píng)估干眼患者的眼表具有重要的價(jià)值。

臨床上，只有57%有癥狀的患者存在干眼的客觀體征[2]。這種體征和癥狀之間的不一致性，以及干眼癥狀與其他眼部疾病癥狀的相似性，使得僅僅依靠癥狀或體征來診斷干眼不夠充分；加之干眼病因復(fù)雜，對(duì)干眼進(jìn)行準(zhǔn)確而高效的診斷和治療仍具有挑戰(zhàn)性。干眼的傳統(tǒng)臨床診斷試驗(yàn)，如熒光素染色淚膜破裂時(shí)間(FTBUT)、淚液分泌試驗(yàn)Ⅰ(SⅠt)和淚液分泌試驗(yàn)Ⅱ(SⅡt)，往往可靠性和重復(fù)性不佳，且作為侵入性的操作，其對(duì)眼表的干擾會(huì)引起患者的主觀不適并直接影響檢查結(jié)果。眼表成像技術(shù)使人們能夠客觀和可重復(fù)地評(píng)估眼表淚膜的變化，不僅應(yīng)用于對(duì)干眼的臨床診斷和療效的評(píng)估，也有助于闡明其發(fā)病機(jī)制[3]。

1 角膜地形圖分析

FTBUT可反映淚膜的穩(wěn)定性和質(zhì)或量。然而，測(cè)量FTBUT的熒光素濃度和用量會(huì)影響結(jié)果的可靠性和再現(xiàn)性，所引起的反射性淚膜破裂也會(huì)降低結(jié)果的準(zhǔn)確度。因此，無創(chuàng)淚膜破裂時(shí)間(NITBUT)開始被用于臨床檢查[4]。國(guó)際干眼工作小組(DEWS Ⅱ)建議將NITBUT≤10 s作為診斷干眼的指標(biāo)，其診斷靈敏度為82%～84%，特異性度為76%～94%[5]。雖然NITBUT的重復(fù)性以及與傳統(tǒng)FTBUT測(cè)量的一致性仍存在爭(zhēng)議，但因其操作無創(chuàng)，近年來已經(jīng)逐漸在臨床推廣使用。應(yīng)注意的是，雖然NITBUT與FTBUT具有顯著相關(guān)性，但它實(shí)際上評(píng)估的是淚膜是否變薄，而不是淚膜全層是否破裂[6]。臨床上需要根據(jù)檢測(cè)目的來決定檢測(cè)方式。

角膜地形圖分析利用角膜輪廓來提供關(guān)于角膜表面規(guī)律性的數(shù)據(jù)，可用于NITBUT的測(cè)定，以評(píng)估干眼患者的淚膜穩(wěn)定性。相比于其他NITBUT評(píng)價(jià)方法，如淚膜脂質(zhì)層干涉法、柵格靜電鏡和Keeler淚膜鏡等，角膜地形圖分析的標(biāo)準(zhǔn)化結(jié)果更具優(yōu)勢(shì)[7]。目前較常用的眼表綜合分析儀Keratograph(德國(guó)Oculus公司)應(yīng)用Placido盤投射系統(tǒng)，將多個(gè)同心圓環(huán)均勻地投射到整個(gè)角膜表面，獲得淚膜前表面反射的圖像，該設(shè)備被證明具有良好的重復(fù)性與再現(xiàn)性，其變異系數(shù)約為10%，而傳統(tǒng)FTBUT的變異系數(shù)約為30%[4]。Bandlitz等[8]研究發(fā)現(xiàn)，Keratograph 5M的重復(fù)性和一致性均表現(xiàn)較好。應(yīng)用Keratograph 5M所測(cè)得的 NITBUT與傳統(tǒng)FTBUT、SIt評(píng)分和淚河高度(TMH)有良好的相關(guān)性[9]。

