欒哲宇，楊 曉，師藝航，李 楊，陳 楊，李小娟

(1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 301617；2. 天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150)

咳嗽是一種呼吸道常見癥狀，也是呼吸系統(tǒng)重要的防御反射，具有清除呼吸道異物和分泌物的保護性作用?？人苑瓷涞拿舾行?簡稱咳嗽敏感性)是指機體在接受物理、化學(xué)或溫度等刺激時，所表現(xiàn)出來的咳嗽的沖動程度以及咳嗽難易程度，反映了機體對外界刺激或傷害因素的反應(yīng)程度。慢性咳嗽患者常因無害或輕微的刺激而表現(xiàn)出反應(yīng)異常增高的咳嗽，這種頻繁而劇烈的咳嗽癥狀長期存在的基礎(chǔ)，可能與患者咳嗽敏感性增高密切相關(guān)[1]。由于咳嗽高敏感性在咳嗽患者中廣泛存在，近年來提出一個新的診斷名詞“慢性咳嗽高敏綜合征”(CHS)，Birring[2-3]首先把咳嗽高敏感性引入CHS概念中，作為CHS的主要病理生理機制；2015年中國也將其寫入指南意見且被臨床采納[4]。

中醫(yī)對咳嗽的病因病機、治則用藥有著較為深刻的認識，早在《內(nèi)經(jīng)》便將咳嗽作為單獨疾病進行詳細論述，后《景岳全書》首次把咳嗽分為外感與內(nèi)傷兩大類，并提出辛溫發(fā)散、甘平養(yǎng)陰為主的兩大治則，至今已沿用數(shù)百年?？人悦舾行栽龈咚憩F(xiàn)出的癥狀，如無痰、少痰的干咳，咽喉發(fā)癢，刺激性、攣急性的咳嗽，常因由油煙、異味、冷風(fēng)、講話等誘發(fā)，癥狀突發(fā)突止、變化迅疾，均反映了“風(fēng)善行數(shù)變”“風(fēng)性攣急”“無風(fēng)不作癢”等風(fēng)邪致病的特點，故中醫(yī)常將其劃屬于“風(fēng)咳”范疇[5-6]。因此咳嗽敏感性增高的發(fā)生機制可能與風(fēng)咳的病因病機之間存在一定的相關(guān)性，從咳嗽敏感性增高角度探討風(fēng)咳“風(fēng)邪伏肺”可能存在的物質(zhì)基礎(chǔ)，將有利于為中醫(yī)藥治療風(fēng)咳的機制研究提供導(dǎo)向。

1 風(fēng)咳“風(fēng)邪伏肺”

風(fēng)咳，顧名思義，因風(fēng)致咳，多因氣候異常、風(fēng)邪傷肺而出現(xiàn)咳嗽，最早在《禮記》中就有所記述：“季夏行春令,則谷實鮮落,國多風(fēng)咳。”隋唐時期巢元方《諸病源候論》中言“又有十種咳,一日風(fēng)咳,欲語因咳,言不得竟是也”，將風(fēng)咳列于十咳之首。唐代孫思邈《備急千金要方》中曾提出“欲語因咳，言不得竟，謂之風(fēng)咳”，反映出風(fēng)咳發(fā)作迅速，難以自制的特點。清代沈金鰲《沈氏尊生書》言“風(fēng)邪襲人,不論何處感受,必內(nèi)歸于肺”，認為風(fēng)邪易侵襲于肺，常為風(fēng)邪留伏之所?，F(xiàn)代醫(yī)家干祖望提出“喉源性咳嗽”，描述其癥狀為喉頭作癢，陣發(fā)性咳嗽，難以控制，不癢不咳，癢息咳止，與風(fēng)咳之癥狀頗為相似。當代教科書中雖未對風(fēng)咳有所論述，但由于臨床此類患者眾多，醫(yī)家多已約定俗成，多從風(fēng)而治。晁恩祥[7]認為風(fēng)咳歷來有之，其不同于風(fēng)寒、風(fēng)熱、風(fēng)燥等，具有風(fēng)證獨特的表現(xiàn)，當尊重臨床,從風(fēng)論治，賦予風(fēng)咳獨立的地位。此后，中華中醫(yī)藥學(xué)會《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南中醫(yī)病證部分·咳嗽》[8]、《咳嗽中醫(yī)診療專家共識意見(2011版)》[9]均新增加了“風(fēng)盛攣急證”,當為風(fēng)咳。

