陳春宇 黃鴻 諶晶晶 陳鐳

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院急診科，貴州 貴陽 550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院綜合病房，貴州 貴陽 550004；3.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，貴州 貴陽 550004)

心血管疾病是全球?qū)е滤劳龊蜌埣驳闹饕颍彩鞘澜缂膊∝?fù)擔(dān)的主要因素[1]，盡管目前在心血管疾病的診斷及治療措施上取得了非常好的進(jìn)展，但其患病率仍在上升[2]。心力衰竭(心衰)是各類心血管疾病的終末階段，因其導(dǎo)致患者的病死率高以及預(yù)后差，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量及生命安全[3]。2021版歐洲心臟病學(xué)會心衰指南[4]建議在原來“金三角”治療方案中加入鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑為新四聯(lián)療法作為心衰的基礎(chǔ)治療，但在整體治療上仍有不足。目前建議使用的磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)3抑制劑、β腎上腺素受體(β-adrenergic receptor，β-AR)激動藥以及洋地黃類正性肌力藥物有致心律失常及加重心臟損害等副作用，從而增加遠(yuǎn)期死亡率，不易長期使用。因此，當(dāng)前對心血管疾病特別是心衰，需有額外的治療選擇。

目前尚在研究階段中的PDE1抑制劑ITI-214在相關(guān)基礎(chǔ)研究及臨床研究中顯示出對心衰、心律失常及衰老相關(guān)心血管疾病有良好的調(diào)節(jié)作用，因其有良好的正性肌力及血管擴(kuò)張作用而無β-AR激動藥和PDE3抑制劑的心臟毒性，還能調(diào)節(jié)Ca2+穩(wěn)態(tài)并有降低動脈血壓及抗炎等作用，在心血管疾病中可能有很大的治療前景，尤其在心衰治療中有非常大的潛力，值得進(jìn)一步研究?，F(xiàn)重點(diǎn)介紹PDE1抑制劑ITI-214目前在心血管疾病中的研究現(xiàn)狀及其治療潛力。

1 PDE1與心血管疾病

PDE1是一種在心臟中持續(xù)穩(wěn)定表達(dá)的雙環(huán)核苷酸磷酸二酯酶，它由Ca2+/鈣調(diào)蛋白結(jié)合域特異性調(diào)節(jié)[5]，在哺乳動物中提供相當(dāng)大比例的環(huán)磷酸腺苷和環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)水解活性[6]。PDE1包括三個(gè)亞型，即PDE1A、PDE1B和PDE1C，其表達(dá)存在物種特異性差異，PDE1C主要在人心臟組織中表達(dá)，PDE1A則主要在嚙齒動物心臟中表達(dá)[5，7]。在患有心血管相關(guān)疾病的人群及其動物模型中，如小鼠心衰模型、大鼠血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓、肺動脈高壓模型以及患有心衰的人群中，PDE1A和PDE1C表達(dá)均增加[8-12]。而PDE1B則主要在腦組織中表達(dá)[13]，在正常心臟組織中表達(dá)非常低或檢測不到[5]，對PDE1B研究也相對較少。

有研究[14]發(fā)現(xiàn)PDE1A在由血管緊張素Ⅱ和轉(zhuǎn)化生長因子β刺激活化的心肌成纖維細(xì)胞中被特異性誘導(dǎo)，從而引起纖維化重塑，通過shRNA或藥物IC86340抑制PDE1A，可減弱各種心臟病相關(guān)的不良心臟重構(gòu)。在研究多囊腎病期間發(fā)現(xiàn)PDE1A空白小鼠的主動脈壓較低，左室射血分?jǐn)?shù)升高[15]，而且發(fā)現(xiàn)PDE1A可能有助于動脈粥樣硬化和再狹窄中的新生內(nèi)膜形成[16]。PDE1C缺乏或抑制可保護(hù)PDE1C敲除小鼠免受壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心臟重構(gòu)和功能障礙(包括心肌肥厚、凋亡、心肌纖維化和收縮功能喪失)[11]。此外，PDE1也與衰老相關(guān)心血管疾病聯(lián)系緊密，衰老的人其血管平滑肌細(xì)胞中PDE1A和PDE1C標(biāo)志物水平升高，PDE1抑制劑降低了這些標(biāo)志物的表達(dá)，表明PDE1抑制劑能改善與衰老相關(guān)的心血管老化[17]。綜上表明，PDE1抑制劑在心血管疾病的治療中有非常大的潛在價(jià)值。