2 淚膜干涉測(cè)量

淚膜干涉測(cè)量允許在連續(xù)眨眼的情況下客觀地評(píng)估淚膜的性質(zhì)，如淚膜的厚度和分布的變化、脂質(zhì)層厚度(LLT)等。當(dāng)白光斜照到脂質(zhì)膜并被脂質(zhì)-水界面反射時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生干涉色條紋，每個(gè)條紋的顏色由LLT決定[10]。研究表明，脂質(zhì)層干擾模式的分級(jí)與角膜熒光染色評(píng)分和FTBUT之間有顯著的相關(guān)性[11]。淚膜干涉成像儀DR-1用于動(dòng)態(tài)觀察淚膜圖像，記錄淚膜脂質(zhì)層達(dá)到穩(wěn)定所需的時(shí)間，放大后可以進(jìn)一步詳細(xì)觀察淚膜的擴(kuò)散狀態(tài)；后續(xù)開發(fā)的淚膜干擾顏色圖，可直接將淚膜干擾顏色信息轉(zhuǎn)換為L(zhǎng)LT。Arita等[12]比較了淚膜干涉成像儀DR-1測(cè)量的水液缺乏型干眼、瞼板腺功能障礙(MGD)患眼與健康對(duì)照眼之間的淚膜干涉模式，顯示三者之間存在差異，提示淚膜干涉測(cè)量有助于干眼的診斷和分型。

眼表干涉儀LipiView II能夠提供LLT的定量信息。使用ICU(干涉色單位)作為測(cè)量單位，1 ICU對(duì)應(yīng)為1 nm，厚度超過100 nm的普通脂質(zhì)膜產(chǎn)生彩色的干涉條紋，當(dāng)變薄到60 nm以下則呈現(xiàn)均勻灰色的圖像。Jung等[13]研究表明，用LipiView II測(cè)量的LLT與FTBUT、MGD分級(jí)和瞼板腺缺失率有顯著的相關(guān)性，其中LLT與瞼板腺缺失率呈負(fù)相關(guān)，可以替代傳統(tǒng)的干眼臨床診斷試驗(yàn)。LLT還可以反映瞼板腺分泌量的變化，即LLT在高分泌型MGD中增加，在阻塞型MGD中減少，因此有助于MGD的診斷分型[4]。但作為干眼診斷指標(biāo)時(shí)應(yīng)注意，LLT的值可能受到年齡、性別和眼部手術(shù)史等因素的影響[14]。

淚膜成像儀具有納米級(jí)的軸向分辨率，利用光譜干涉技術(shù)可以無創(chuàng)地測(cè)量淚膜相關(guān)參數(shù)，包括黏液水層和脂質(zhì)層的厚度、厚度變化率和大視野下的FTBUT。Segev等[15]指出淚膜成像儀可以重復(fù)測(cè)量黏液水層厚度，較低的黏液水層厚度和較短的脂質(zhì)層破裂時(shí)間與干眼有關(guān)。Cohen等[16]研究證明，由于淚膜成像儀具有納米級(jí)的厚度分辨率，能夠創(chuàng)建LLT的詳細(xì)圖像，并可量化脂質(zhì)層分布的均勻情況，因此可以更直觀地判斷淚膜穩(wěn)定性。

3 淚膜蒸發(fā)的測(cè)量

淚膜蒸發(fā)會(huì)導(dǎo)致眼表溫度變化，利用熱成像技術(shù)捕捉并測(cè)量從眼表發(fā)出的紅外輻射量，可以無創(chuàng)地評(píng)估淚液蒸發(fā)引起的眼表溫度的變化。淚膜蒸發(fā)速率受多種因素的影響，包括個(gè)人因素如眼睛的位置或眼瞼表面積等，環(huán)境因素如濕度、溫度和照明條件等。Su等[17]發(fā)現(xiàn)，受試者眨眼后3 s的眼表溫度變化與TMH和SIt評(píng)分相關(guān)。眼表溫度的降低與FTBUT和NITBUT均相關(guān)，因?yàn)闇I膜的不穩(wěn)定性促進(jìn)了淚液的蒸發(fā)和眼表的熱損失。