關(guān)于風(fēng)咳之病因病機，晁恩祥教授認為風(fēng)咳所表現(xiàn)出的急迫性、攣急性咳嗽是由“風(fēng)邪伏肺”所引發(fā)，主張“有是證用是藥”，認為風(fēng)咳的發(fā)病機制為風(fēng)邪犯肺、肺氣失宣、氣道攣急，此外晁恩祥在臨床中觀察到風(fēng)咳的寒熱之象較為平和，故在臨床的潛方用藥常無明顯的寒熱偏性[10]。朱佳教授認為風(fēng)咳之病因主要為風(fēng)邪，包括外風(fēng)、內(nèi)風(fēng)及一些致敏因素，風(fēng)咳患者素體肺虛，常為外風(fēng)所擾，呈現(xiàn)“肺虛邪戀”的狀態(tài)，風(fēng)邪伏留于肺內(nèi)，化為“內(nèi)風(fēng)”，如遇冷空氣、異味或飲食等刺激，易觸動內(nèi)風(fēng)，致咳嗽反復(fù)遷延不愈[11]。鄭進教授與其觀點不謀而合，認為風(fēng)咳以五臟氣血虧虛為本，風(fēng)邪犯肺為標，而風(fēng)邪又可分為內(nèi)風(fēng)與外風(fēng)，“內(nèi)風(fēng)”多責(zé)之于“風(fēng)邪伏肺”，其又可隨“外風(fēng)”引觸而共同致病[12]。宋康教授認為患者因個人體質(zhì)因素差異或基礎(chǔ)疾病致肺氣不足，受風(fēng)后無法鼓邪外出，風(fēng)邪伏肺，導(dǎo)致氣道攣急，氣道敏感性增高，成為“宿風(fēng)”，終致咳嗽反復(fù)發(fā)作，纏綿不愈[13],可見“風(fēng)邪伏肺”當為風(fēng)咳的關(guān)鍵病因病機。

2 咳嗽敏感性增高的發(fā)生機制

目前多數(shù)學(xué)者認為咳嗽敏感性增高及其相關(guān)通路改變可能為咳嗽發(fā)生的主要病理機制。而氣道炎癥、瞬時受體電位(transient receptor potential, TRP)通路激活、氧化應(yīng)激、咳嗽中樞的易化及P2X3受體激活等被認為參與了咳嗽高敏感性的發(fā)生發(fā)展過程[14]。

2.1氣道炎癥 氣道炎癥常引起氣道上皮損傷，破壞上皮表面的磷脂與正常纖毛運動，大量暴露咳嗽感受器，使之易受物理、化學(xué)等刺激的激發(fā)；另一方面，炎癥介質(zhì)也能直接或間接刺激咳嗽感受器，導(dǎo)致咳嗽敏感性增高，引起咳嗽[15]。氣道炎癥根據(jù)其病因，通常分為變應(yīng)性炎癥、神經(jīng)源性炎癥和感染性炎癥三類。

2.1.1神經(jīng)源性炎癥 神經(jīng)源性炎癥是指由軸索反射釋放神經(jīng)肽所引起的炎癥[16]。氣道上皮損傷常暴露出過多的感覺神經(jīng)元末梢，大量有害的環(huán)境和內(nèi)部刺激會強烈激活Ca2+的流入，從而刺激感覺神經(jīng)元釋放多種神經(jīng)肽如P物質(zhì)(SP)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、神經(jīng)激肽A(NKA)等，這些神經(jīng)肽能夠作用于氣道平滑肌、黏液腺等，引起氣道收縮、血管舒張、黏液過度分泌、白細胞及血漿蛋白外滲等，并可激活炎癥細胞、釋放炎癥介質(zhì)，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致咳嗽敏感性增高[17]。氣道神經(jīng)源性炎癥的持續(xù)存在是咳嗽遷延反復(fù)的重要原因之一[18]。

2.1.2變應(yīng)性炎癥 變應(yīng)原能夠通過抗原呈遞細胞激活Th2細胞，進而激活B細胞產(chǎn)生特異性抗體IgE。IgE可與肥大細胞表面的IgE受體特異性結(jié)合，促進炎性細胞釋放炎性因子，導(dǎo)致氣道炎癥，同時IgE與受體結(jié)合后還能夠引起氣道結(jié)構(gòu)損傷，暴露咳嗽感受器，引起咳嗽敏感性增高，影響患者肺功能[19]。