2 ITI-214概述

ITI-214是一種高選擇性的PDE1抑制劑，對其他磷酸二酯酶家族成員以及酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和離子通道等具有極高的選擇性，表現(xiàn)出強(qiáng)效的PDE1抑制活性。其分子式為C29H29FN7O5P，最初用于治療神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)精神疾病[18]，隨著ITI-214在兔和犬中顯示有增強(qiáng)心臟肌肉收縮力及血管擴(kuò)張的作用，相關(guān)ITI-214與心血管疾病的基礎(chǔ)研究及臨床研究也逐漸開展起來。

3 ITI-214在心血管疾病中的基礎(chǔ)研究

3.1 心衰

心衰結(jié)局在近幾十年來有所改善，但許多心衰患者在現(xiàn)有療法中無法完全康復(fù)并逐漸進(jìn)展，目前仍需新的療法。ITI-214在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病中顯示對心衰有效，隨后Hishimoto等[7]研究了ITI-214對小鼠、兔和犬正常及衰竭心臟的影響。結(jié)果顯示，在每公斤體重10 mg的口服劑量下，ITI-214可使健康犬心臟中泵出的血液量增加50%。在衰竭心臟中，能使心臟泵出增加32%。當(dāng)靜脈給藥時(shí)，該藥物具有相似的效應(yīng)，但應(yīng)答更迅速。也觀察到在健康犬中，給予ITI-214后心率增加了40%，但在患有心衰的犬中，給藥前后的心率無顯著差異。該團(tuán)隊(duì)還繼續(xù)研究了ITI-214對離體兔肌細(xì)胞收縮力和對Ca2+的影響，在犬中的血流動力學(xué)與β腎上腺素能的關(guān)系以及與PDE3抑制劑的比較。發(fā)現(xiàn)ITI-214不增加Ca2+瞬變且不增強(qiáng)β腎上腺素能刺激，還降低了全身動脈阻力。提示ITI-214藥理學(xué)特征不同于β腎上腺素能激動作用和PDE3抑制作用，不增加Ca2+瞬變，揭示了PDE1和PDE3抑制效應(yīng)之間的差異。該項(xiàng)研究結(jié)果表明ITI-214對伴或不伴有心衰的哺乳動物有產(chǎn)生正性肌力和舒張動脈血管的作用，還對心臟變時(shí)性反應(yīng)有積極作用，提示ITI-214可能為心衰提供了一種新的潛在治療方法。

臨床上可通過刺激β-AR或抑制PDE3來實(shí)現(xiàn)環(huán)磷酸腺苷激活刺激興奮-收縮耦聯(lián)，增加心臟收縮力，但這兩種方法都有導(dǎo)致心律失常和慢性心肌毒性的作用。在對兔和犬心衰模型的研究中，ITI-214表現(xiàn)出與β-AR刺激及PDE3抑制劑的不同之處，這種細(xì)胞內(nèi)的效應(yīng)機(jī)制得到進(jìn)一步研究。Muller等[19]使用豚鼠心肌細(xì)胞進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)ITI-214通過依賴于蛋白激酶A的Cav1.2電導(dǎo)增加來增強(qiáng)心肌收縮能力，而不伴有肌絲Ca2+敏感性降低。結(jié)果顯示，與β-AR激動藥和/或PDE3抑制劑相比，ITI-214用藥時(shí)使心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加并使心律失常的發(fā)生減少，進(jìn)一步提示ITI-214可能是一種新的治療心衰的正性肌力藥物，無β-AR激動藥和PDE3抑制劑的毒性。

