曾良幫綜述 彭勇審校

(1. 四川大學華西醫(yī)院心內科，四川 成都 610041；2. 通用醫(yī)療成飛醫(yī)院心內科，四川 成都 610091)

高血壓是心腦血管疾病(Cardiovascular Disease，CVD)主要的危險因素，雖然我國血壓總體控制欠佳，但一些血壓控制良好的患者仍然發(fā)生不同程度的靶器官損害和心血管事件。血壓變異性(Blood Pressure Variation，BPV)是獨立于血壓值以外的危險因素，自2010年ASCOT-BPLA BPV研究結果公布，BPV與CVD的關系受到廣泛關注，之后國內外出現(xiàn)大量臨床研究著眼BPV的臨床價值和干預措施。BPV影響血管壁的剪切力損傷血管，導致動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展。因此，BPV已經成為血壓控制的一個臨床指標(Marker)，也是一個治療靶點。本文將通過大量文獻復習結合新近發(fā)表的研究，就血壓變異性的概念、分類、影響因素、與CVD的關系及目前存在的爭議等相關內容及研究進展做一綜述，供基礎與臨床研究參閱借鑒。

1 血壓的變異性

1.1 BPV的概念 血壓變異(BPV)最早是由英國的Bevan在用有創(chuàng)性動脈內插管技術檢測血壓時觀察到了血壓的自發(fā)性波動現(xiàn)象[1]。隨著血壓監(jiān)測技術的進展，特別是血壓動態(tài)監(jiān)測技術的出現(xiàn)，人們開始不局限于關注孤立時間點的血壓，而是更關注血壓的變化，并由此形成了BPV的概念[2]。BPV又叫血壓波動，是由于人體自身因素或外界因素變化在一定時間內引起的血壓變化，同時也是血壓基本生理特征之一。根據BPV的這一概念，有“一定時間內”和“波動程度”兩個要素，分別為時域指標和頻域指標[3]。BPV通常以不同時間點多次血壓檢測的標準差作為衡量指標，由于標準差受血壓水平影響大，平均血壓越高，標準差越大，因此臨床上常用校準血壓后的變異系數(shù)(標準差/平均值，CV)來表示BPV[4]。

1.2 BPV的分類 監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，人在生理情況下24 hr內的血壓波動可達到50～60 mmHg。睡眠狀態(tài)下，血壓處于相對較低的水平，覺醒時，血壓會相對升高。一般情況下，人的夜間血壓較日間血壓降低10%～20%，凌晨1-2點的血壓最低，早上6點～10點，下午16點～20點血壓各呈現(xiàn)一個峰，24 hr的血壓呈現(xiàn)一谷和兩峰的曲線，即杓型血壓[5]。以不同的觀測指標為標準可將BPV分成不同的類型。根據血壓監(jiān)測時長可將BPV分為超短時變異(每次心搏之間的血壓變異)、短時變異(24小時內的血壓變異)、中時變異(連續(xù)數(shù)日或數(shù)周的血壓變異)和長時變異(數(shù)月及長期隨訪過程中的血壓變異)[6-7]。根據頻域指標可將BPV分為高頻變異、低頻變異和極低頻變異，分別對應0.15～0.3 Hz、0.04～0.15Hz和<0.04Hz。根據血壓類型可分為收縮壓變異、舒張壓變異和脈壓變異。根據導致血壓變異的原因分為生理性和病理性，前者指正常人的血壓變異，包括晨峰血壓、杓型電壓，血壓這種生理性的波動對于保護心臟、大腦和腎臟等重要臟器有很大意義[8]；后者指由于動脈血管彈性下降、血容量增多、神經內分泌調節(jié)受損等引起的血壓變異，包括非杓型血壓、超杓型電壓、反杓型電壓和晨峰血壓升高等[9]。非杓型血壓指的是夜間血壓較白天下降10%～20%，超杓型血壓指夜間血壓較白天下降20%以上，而反杓型血壓指夜間血壓高于白天[10]。