Kamao等[18]使用眼表紅外熱成像儀進(jìn)行非侵入性眼表蒸發(fā)研究，結(jié)果表明，干眼患者眨眼10 s后眼表溫度的下降程度比健康對(duì)照組更大。Tan等[19]發(fā)現(xiàn)眨眼后5 s和10 s，受試者鼻側(cè)結(jié)膜的溫度對(duì)于干眼診斷也很有價(jià)值，當(dāng)閾值設(shè)置為34.7 ℃時(shí)，其靈敏度和特異度分別為87.1%和50.8%；而閾值設(shè)置為34.5 ℃時(shí)，靈敏度和特異度分別為77.6%和61.9%。最近的一項(xiàng)研究顯示，MGD患者進(jìn)行瞼板腺清潔按摩后，根據(jù)熱成像結(jié)果計(jì)算的蒸發(fā)速率明顯下降[20]。目前有越來越多安全有效、方便易行的眼瞼加熱裝置用于治療MGD，而對(duì)高初始蒸發(fā)速率(>66 W·min -1)的干眼患者進(jìn)行眼瞼熱處理后蒸發(fā)速率都會(huì)顯著地降低[20]。然而，由于測(cè)試條件(溫度、濕度和照明)的標(biāo)準(zhǔn)化過于復(fù)雜，這些檢查在臨床上推廣尚存在一定的困難。

4 眼前節(jié)光學(xué)相干斷層成像

眼前節(jié)光學(xué)相干斷層成像(AS-OCT)是通過低相干干涉測(cè)量產(chǎn)生眼前段結(jié)構(gòu)的橫斷面圖像。這種成像技術(shù)在近十年迅速發(fā)展，可以測(cè)量淚河的各種參數(shù)，如TMH、淚河面積(TMA)和淚河體積(TMV)。利用AS-OCT測(cè)量的TMH、TMA和TMV干眼組均明顯低于對(duì)照組。在無瞬目的情況下TMH會(huì)持續(xù)增加，將TMH小于300 μm作為診斷干眼的閾值，其診斷的靈敏度和特異度分別為67%和80%[21]。AS-OCT還能夠準(zhǔn)確測(cè)量整個(gè)淚膜的厚度，有助于角膜上皮損傷的定量評(píng)估[22]。

Ibrahim等[23]研究表明，時(shí)域OCT測(cè)量的TMH與角膜熒光染色評(píng)分和Schirmer評(píng)分相關(guān)。與時(shí)域OCT相比，譜域OCT(SD-OCT)具有更高的分辨率和更快的圖像采集速度，也提升了TMH和TMA作為干眼診斷生物標(biāo)志物的敏感性和特異性[24]。Qiu等[25]發(fā)現(xiàn)，SD-OCT對(duì)Sj?gren綜合征的診斷準(zhǔn)確率最高，而對(duì)于非Sj?gren綜合征的水液缺乏型干眼來說診斷準(zhǔn)確率尚可接受，但對(duì)于蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼來說診斷準(zhǔn)確率是最低的。激光掃頻OCT能夠獲取高質(zhì)量三維圖像，具有比時(shí)域OCT和SD-OCT更快的掃描速度和更大的成像深度，測(cè)量重復(fù)性在很大程度上得以提升。用激光掃頻OCT測(cè)量的TMH、TMV和TMA與角膜熒光染色評(píng)分、FTBUT和SIt 評(píng)分呈相關(guān)性,且這三個(gè)參數(shù)與SIt 評(píng)分的相關(guān)性最強(qiáng)，表明淚河參數(shù)大多反映的是淚液的量[21]。

5 波前像差測(cè)量

淚膜的厚度或均勻性的局部變化都將在眼球光學(xué)系統(tǒng)中引起波前像差發(fā)生改變。當(dāng)淚膜厚度在 6～20 μm時(shí)，淚膜厚度的均勻減小對(duì)角膜前表面屈光力的影響很小；然而，如果淚膜厚度出現(xiàn)不規(guī)則變化，則會(huì)增加高階像差和散射。因此，干眼患者常會(huì)出現(xiàn)視物模糊、眩光和眨眼后視力波動(dòng)，傳統(tǒng)的視力檢查難以對(duì)其進(jìn)行客觀的定量。