3.2 心律失常

心臟特異性缺乏組蛋白脫乙酰酶(sirtuin 1，Sirt1)會減弱心肌細(xì)胞Ca2+調(diào)節(jié)，導(dǎo)致收縮功能障礙和心律失常的發(fā)生[20]。研究使用ITI-214治療Sirt1敲除的小鼠，結(jié)果表明ITI-214可改善細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)，從而在Sirt1缺乏的心室肌細(xì)胞中發(fā)揮正性肌力作用并減少心律失常事件[21]。為研究ITI-214對心臟的電生理作用，中國臺灣臺北榮民總醫(yī)院陳世安教授等研究了ITI-214對兔肺靜脈(pulmonary vein，PV)的心肌電活動、PV心肌離子電流和鈣瞬變的影響[22]。其方法是采用常規(guī)微電極或全細(xì)胞膜片鉗研究ITI-214(0.1～10 μM)對離體兔PV組織標(biāo)本和離體單PV心肌細(xì)胞PV電活動、機(jī)械反應(yīng)和離子電流的影響。結(jié)果顯示ITI-214在1 μM和10 μM時(shí)顯著降低PV自發(fā)搏動率[分別為(10±2)% 和(10±3)%]以及 PV 舒張壓[分別為(11±3)% 和(17±3)%]。ITI-214(1 μM)可顯著降低晚期鈉電流(54±9)%，使PV心肌細(xì)胞中L型鈣電流降低(39±5)%，也使PV心肌細(xì)胞鈉鈣交換體的反向模式減少(30±11)%，但不影響峰值鈉電流。表明ITI-214通過降低晚期鈉電流、L型鈣電流及鈉鈣交換體電流，降低PV自發(fā)活動，提示可能通過其在心衰中的治療潛力和對PV起源的心律失常發(fā)生的抑制作用來降低心房顫動(房顫)風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 衰老相關(guān)心血管疾病

心血管疾病是衰老相關(guān)疾病中發(fā)病率及死亡率高的主要疾病，NO-cGMP減少介導(dǎo)的舒張功能減退在心血管衰老中起著至關(guān)重要的作用，導(dǎo)致血管舒張功能減退、血管肥大和硬化，最終導(dǎo)致心血管功能障礙，所以cGMP降解酶PDE1被確定為血管老化的潛在治療靶點(diǎn)。有研究[23]關(guān)于ITI-214通過飲水給予具有雜交C57BL6J∷FVB背景的Ercc1Δ/-及Ercc1+/+F1(WT)小鼠，以了解其對血管老化特征的影響。結(jié)果顯示ITI-214改善了Ercc1Δ/-小鼠主動脈的NO反應(yīng)性，恢復(fù)其主動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能。ITI-214治療還降低了Ercc1Δ/-小鼠的收縮壓和舒張壓，Ercc1Δ/-小鼠血壓治療前后收縮壓為(117.85±19.98 )mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa) vs (93.38±10.21)mm Hg，舒張壓為(83.35±18.40)mm Hg vs (64.46±7.99)mm Hg；而WT小鼠血壓并未降低，治療前后收縮壓為(107.21±15.37)mm Hg vs (108.97±18.19)mm Hg，舒張壓為(73.48±17.83)mm Hg vs (73.30±21.17)mm Hg。同時(shí)增加了Ercc1Δ/-小鼠頸動脈壁/管腔比的正常化，還改善了其微血管血流量。其次ITI-214治療后可降低Ercc1Δ/-小鼠中升高的炎性細(xì)胞因子水平，尤其顯著降低了白介素-1β、白介素-6和腫瘤壞死因子-α等炎性因子的水平。該研究表明ITI-214的治療改善了Ercc1Δ/-小鼠主動脈、冠狀動脈和微循環(huán)的血管舒張功能，降低了收縮壓和舒張壓，使頸動脈肥大正?；?，并且減少了炎癥反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)揭示ITI-214將為增加NO-cGMP提供強(qiáng)大的工具，并具有對抗與衰老相關(guān)心血管疾病的顯著治療潛力。