血壓下降常由于外周血管阻力下降和心輸出量減少所致。動脈硬化患者由于血管壁的彈性減退，可能出現(xiàn)夜間血壓不降以及晝夜節(jié)律消失[11]。隨著血管壁彈性異常、血容量改變，以及神經內分泌系統(tǒng)發(fā)生變化時，可發(fā)生BPV病理性改變，引起血壓晨峰[12]。晨峰血壓升高指的是晨起2小時內收縮壓均值較夜間睡眠狀態(tài)下收縮壓最低值高37 mmHg以上[13]。晨峰血壓升高是一種典型的BPV增大形式。我國和其他國家學者合作，對5645名自然人平均隨訪10年發(fā)現(xiàn)，晨峰血壓升高會顯著增加心腦血管病的風險，東亞國家主要是增加腦血管疾病風險，而歐洲人群主要是心血管事件增加[14]。根據相關共識，晨峰血壓應小于37 mmHg，如果超過37 mmHg，則為晨峰血壓異常。心血管疾病好發(fā)于清晨，心血管事件的發(fā)生率與清晨血壓成正相關。Kario等[15]研究顯示，晨峰血壓是獨立于24小時平均血壓以外卒中事件的預測因素。

2 BPV的影響因素

影響B(tài)PV的因素很多，交感神經和去甲腎上腺素水平能快速的調節(jié)血壓，引起短時BPV異常，主要因素包括體力勞動、情緒應激、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等。動物實驗發(fā)現(xiàn)，切斷膽堿能神經比切斷交感神經更能造成BPV顯著升高，自主神經功能受損可以導致BPV升高。影響血壓長時變異的因素與患者的年齡、性別、合并基礎病、使用藥物、大動脈彈性下降、壓力感受器敏感性下調、氣候等有密切關系。

2.1 神經體液因素 視交叉上核是產生、維持和調節(jié)晝夜節(jié)律的重要紐帶。白天活動狀態(tài)下，交感神經興奮促使血壓升高，夜間睡眠時，副交感神經興奮性導致血壓下降[16]。作為血管內皮細胞中的血管活性物質，一氧化氮和內皮素能起到收縮和舒張血管的作用，一氧化氮和內皮素可隨晝夜節(jié)律變化而變化。研究發(fā)現(xiàn)，一氧化氮釋放的晝夜節(jié)律變化可導致血壓的晝夜節(jié)律變化，血管內皮系統(tǒng)在血壓調節(jié)和血壓的晝夜變化中有著重要作用[17]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的晝夜節(jié)律對于血壓晝夜節(jié)律的調節(jié)也有重要作用[18]。兒茶酚胺是維持血管張力的重要物質，生理情況下其白天升高，中午達到峰值，夜間入睡后逐漸下降，2～3點為谷值，之后一直至清晨都維持在低水平。兒茶酚胺水平的變化能影響血壓的波動，導致血壓晝夜節(jié)律的波動。此外，血管活性腸肽、前列腺素等血管活性物質都可能影響血壓的晝夜節(jié)律，對BPV產生影響[19]。

2.2 壓力感受器反射敏感性變化 研究顯示，高鹽飲食會降低壓力感受器的敏感性，引起B(yǎng)PV減小，表現(xiàn)為夜間血壓比日間血壓的降低幅度小于10%[20]。持續(xù)性高血壓患者的BPV相較于血壓正常者顯著升高[21]。研究認為年齡和動脈硬化因素都是通過降低壓力反射的敏感性，導致出現(xiàn)夜間非杓型血壓[22]。動脈硬化和內皮功能減退都和壓力反射敏感性減低有關，后者會導致自主神經功能受損和非杓型血壓[23]。臨床上常見老年人群的血壓波動性顯著高于其他年齡段，成為老年高血壓患者的主要臨床特征之一[24]。

2.3 遺傳因素 和對高血壓相關基因的研究一樣，BPV相關基因的研究也是從最初的單基因到多個候選基因，從單獨研究到聯(lián)合研究的過程。目前發(fā)現(xiàn)RAAS系統(tǒng)、Rho激酶、G蛋白通路[25-26]及其受體激酶等基因都與血壓的變異有關。此外，BPV相關基因還與人種有關，BPV的性別差異可能是由于男性和女性之間調節(jié)血壓的基因表達之間存在差異有關。