2.1.3感染性炎癥 病毒等感染?？梢l(fā)氣道的廣泛炎癥，因宿主免疫系統(tǒng)激活而釋放大量的細胞因子及炎癥介質(zhì)，常見的有IL-1、IL-6、TNF-α、GRO-α、IL-8、IL-11、GM-CSF等[20]。炎癥反應(yīng)可以使氣道上皮細胞發(fā)生重塑，并可誘導(dǎo)杯狀細胞化生及黏液基因表達使黏膜過度分泌，逆流的分泌物可對咽喉部產(chǎn)生刺激，致咳嗽敏感性增高，誘發(fā)咳嗽[21]。

2.2TRP通路激活 TRP通道由6個跨膜多肽亞單位組成，該類型的通道蛋白廣泛表達于絕大部分細胞，能夠感受細胞內(nèi)外的機械刺激、化學(xué)刺激以及溫度和滲透壓的改變[22]。目前已有較多研究證實咳嗽敏感性增高與TRP通道的TRPV1和TRPA1關(guān)系較為密切。相關(guān)研究顯示，健康人的支氣管上皮TRPV1表達量明顯低于慢性咳嗽患者，并且經(jīng)由辣椒素激發(fā)的咳嗽敏感性越高，TRPV1表達量也越高[23]。Andre等[24]研究發(fā)現(xiàn)吸入TRPA1激動劑肉桂醛、異硫氰酸烯丙酯能夠使豚鼠咳嗽敏感性增高誘發(fā)咳嗽，而且豚鼠的咳嗽效應(yīng)能夠被TRPA1選擇性拮抗劑HC-030031有效抑制，提示TRP通道的激活可能在咳嗽敏感性增高中發(fā)揮關(guān)鍵效應(yīng)。

2.3氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡的一種狀態(tài)，是自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負面作用，被認為是導(dǎo)致衰老和疾病的一個重要因素。有害因素刺激可引起體內(nèi)氧化還原產(chǎn)物活性氧(ROS)等產(chǎn)生過多或代謝障礙，致氧化與抗氧化失衡，引起蛋白質(zhì)變性、脂質(zhì)過氧化甚至基因突變，損傷線粒體、溶酶體等細胞器，形成細胞的氧化損傷[25]?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，機體發(fā)生氧化應(yīng)激導(dǎo)致體內(nèi)ROS過多，可顯著增加與咳嗽有關(guān)的氣道C纖維的活性，導(dǎo)致遷延反復(fù)的咳嗽[26]。Ji等[27]運用PM2.5成功誘導(dǎo)出咳嗽敏感性增高的豚鼠模型，造模過程中伴隨著ROS、MDA含量升高，而T-AOC 、GSH-Px含量降低，提示咳嗽敏感性增高過程伴隨著氧化-抗氧化失衡。

2.4P2X3受體激活 P2X3受體是滲透鈉、鉀和鈣的膜離子通道[28]，其作為連接ATP與慢性致敏的主要底物，介導(dǎo)著迷走神經(jīng)C纖維和Aδ纖維活化，是誘發(fā)咳嗽和致敏的核心，目前相關(guān)研究表明慢性咳嗽、瘙癢、神經(jīng)性疼痛等均與P2X3受體激活密切相關(guān)[29]。有研究發(fā)現(xiàn)P2X3拮抗劑AF-219能夠通過阻斷ATP激活P2X3受體產(chǎn)生的鈣離子內(nèi)流，從而有效降低咳嗽頻率[30]。

綜上所言，在咳嗽敏感性增高中發(fā)揮關(guān)鍵效應(yīng)的相關(guān)因子與通路，如神經(jīng)源性炎癥相關(guān)神經(jīng)肽、特異性抗體IgE、相關(guān)炎癥細胞因子，以及TRP通道、P2X3受體激活，氧化應(yīng)激中過多的ROS等可能為風(fēng)咳“風(fēng)邪伏肺”主要的物質(zhì)基礎(chǔ)。