4 ITI-214在心衰中的臨床研究

首個(gè)關(guān)于ITI-214在人類射血分?jǐn)?shù)降低性心衰的隨機(jī)對照研究已在心血管領(lǐng)域權(quán)威雜志CircHeartFail上發(fā)表，Gilotra等[24]將射血分?jǐn)?shù)降低性心衰患者隨機(jī)分組：10 mg、30 mg和90 mg ITI-214單次口服劑量組和安慰劑組，評估ITI-214在心衰患者中的藥代動力學(xué)、血流動力學(xué)和耐受性。該研究在約翰霍普金斯大學(xué)和杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行，研究人群為年齡18～80歲且患有慢性穩(wěn)定型射血分?jǐn)?shù)降低性心衰的成人患者，至少在篩選前14 d，所有患者均接受了心衰指南指導(dǎo)的藥物治療且劑量穩(wěn)定。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)10 mg和30 mg的ITI-214治療后患者平均收縮壓降低3～8 mm Hg(P<0.001)，心率每分鐘增加5～9次(P≤0.001)。使用30 mg ITI-214劑量時(shí)能使患者平均左心室功率指數(shù)增加0.143 Watts/mL2·104(P=0.03)，心輸出量增加0.83 L/min(P=0.002)。使用30 mg和90 mg劑量時(shí)全身血管阻力均下降，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而舒張壓變化很小，與安慰劑對比無顯著改變。研究中5例患者有輕至中度低血壓或直立性低血壓記錄的不良事件，心律失常結(jié)局無顯著變化，也未發(fā)生嚴(yán)重的不良事件。該研究表明ITI-214在心衰患者中有降低動脈血管阻力，同時(shí)有增強(qiáng)心肌收縮能力、增加心輸出量及增加心率的作用，耐受性良好，無急性毒性反應(yīng)。

5 展望

心血管疾病終末階段基本上都會發(fā)生心衰，目前有許多強(qiáng)心類藥物在加強(qiáng)心肌收縮能力的同時(shí)會帶來危險(xiǎn)的副作用，例如心律不齊的產(chǎn)生及死亡率的增加。如米力農(nóng)和左西孟旦治療心衰時(shí)常伴有房顫，米力農(nóng)使術(shù)后房顫風(fēng)險(xiǎn)增加了2～4倍[25]，同樣左西孟旦作為一種鈣增敏劑，會使細(xì)胞內(nèi)鈣過載從而增加房顫的發(fā)生[26]。而PDE1抑制劑ITI-214與PDE3抑制劑不同，該藥不會增強(qiáng)β-AR刺激反應(yīng)，在靜息條件下不改變細(xì)胞內(nèi)Ca2+瞬變，導(dǎo)致心律失常及心臟毒性遠(yuǎn)低于β-AR激動藥及PDE3抑制劑。

首個(gè)在人類中使用ITI-214治療心衰的研究結(jié)果表明，ITI-214具有擴(kuò)張血管以及增強(qiáng)心肌收縮能力等作用，雖然無法得出ITI-214對心衰影響的結(jié)論，但觀察到其具有良好耐受性，不增加心律失常的發(fā)生，還觀察到ITI-214在動物實(shí)驗(yàn)中有減少心律失常、改善血管功能及抗炎等作用，與其他血管擴(kuò)張和強(qiáng)心類藥物相比可能更有優(yōu)勢。ITI-214的出現(xiàn)為心血管疾病治療的未來探索開辟了新思路，ITI-214在心衰治療中可能更具潛力。目前國內(nèi)外尚無有關(guān)ITI-214治療高血壓、心律失常和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等相關(guān)臨床研究，在治療心衰數(shù)據(jù)上仍然有限，未來有關(guān)ITI-214治療心血管疾病有待進(jìn)一步探索。