使用波前傳感器可以評(píng)估與干眼相關(guān)的光學(xué)像差。經(jīng)典的Shack-Hartmann像差儀的原理是分析單個(gè)光束(或波前)投射到黃斑中心凹之后的反射，由于眼部屈光介質(zhì)的影響而導(dǎo)致波前變形，然后出射時(shí)被一組微透鏡過濾并被數(shù)字傳感器記錄，根據(jù)變形的實(shí)際波前和理想波前的差異就可以計(jì)算眼睛的光學(xué)像差。而像差儀與Placido盤投射系統(tǒng)相結(jié)合，可同時(shí)分析從角膜地形圖計(jì)算的總眼像差和角膜表面像差，據(jù)此可以將眼表像差(與淚膜和角膜有關(guān))與內(nèi)眼像差(與后角膜、晶狀體、玻璃體和黃斑中心凹有關(guān))區(qū)分開來。

Koh等[26]利用波前傳感器進(jìn)行淚膜的研究，結(jié)果表明，無論環(huán)境明暗、瞳孔大小、彗差等是否有差異，淚膜的破裂均與高階像差的增加相關(guān)。干眼患者波前像差測(cè)量結(jié)果顯示，長(zhǎng)時(shí)間的瞬目間隔會(huì)導(dǎo)致眨眼后高階像差曲線明顯上升，表明眨眼減少(如在使用視頻顯示終端時(shí))會(huì)導(dǎo)致眼部像差明顯增加，眼部光學(xué)質(zhì)量下降。Denoyer等[27]也指出，干眼患者高階像差的變化與眼表疾病指數(shù)評(píng)分和FTBUT均具有相關(guān)性。

6 散射檢測(cè)

波前傳感器可以對(duì)高階像差進(jìn)行客觀、有效的量化，但無法對(duì)眼內(nèi)的散射進(jìn)行有效測(cè)量。散射的存在會(huì)降低眼部的光學(xué)質(zhì)量。雙通道光學(xué)質(zhì)量分析系統(tǒng)(OQAS II)利用投射在視網(wǎng)膜上的點(diǎn)光源的圖像對(duì)目標(biāo)散射指數(shù)(OSI)進(jìn)行評(píng)估，可以量化不能用常規(guī)波前傳感器測(cè)量的散射，在現(xiàn)有的研究中表現(xiàn)出了良好的重復(fù)性和再現(xiàn)性[28]。

OQAS II的淚膜分析程序中，OSI對(duì)應(yīng)于連續(xù)記錄20 s OSI值的平均值。Tan等[29]使用OQAS II觀察干眼患者光學(xué)質(zhì)量的動(dòng)態(tài)變化，結(jié)果顯示，干眼患者OSI增加和OSI的變化率與干眼的嚴(yán)重程度之間呈正相關(guān)，與淚膜不穩(wěn)定性和角膜熒光染色評(píng)分也具有相關(guān)性。OSI和OSI標(biāo)準(zhǔn)差都分別與其他干眼臨床診斷試驗(yàn)結(jié)果以及眼表疾病指數(shù)評(píng)分具有良好的相關(guān)性，可以作為評(píng)估淚膜影響光學(xué)質(zhì)量的可靠指標(biāo)。

7 小結(jié)

利用眼表成像技術(shù)進(jìn)行淚膜分析具有客觀性、可重復(fù)性和非侵入性等優(yōu)勢(shì)，可以測(cè)量淚膜靜態(tài)和動(dòng)態(tài)的特性，提供淚膜結(jié)構(gòu)和功能變化更精準(zhǔn)的數(shù)據(jù)，以及影響光學(xué)質(zhì)量的相關(guān)信息。隨著眼表成像技術(shù)的發(fā)展以及相關(guān)儀器設(shè)備的應(yīng)用，人們對(duì)干眼的診斷水平不斷提升，眼表成像技術(shù)有望替代干眼傳統(tǒng)臨床診斷試驗(yàn)用于客觀評(píng)估干眼治療效果。