2.4 環(huán)境及個體特征 健康者的冬季平均血壓高于夏季，而平均收縮壓也高于夏季，冬季更容易出現(xiàn)一年中的最高血壓，而一年中的最低血壓一般在夏季更容易出現(xiàn)。相對于低緯度地區(qū)的人群，生活在高緯度地區(qū)的人群平均血壓更高[27]。高糖、高鹽、高脂飲食也會增加BPV，高體重指數(shù)和吸煙與高BPV也有關[28-29]。Rothwell等[30]研究表明，糖尿病患者、有吸煙史和血管疾病的患者BPV也更大。原發(fā)性高血壓合并高尿酸患者的BPV較尿酸水平正常者升高，提示BPV與血尿酸之間存在關聯(lián)。研究顯示，冠心病患者的血尿酸和全天BPV水平均升高，且降壓聯(lián)合降尿酸治療能使24 hr BPV顯著降低，證實了血尿酸和BPV之間的關聯(lián)[31]。血脂異常和BPV之間也存在關聯(lián)，其在損傷內皮系統(tǒng)、激活體液調節(jié)等方面均有作用[32]。吸煙也能升高高血壓患者晨起血壓，增大患者的短時BPV[33]。

2.5 藥物影響 影響B(tài)PV的主要是降壓藥物。長效劑型降壓效果更平穩(wěn)，且對BPV的影響較小。例如，短效硝苯地平起效迅速，但作用持續(xù)時間短，多次給藥可導致血壓出現(xiàn)較大波動。Lindholm等[34]研究顯示，β受體阻滯劑較其他降壓藥能增加高血壓患者發(fā)生腦卒中的風險，臨床上不推薦將β受體阻滯劑作為原發(fā)性高血壓患者的首選藥物。之后的多項研究也都表明，β受體阻滯劑可能增加BPV并增加腦卒中的發(fā)病風險[35-36]。

2.6 合并疾病的影響 2型糖尿病和原發(fā)性高血壓之間存在關聯(lián)，能相互促進，加重彼此的病理過程。2型糖尿病的胰島素抵抗能引起自主神經功能紊亂，導致心血管結構異常、功能異常，還會參與原發(fā)性高血壓的過程，加大夜間血壓下降的難度。與單純高血壓患者相比，合并2型糖尿病患者夜間血壓下降程度更低，BPV更大[37]。因此，在治療原發(fā)性高血壓的同時，積極控制血糖能顯著改善原發(fā)性高血壓合并2型糖尿病患者的BPV，改善血流動力學，減少心血管事件的發(fā)生。

高血壓合并糖脂代謝異常者的BPV比單純合并糖代謝異常者更大[38]，高膽固醇者BPV較非高膽固醇者更大，可以看出脂代謝異?？赡芗又馗哐獕夯颊叩淖灾魃窠浌δ芪蓙y，這可能與高膽固醇、高甘油三脂、高密度脂蛋白和低高密度脂蛋白有關[38]。Kim等[39]發(fā)現(xiàn)的高血壓合并血脂異常較單純高血壓患者的BPV升高，認為血脂異常是高血壓患者發(fā)生心腦血管疾病的危險因素，聯(lián)合干預有助于降低心腦血管疾病的發(fā)病風險。

此外，研究發(fā)現(xiàn)合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的高血壓患者對BPV的影響顯著，能加重靶器官損害，導致心腦血管疾病[40]。伴阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的冠心病患者夜間BPV增加，這可能是心血管疾病復發(fā)的原因之一。

3 BPV與CVD的關系

3.1 BPV與動脈粥樣硬化 頸動脈硬化是全身動脈粥樣硬化性疾病的反映窗口，與心血管疾病密切相關。頸動脈中膜厚度是反映硬化程度的重要指標。研究發(fā)現(xiàn)，24hr BPV增加是中膜厚度增加的有效預測因素。隨訪間BPV增加和頸動脈中膜厚度增加有密切關系[41]。Okada等[42]對受試者研究后發(fā)現(xiàn)，BPV高時頸動脈硬化的獨立危險因素。頸動脈中膜厚度與白天平均血壓、24小時平均血壓和夜間平均收縮壓有關。收縮壓變異度頸動脈的中膜厚度影響顯著。收縮壓BPV每增加1 mmHg，頸動脈中膜厚度增加0.005～0.012 mm。BPV增加能促進動脈硬化的形成，這是由于BPV增加會使血流對血管壁機械性壓力和沖擊力波動，一方面直接損傷血管壁，造成內皮損傷，彈性蛋白斷裂，血管平滑肌增生，管壁增厚；另一方面影響內膜細胞的代謝和引起內膜炎癥，血管壁結構改變，血管順應性降低[43]。另外，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)也參與了BPV促進頸動脈硬化的全過程。不同的作用機制之間不是平行和獨立的，而是存在交叉和聯(lián)動，導致動脈硬化的形成和發(fā)展。更多的研究關注BPV帶來的心血管風險。收縮壓BPV預測心血管疾病的價值高于舒張壓BPV。Mancia等[44]認為，BPV和血壓對血管壁的創(chuàng)傷以及血管重構關系緊密，血壓波動能增加血流對管壁的創(chuàng)傷，BPV越大，血管壁更容易受到血流壓力的損害。24hr BPV和冠脈痙攣是預測高血壓患者發(fā)生冠心病的良好指標，可指導冠心病高危人群的早期干預[45]。