3 中醫(yī)藥治療風(fēng)咳的療效與機制研究

經(jīng)過長期的臨床經(jīng)驗總結(jié)，中醫(yī)藥在治療風(fēng)咳方面確具有較好的臨床療效。張書明[31]臨床將咳嗽變異性哮喘患者隨機分為2組，對照組口服博利康尼片與氨茶堿治療，治療組采用風(fēng)咳湯治療，每10 d為1個療程，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組有效率為97%，顯著高于對照組的75%。葛陽濤[32]將臨床診斷為咳嗽變異性哮喘風(fēng)咳證患者隨機分為2組，治療組予蘇黃止咳膠囊，對照組予舒利迭吸入治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組咳嗽評分均較治療前顯著下降，有效率2組無明顯差異。鄒丹[33]研究發(fā)現(xiàn)雙參鎮(zhèn)咳湯能夠顯著改善風(fēng)咳患者的咳嗽、咽癢、氣急、咳痰等癥狀，且其療效相較美敏偽麻溶液組要更為明顯。孫麗麗[34]將咳嗽風(fēng)邪伏肺證的患者隨機分為宣肺止嗽湯組與阿斯美組各35例，分別從治療前后的咳嗽頻度、咳嗽強度、咳痰、咽癢、遇冷熱空氣誘發(fā)、遇異味誘發(fā)、外感加重等方面進行評價，發(fā)現(xiàn)2組患者的癥狀與證候均改善，且在藥物起效時間及癥狀緩解方面，宣肺止嗽湯組要更優(yōu)于阿斯美組。

在療效得到肯定的基礎(chǔ)上，關(guān)于中醫(yī)藥治療風(fēng)咳的機制研究也逐步展開。張曉雅[35]將咳嗽風(fēng)邪犯肺證患者隨機分為治療組與對照組各60例，治療組予過敏煎合止嗽散臨證加減，對照組予蘇黃止咳膠囊治療，結(jié)果顯示2組均具有較好的療效，且治療組療效優(yōu)于對照組，研究還發(fā)現(xiàn)過敏煎合止嗽散可改善PM2.5引起的大鼠肺組織病理損害，降低IL-8、IL-17，升高IL-10含量，提示調(diào)節(jié)炎癥細胞因子水平可能為過敏煎合止嗽散治療風(fēng)咳的作用機制之一。王謙[36]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，祛風(fēng)宣肺方對于咳嗽變異性哮喘“風(fēng)邪伏肺”證候、患者咳嗽自主感覺、咳嗽晝夜程度都有明顯改善，且療效顯著優(yōu)于安慰劑組，并通過體外實驗證明了祛風(fēng)宣肺方能夠通過調(diào)控感覺神經(jīng)元及氣道上皮細胞RAS-RAF-MAPK通路相關(guān)蛋白表達來改善氣道神經(jīng)源性炎癥。與之相似，姜振君[37]研究發(fā)現(xiàn)，感染后咳嗽患者血清P物質(zhì)水平較正常人明顯升高，而祛風(fēng)宣肺湯治療后可以顯著降低患者血清P物質(zhì)水平，在短期內(nèi)恢復(fù)到接近正常人水平；王穎等[38]研究發(fā)現(xiàn)祛風(fēng)宣肺方能夠下調(diào)咳嗽高敏感豚鼠組肺組織TRPV1、SP、CGRP基因表達，提示TRPV1通道激活與神經(jīng)源性炎癥相關(guān)神經(jīng)肽可能為“風(fēng)邪伏肺”的物質(zhì)基礎(chǔ)。李穎等[39]運用風(fēng)咳方治療風(fēng)咳犯肺型咳嗽變異性哮喘，研究發(fā)現(xiàn)其療效與舒利迭相當，且能明顯降低患者血嗜酸性粒細胞、IgE含量，提示其機制可能與減輕IgE介導(dǎo)的變應(yīng)性炎癥有關(guān)。綜上研究提示，中醫(yī)藥確能夠從多靶點調(diào)節(jié)“風(fēng)邪伏肺”的物質(zhì)基礎(chǔ)，達到緩解咳嗽的效用。

4 小 結(jié)

對于CHS，西醫(yī)現(xiàn)主要予神經(jīng)調(diào)節(jié)因子類及鎮(zhèn)咳類藥物治療，旨在降低咳嗽高敏感性，臨床藥物選擇十分有限[40]。相較西醫(yī)治療，中醫(yī)藥具有標本兼治、整體觀念的優(yōu)勢，對于疾病的發(fā)生機制，中醫(yī)藥具有多靶點干預(yù)的特點。探討風(fēng)咳“風(fēng)邪伏肺”的物質(zhì)基礎(chǔ)，有利于為中醫(yī)藥治療風(fēng)咳的機制研究提供導(dǎo)向作用，為“祛風(fēng)止咳”賦予理論內(nèi)涵，豐富臨床對于高敏感性咳嗽的治療手段。然而現(xiàn)階段國內(nèi)開展的中醫(yī)藥治療風(fēng)咳的機制研究仍尚少，為數(shù)不多的報道多集中于中藥對相關(guān)神經(jīng)肽或炎癥細胞因子的調(diào)節(jié)研究，且實驗設(shè)計常較為單一，仍有大量的研究工作有待完成。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。