李佳新 丁林 董彥杰綜述 李茜審校

(四川大學華西醫(yī)院麻醉科，四川 成都 610041)

完善的骨骼肌松弛是外科操作和機械通氣的重要前提。四個成串刺激(Train-of-four stimulation，TOF)計數(shù)和強直性刺激后單刺激(Post-tetanic count stimulation，PTC)計數(shù)常被用來反映肌松深度。中度肌松(Moderate neuromuscular blockade，mNMB)的TOF計數(shù)為1～3，深度肌松(Eeep neuromuscular blockade，dNMB)TOF計數(shù)為0且PTC計數(shù)為1～3[1]。近年來，大量研究提出dNMB在優(yōu)化腹腔鏡操作視野、降低圍術期并發(fā)癥發(fā)生率，以及降低傳染性疾病的傳播等方面具有一定優(yōu)勢。本文綜述dNMB的臨床應用及其并發(fā)癥預防，為其臨床應用和科研探索提供依據(jù)和導向。

1 深度肌松的臨床應用場景

1.1 腹腔鏡手術

1.1.1 提升腹腔鏡手術操作條件 dNMB可擴大操作空間、減少肌肉收縮或體動次數(shù)，優(yōu)化手術操作條件，但降低術中并發(fā)癥的發(fā)生率證據(jù)不足。研究者發(fā)現(xiàn)同等氣腹壓力(intra-abdominal pressure，IAP)下，相較于mNMB，dNMB使婦科手術患者臍部至骶骨岬的距離增大[2]，并增加25%～36.8%腹腔容積[3]。Martini等[4]首次發(fā)現(xiàn)dNMB較mNMB能提高腹膜后前列腺和腎臟手術的SRS(表1)，在直腸手術和減肥手術中也得到相似結果[5-6]。尤其是精細、較復雜的操作，如：腹腔鏡疝修補術中的疝縫合修補和減肥手術中的胃-空腸吻合，dNMB較mNMB有明顯優(yōu)勢[7-8]。理論上，手術條件改善可降低術中并發(fā)癥。然而，F(xiàn)uchs-Buder等發(fā)現(xiàn)雖然SRS和術中并發(fā)癥發(fā)生率有相關性，但并未有證明mNMB與并發(fā)癥之間的直接關系[8]。另一項供腎手術的患者中可以看出dNMB的并發(fā)癥例數(shù)明顯比mNMB少(表2)，可能樣本量太小，兩組結果無統(tǒng)計學差異(P<0.05)[9]，仍需要大樣本研究加以驗證。

表1 外科手術評分Table 1 Surgical score

1.1.2 對腹腔鏡患者預后的影響 IAP在12 mmHg～15 mmHg水平也可引起心輸出量下降、肺順應性降低、術后肩痛(Post laparoscopic shoulder pain，PLSP)及機體免疫炎癥等不良反應。國際腹腔鏡手術操作指南建議在充分暴露手術視野前提下，選擇最低有效IAP，而非常規(guī)IAP[10]。Lindekaer等[2]研究發(fā)現(xiàn)dNMB在8 mmHg氣腹壓下所測量的臍部至骶骨岬的距離與mNMB在12 mmHg氣腹壓條件下相當，dNMB有利于低IAP的使用，臨床研究常采用dNMB聯(lián)合低IAP方式，是否能轉(zhuǎn)化為良好的臨床結局一直是近幾年的熱點問題。 dNMB對患者呼吸和循環(huán)功能的改善能力頗受學界關注，多項研究表明，dNMB與mNMB相比可顯著降低術中機械通氣時氣道壓力并改善肺順應性[11-12]，但會延長肌松恢復時間[12]。目前僅有Cho等[13]在腹腔鏡結直腸手術中，評估了dNMB對患者心功能的影響，發(fā)現(xiàn)相較mNMB，dNMB對患者在循環(huán)功能方面沒有明顯的優(yōu)勢，該研究患者術中體位為頭低腳高位，回心血流量增加，可能部分補償了IAP引起的回心血流量降低。dNMB對患者術后呼吸和循環(huán)功能的影響尚不明確，仍需探討。術后肩痛是腹腔鏡術后最常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率達63.4%，dNMB有明確的抗PLSP效果。研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡婦科手術患者中dNMB組的PLSP發(fā)生率及疼痛程度比mNMB組明顯降低[14-15]。同樣，在腹腔鏡前列腺切除術的患者中，采用dNMB能有效降低術中IAP和PLSP評分，研究者推測dNMB可通過降低IAP達到減輕PLSP發(fā)生率和嚴重程度的作用。然而Torensma等[6]在減肥手術患者中觀察到，即便保持相同IAP，dNMB組患者的PLSP疼痛評分也較mNMB顯著降低，可見dNMB抗PLSP的能力不完全依賴于低IAP。 腹腔鏡手術的IAP是介導應激反應的原因之一[16]，dNMB是否能降低其應激反應尚不明確。楊芳等[17]在腹腔鏡婦科手術中觀察到，dNMB組和mNMB組術畢及術后24 h的IL-1β、IL-6及TNF-α的血清濃度均高于術前，但mNMB組TNF-α增高水平明顯高于dNMB組，dNMB可降低TNF-α的分泌。然而，Koo等[18]卻發(fā)現(xiàn)dNMB和mNMB的術后血清炎性因子的升高程度無差異。由于相關研究少，各種炎性因子血清濃度達峰時間存在個體差異，未來仍需更多大樣本研究討論dNMB與手術應激的關系。