3.2 BPV與左室肥厚 左室肥厚是高血壓患者最常見的靶器官損害表現(xiàn)。研究顯示，未經治療的高血壓患者中，短時BPV和早期左室舒張功能減退具有相關性[46]。王利等[47]對原發(fā)性高血壓患者通過心動圖和動態(tài)血壓監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，左心室肥厚組患者的各階段收縮壓、舒張壓和兩者的標準差都顯著升高，說明血壓升高和BPV增加和左心室肥厚關系密切，能促進左心室肥厚的發(fā)生發(fā)展。李亞瑞等[48]發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓伴左心室肥厚患者和收縮期BPV關系密切。國外的研究顯示，血壓控制好和血壓控制欠佳的患者BPV與左心室肥厚和左心室舒張功能無關[49]。一項META分析也顯示，BPV和左心室的質量指數(shù)無明顯關聯(lián)[50]。BPV增加會使血壓的生理節(jié)律波動消失，心血管系統(tǒng)高負荷狀態(tài)促使左室肥厚不斷加重。Sega等認為，左心室肥厚和24hr BPV相關，顯著性高于白天和夜間的BPV。非杓型血壓患者夜間血壓調節(jié)能力低，血壓升高，靶器官損傷加劇，進而引起心肌肥厚[51]。

3.3 BPV與心力衰竭 BPV獨立于高血壓靶器官損害的關系顯著，BPV越大，靶器官損害越嚴重。Rossignol等[52]對射血分數(shù)降低的心衰患者進行了長期的隨訪，結果發(fā)現(xiàn)，BPV越大，患者的心力衰竭越嚴重，可能是慢性心衰患者的動脈壓力反射敏感性降低，交感神經占主導，使BPV升高。此外，慢性心衰患者的心輸出量減少，腎血流減少，血管緊張素II水平升高，引起慢性心衰患者的血壓波動升高[53]。心衰患者的動脈壓力反射敏感性降低，夜間交感神經為優(yōu)勢，BPV升高[51]。BPV與心功能損傷的程度相關，能評價心衰患者的新功能，且對預后有提示作用[54]。對于射血分數(shù)保留的心衰(HFpEF)而言，BPV與HFpEF預后負相關，BPV增高往往意味著內皮功能障礙、血管收縮功能異常及高交感神經活性，而且BPV增高還與吸煙等不良生活方式相關，而這些都是HFpEF患者不良預后的相關危險因素，因此，BPPV是HFpEF預后評估的一個新指標[55]。 不同病因導致的心衰患者BPV無顯著差異，隨著心功能損害的不斷加重，BPV也逐漸增大。另有結果表明，非杓型血壓和夜間血壓升高是充血性心衰的獨立危險因素[56]。

3.4 BPV與心律失常 BPV和心律失常也有密切關聯(lián)。BPV是新的獨立于平均血壓之外的心律失常預測因素。心律失常存在晝夜節(jié)律性，室性心律失常多發(fā)生在白天。長時BPV主要受自主神經的影響，而自主神經的張力變化與心律失常的晝夜節(jié)律相關[57]。血壓增高，患者自主神經功能受損，交感神經占主導地位，BPV增大，此時，兒茶酚胺的分泌增加，離子通道興奮，心肌細胞動作電位自律性發(fā)生改變，誘導心律失常的發(fā)生。同心率變異性一樣，BPV同樣可以評估心血管自主神經活動，反映交感神經和迷走神經在調節(jié)心血管過程中的平衡關系。Jira等[58]利用頻譜分析發(fā)現(xiàn)，BPV和心率變異性都和心血管疾病相關。