1.2 支撐喉顯微手術 支撐喉顯微手術大多時間短，臨床醫(yī)生為了縮短手術時間、降低手術費用和避免dNMB引起的副作用常選擇mNMB，甚至不用肌松劑。但其手術操作精細，要求精準切除病變，術中肌肉突然收縮、聲帶和膈肌擺動可引起咳嗽、喉痙攣等并發(fā)癥；鋼性硬喉鏡置入的刺激可導致高血壓、心動過緩等不良事件。 dNMB能明顯提高支撐喉手術的SRS，提供安全、靜止的優(yōu)質(zhì)手術條件。由于喉肌和膈肌對肌松藥的敏感性不如拇指內(nèi)收肌，即使TOF=0，也會發(fā)生聲帶擺動和膈肌收縮，因此常規(guī)肌松深度無法滿足喉顯微手術的需求[19]。研究發(fā)現(xiàn)dNMB能夠提供比mNMB更佳的手術操作條件，即喉鏡暴露聲門的阻力、暴露困難程度和聲帶擺動的發(fā)生率明顯下降[20]。近期一項多中心RCT得到相似結果，且dNMB組發(fā)生膈肌運動或嗆咳次數(shù)也明顯降低[21]。此外，在高頻噴射通氣中，只有dNMB才能確保更快更容易暴露聲門，防止術中聲帶活動或咳嗽，使氣管內(nèi)高頻噴射通氣時聲帶完全松弛靜止且保持開放，從而維持有效的通氣和氧合，為手術安全性和質(zhì)量做出重大貢獻[22]。

1.3 脊柱手術 脊柱毗鄰重要的血管神經(jīng)，其手術常在俯臥位下完成，俯臥位可引起閉合IAP升高，導致硬膜外靜脈叢壓力增加，由于此系統(tǒng)無靜脈瓣結構，可引起術中出血量增加，為降低閉合IAP、減少出血可能需要足夠的肌松深度。既往研究發(fā)現(xiàn)，dNMB在脊柱手術中有或無肌松藥策略提供了相似的手術條件，術中氣道壓、肌張力及體動次數(shù)都無明顯差異[23]。然而，近期研究表明dNMB與無肌松或mNMB相比，SRS更高，氣道壓力更低，手術區(qū)域滲血更少，術后VAS評分也下降[24-25]。但不得不強調(diào)，僅由置釘失誤造成脊髓損傷或截癱的發(fā)生率可達5.0%～6.2%[26-27]，術中使用神經(jīng)電生理監(jiān)測能及時減少或防止神經(jīng)損傷，但過多肌松藥物可能干擾監(jiān)測信號導致監(jiān)測失敗[28]。脊柱外科神經(jīng)電生理監(jiān)測技術的專家共識建議在脊柱手術中，如單獨采用體感誘發(fā)電位監(jiān)護技術(Somatosensory evoked potential，SEP)，術中泵注適量肌松藥可提高SEP信號質(zhì)量；若采用運動誘發(fā)電位、肌電圖和SEP等在內(nèi)的多模態(tài)監(jiān)護，肌松藥僅使用單次插管劑量，盡量避免追加肌松藥[29]。因此，dNMB在脊柱手術中應根據(jù)患者和外科需求謹慎使用。