3.5 BPV與全因死亡 BPV的增高可以帶來全因死亡率的增加，CAI等[59]研究顯示，血壓變異越高的人群，其死亡風險越高。在調整混雜因素后的Cox回歸模型中，短期血壓變異與死亡無關，然而長期血壓變異與死亡依舊顯著相關，風險比的范圍為42%～55%不等，持續(xù)性短期血壓變異升高的人群的風險比范圍為26%～61%不等。證明了短期變異持續(xù)升高與遠期全因死亡相關，且具有獨立于長期變異的預測價值。從老年高血壓患者治療前后血壓變異性的變化及其與死亡的關系相關研究中顯示，在老年高血壓患者中，開始抗高血壓治療后的2年隨訪中，平均BPV下降，且BPV升高(無論有無變化)與長期死亡率增加相關[60]。

此外，目前明確的證據顯示，BPV獨立于血壓水平之外，與卒中的發(fā)生及預后、腦小血管病[61]、腎小球濾過率下降[62]有關，同時短期夜間血壓變異性增加是血液透析患者長期全因死亡率的敏感預測指標[63]。研究也顯示血壓變異越大，認知功能減退越快[64]。

4 目前存在的爭議

高血壓是CVD的主要危險因素，可應用于臨床決策的心血管風險評分。但在風險評估體系中引入BPV指標是否可以改善心血管危險評分的預測價值尚存爭議。有研究顯示，在派生數(shù)據集中，BP變異性與CVD相關，并與其它危險因素無關(P=0.005)[65]。然而，在驗證數(shù)據集中，兩個模型具有相似的c統(tǒng)計量(分別為0.7415和0.7419)、R2(分別為31.8和32.0)和校準比率(分別為0.938和0.940)，說明BPV與CVD之間的關聯(lián)在大型數(shù)據集中具有統(tǒng)計學意義，但并未顯著改善心血管風險評分的性能。北美ELSA研究表明，頸動脈內膜中膜厚度(IMT)隨24小時收縮壓水平遞增而增加，但不隨收縮壓的變異指數(shù)增加而增加，多變量logistic回歸模型也表明，平均血壓，而非變異指數(shù)與心血管結局相關[66]。FEVER研究的一項后續(xù)分析顯示，卒中事件的危險因素預測效能從高到底依次是收縮壓水平、年齡、舒張壓水平、SD、性別、CV和治療方法，血壓達標與心血管事件相關性更密切[67]。研究還發(fā)現(xiàn)腦出血與夜間血壓大幅度降低和清晨血壓較大的升高具有相關性，但是血壓早晚波動的幅度不如血壓值對心血管事件的影響更加明顯[68]。所以，相較于BPV，血壓水平可能是心血管風險的主要危險因素。對于BPV，還有一些基本問題未能明確，譬如BPV的診斷標準，沒有統(tǒng)一的切割點來區(qū)分正常和病理性BPV，常用的短時、中時及長時BPV，哪個指標更具臨床意義也未完全明確。目前提出的獨立于均值的血壓變異率(VIM)能夠真正地反應血壓波動情況，但還應考慮一些其他影響B(tài)PV的因素，如：長時BPV與短時BPV。無論是長時BPV還是短時BPV，均與心血管事件及靶器官損傷有關，但血壓水平仍是心血管風險的主要決定因素。目前指南仍以血壓水平作為心血管疾病一級和二級預防要點，但不妨礙我們繼續(xù)探索血壓變異性的研究。

5 小結與展望

BPV與CVD顯著相關，BPV是預測主要不良心血管事件的指標，但BPV導致心血管疾病及相關靶器官損害發(fā)生機制尚不明確，且BPV所受影響因素眾多，在短時、中時、長時BPV各個影響因素的權重不盡相同，如短時BPV受交感張力影響較大，中時BPV受日間生活工作狀態(tài)、夜間睡眠、降壓藥物劑型與種類影響較大，長時BPV受季節(jié)氣溫變化影響較大。BPV的臨床價值值得肯定，但目前缺乏統(tǒng)一的參考標準，有待更多的大型隨機對照臨床試驗予以闡明。BPV在特定高血壓人群血壓管理中的價值值得進一步研究，尤其是老年高血壓、存在衰弱等老年綜合征人群[69]、合并心腦血管疾病等血壓波動對心血管預后具有重要影響的患者，對BPV的管理策略需要進一步明確。