1.4 未破裂腦動脈瘤介入手術 血管介入彈簧圈栓塞術是未破裂腦動脈瘤的首選治療方法，手術難度高，即使在全身麻醉下，置入彈簧圈過程中體動發(fā)生率可達30.3%[30]，此外，它需要輔以數(shù)字減影血管造影(Digital subtraction angiography，DSA)，即便肌緊張或微小的肌收縮也會影響DSA的圖像質(zhì)量。dNMB可有效改善血管介入術DSA的圖像質(zhì)量。Kim等在58例未破裂腦動脈瘤患者中研究發(fā)現(xiàn)，相較mNMB組，dNMB組SRS和DSA的圖像質(zhì)量更佳；mNMB組有2例DSA圖像質(zhì)量不佳需要重新行DSA，有3例肌張力增加，需要額外給予肌松藥，而dNMB組無上述不良事件發(fā)生[31]。有研究發(fā)現(xiàn)未破裂腦動脈瘤介入手術并發(fā)癥的發(fā)生率與手術時長相關[32]，推測dNMB在改善DSA圖像質(zhì)量的基礎上，可能減少手術時間，從而減少圍術期并發(fā)癥，但目前無相關研究，期待有更多研究關注dNMB對血管介入手術圍術期并發(fā)癥及預后的影響。

1.5 ICU鎮(zhèn)靜和急診氣管插管 ICU鎮(zhèn)靜常輔以鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥，僅在危重患者機械通氣，促進人機協(xié)調(diào)，降低顱內(nèi)壓，減少氧耗時才用肌松藥，急診氣切或氣管插管常只輔以局部浸潤麻醉或鎮(zhèn)靜麻醉，然而，都難以避免出現(xiàn)嗆咳，發(fā)生率可達40%[33]。對于活動性肺結核、非典及新型冠狀病毒(COVID-19)等患者，嗆咳無疑會增加疾病傳播[34]，有研究者強烈建議在dNMB的條件下開展COVID-19患者的氣管切開術，防止患者體動或嗆咳，降低病原體暴露的風險[35]。雖然缺乏相關臨床研究，但在類似活動性肺結核、非典及新型冠狀病毒(COVID-19)等患者的臨床操作診療中，如支氣管鏡檢查術、氣管插管術、氣管切開術、ICU帶管翻體位及帶管患者斷開呼吸機鏈接手動通氣或吸痰時，使用足量肌松藥物使患者制動，防止體動或嗆咳，減少氣道暴露時操作者疾病感染的風險是非常有必要的。

2 深度肌松潛在并發(fā)癥及預防

長期大劑量使用肌松藥，可引起肌松殘余、肺不張等肺損害，因鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛不充分可發(fā)生術中知曉，若配伍大劑量類固醇可出現(xiàn)四肢軟癱，甚至可出現(xiàn)上下肢腱反射消失或肌肉廢用性萎縮，一般1～2 d后可耐藥；其最常見的并發(fā)癥是術后肌松殘余(Postoperative residual curarization，PORC)和術中知曉。

2.1 術后肌松殘余及預防 PORC余定義為TOF比率<0.9，發(fā)生率與術中肌松深度和使用肌松劑量呈正相關，即使mNMB并進行肌松拮抗的情況下，氣管拔管時PORC的發(fā)生率也達63.5%[36]。PORC導致呼吸肌無力、呼吸道梗阻和低氧血癥，增加再次插管風險，引起術后肺部并發(fā)癥，延遲患者康復。中國ERAS臨床實踐指南(2021版)強調(diào)應用dNMB的前提是使用肌松監(jiān)測和肌松特效拮抗藥舒更葡萄糖鈉[37]。肌松監(jiān)測技術為降低PORC的發(fā)生率做出了極大貢獻。一方面可輔助麻醉醫(yī)生精確術中肌松藥和術畢肌松拮抗藥的使用劑量，另一方面還可指導拔管時機。研究發(fā)現(xiàn)使用肌松監(jiān)測后，僅有1.6%的患者在轉(zhuǎn)運至PACU后仍存在PORC，比不使用肌松監(jiān)測的人群降低了30.4%[38]。臨床常用TOF-WATCH對拇指內(nèi)收肌或皺眉肌作為監(jiān)測對象，在無肌松狀態(tài)下校準，保持TOF的3次測量值或2min內(nèi)變異在5%內(nèi)，獲得穩(wěn)定的基線，術中維持每15分鐘1次TOF或PTC刺激。作為可視化和精細化麻醉的一部分，肌松監(jiān)測在圍術期的應用被各指南所推薦[39-40]。PORC的患者需要在肌松監(jiān)測指導下給與肌松拮抗劑。麻醉誘導通常采用羅庫溴銨0.6～1 mg/kg，dNMB以0.3 mg/kg/h初速度滴定，調(diào)整維持PTC次數(shù)為1～3，mNMB則單次給與10 mg維持TOF次數(shù)為1～3[9]。術畢根據(jù)PTC和TOF計數(shù)，予以拮抗逆轉(zhuǎn)(表3)，一般情況下，新斯的明需聯(lián)合0.5～1 mg阿托品使用；若為羅庫溴銨誘導后立馬逆轉(zhuǎn)可以給到舒更葡萄糖的最大劑量，為16 mg/kg[41-42]。

表3 肌松監(jiān)測下拮抗羅庫溴銨推薦使用劑量Table 3 Recommended dose of antagonistic rocuronium under muscle relaxation monitoring

2.2 術中知曉及預防 Wang等[43]發(fā)現(xiàn)術中使用肌松藥較未使用肌松藥的患者術中知曉發(fā)生率更高，dNMB可完全抑制體動而掩蓋鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛深度不足的臨床體征，dNMB有增加術中知曉的風險，一旦發(fā)生術中知曉可導致嚴重的創(chuàng)傷后應激障礙。中華醫(yī)學會麻醉學分會關于術中知曉預防和腦功能監(jiān)測指南中建議圍術期使用鎮(zhèn)靜監(jiān)測手段，術中維持吸入麻醉藥呼氣末濃度≥0.7MAC，腦電雙頻譜指數(shù)在40～60水平，并按時給與鎮(zhèn)痛藥物來預防術中知曉的發(fā)生[44-45]。

3 深度肌松面臨的挑戰(zhàn)

舒更葡萄糖鈉價格昂貴和肌松監(jiān)測普及率低是限制dNMB應用的主要原因。國內(nèi)外學者構建了舒更葡萄糖鈉和術后肺部并發(fā)癥的成本模型，發(fā)現(xiàn)兩者成本大致相同，若考慮新斯的明逆轉(zhuǎn)肌松等待恢復的時間成本，舒更葡萄糖鈉更節(jié)省醫(yī)療預算[46-48]，此外，嚴格把控舒更葡萄糖鈉使用的臨床適應癥，如在需要使用dNMB技術的手術、逆轉(zhuǎn)困難氣道插管失敗時的肌松、羅庫溴銨和維庫溴銨過敏的搶救、甲狀腺手術中逆轉(zhuǎn)肌松以關注重要神經(jīng)功能等場景制定標準規(guī)范，從而進一步節(jié)約成本[49-51]。術中肌松監(jiān)測普及率低跟其攜帶不便、操作繁瑣和每位醫(yī)生的觀念、選擇有關，目前臨床有便攜式的NMT探頭監(jiān)測，相信其普及率會大大增加。

4 總結與展望

dNMB在腹腔鏡下腹膜后、肥胖患者手術及常規(guī)手術的精細復雜操作，支撐喉和高頻噴射通氣類短小手術及傳染性疾病患者的搶救插管和ICU鎮(zhèn)靜管理中有明顯的優(yōu)勢；雖然dNMB有增加PORC和術中知曉的風險，但在配備肌松、麻醉深度等監(jiān)測手段和特效拮抗藥物的情況下是可以減少或規(guī)避的，在嚴格把握適應癥的情況下使用特效拮抗劑是值得推薦的[52-53]；然而，在脊柱椎間融合、矯正畸形、腫瘤髓內(nèi)組織切除等高神經(jīng)損傷風險的手術中應限制dNMB的使用。隨著微創(chuàng)手術的迅猛發(fā)展、手術復雜程度和精細度的提高、ERAS理念的普及，圍術期外科手術和機械通氣對肌肉松弛程度的要求將會更加嚴格，且國產(chǎn)肌松拮抗劑布瑞亭已步入臨床，相信dNMB的臨床應用和科學研究價值會受到更多關注。