李代均 王新志

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，河南鄭州 450000；

2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病國家區(qū)域中醫(yī)診療中心，河南鄭州 450000

缺血性腦卒中多見于老年人，隨著人口老齡化的加劇，其發(fā)病率不斷上升[1]。急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者若沒得到及時的治療很容易導(dǎo)致死亡，故盡早使血管再通是治療的關(guān)鍵，其中靜脈溶栓及血管內(nèi)再通治療（endovascular recanalization therapy，ERT）為最重要的治療方法[2]。靜脈溶栓是對AIS 患者最常用的治療手段，現(xiàn)如今隨著介入技術(shù)的發(fā)展，靜脈溶栓與ERT 聯(lián)合應(yīng)用明顯提升[3]。中國與韓國學(xué)者均對早期AIS 的ERT 較為重視，但由于中國和韓國醫(yī)療環(huán)境、接診人群等不同，兩國診治指南存在差異。本文從證據(jù)等級與推薦強度、內(nèi)容、機械取栓治療、患者獲益情況4 個方面對中國和韓國現(xiàn)行指南進行比較，以期為相關(guān)領(lǐng)域研究提供一定參考。

1 中韓ERT 指南的證據(jù)等級與推薦強度標(biāo)準(zhǔn)比較

1.1 證據(jù)等級

《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[4]中證據(jù)等級可分為A、B、C 和D 級，其中A 級最高，D 級最低。韓國指南中可分為Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ和Ⅳ級，其中Ⅰa 級最高，Ⅳ級最低[5]。雖然證據(jù)等級的分類不同，但在AIS 介入治療中中國與韓國各自指南能夠相互對等。根據(jù)兩國指南中證據(jù)等級的具體內(nèi)容，中國的A 級相當(dāng)于韓國的Ⅰa 和Ⅰb 級，中國的B 級相當(dāng)于韓國的Ⅱa 級和Ⅱb 級，中國的C 級相當(dāng)于韓國的Ⅲ級，中國的D 級相當(dāng)于韓國的Ⅳ級。

1.2 推薦強度

中國指南中推薦強度可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ級，其中Ⅰ級最強，Ⅳ級最弱。韓國指南中推薦強度可分為A、B、C 和良好實踐點（good practice points，GPP）級，其中A 級最強，GPP 級最弱。與證據(jù)等級相似，推薦強度也能相互對等。中國的Ⅰ級相當(dāng)于韓國的A 級，中國的Ⅱ級相當(dāng)于韓國的B 級，中國的Ⅲ級相當(dāng)于韓國的C 級，中國的Ⅳ級相當(dāng)于韓國的GPP 級。

2 中韓ERT 指南的內(nèi)容比較

2.1 血管內(nèi)機械取栓

2.1.1 靜脈溶栓-動脈取栓橋接治療 中韓指南都提出“對靜脈溶栓和動脈取栓無禁忌證的患者，推薦首先采用靜脈溶栓治療”（中國：Ⅰ級推薦，A 級證據(jù)；韓國：Ⅰa 級證據(jù)，A 級推薦），中國指南還提到“不應(yīng)等待靜脈溶栓的療效”（Ⅰ級推薦，B 級證據(jù)）；韓國指南亦提出“不應(yīng)等待靜脈溶栓的療效，在靜脈注射阿替普酶的同時，開始進行動脈取栓治療，以免錯過動脈取栓的時機”。

2.1.2 前循環(huán)大血管閉塞 對于大腦中動脈M1 段閉塞的AIS 患者，中韓指南都提出“發(fā)病6 h 內(nèi)由頸內(nèi)動脈或大腦中動脈M1 段閉塞導(dǎo)致的AIS 患者可采用ERT”（中國：Ⅰ級推薦，A 級證據(jù)；韓國：Ⅰa 級證據(jù)，A 級推薦）。對于大腦中動脈M2 段閉塞的AIS 患者，中國指南提出“在仔細分析風(fēng)險后可進行機械取栓治療”（Ⅱ級推薦，B 級證據(jù)）；韓國指南提到“發(fā)病6 h 內(nèi)可采用ERT”（Ⅰa 級證據(jù)，A 級推薦）。對前循環(huán)大血管閉塞的AIS 患者，中國指南提出：①發(fā)病后6～16 h 者，如果符合DAWN 或DEFUSE-3 研究標(biāo)準(zhǔn)，推薦采用ERT（Ⅰ級推薦，A 級證據(jù)）；②發(fā)病后16～24 h 并符合DAWN 研究標(biāo)準(zhǔn)的患者，可行ERT（Ⅱ級推薦，B 級證據(jù)）。韓國指南提出：①伴靜脈溶栓禁忌證者也推薦發(fā)病后6 h 內(nèi)接受ERT（Ⅱa 級證據(jù)，B 級推薦）；②對于發(fā)病后6～24 h 且存在明顯的臨床功能缺損與梗死體積不匹配者，經(jīng)嚴格臨床及影像學(xué)評估后應(yīng)權(quán)衡利弊采用ERT，并推薦結(jié)合各醫(yī)院的情況與可操作性，應(yīng)制訂好自己的篩選標(biāo)準(zhǔn)，以更準(zhǔn)確、快速地篩選出適合ERT 的AIS 患者（Ⅲ級證據(jù)，C 級推薦）。

2.1.3 后循環(huán)大血管閉塞 對于后循環(huán)大血管閉塞的AIS 患者，中國指南提出“分析獲益風(fēng)險后，對篩選完的患者可進行ERT”（Ⅱ級推薦，B 級證據(jù)）。韓國指南提出“發(fā)病后6 h 內(nèi)可以考慮接受ERT”（Ⅲ級證據(jù)，B級推薦），“對于發(fā)病后6～24 h 者，經(jīng)影像學(xué)評估后可以考慮應(yīng)權(quán)衡利弊采用ERT，并推薦結(jié)合各醫(yī)院的取栓器械條件與可操作性，應(yīng)制訂好自己的篩選標(biāo)準(zhǔn)”（Ⅳ級證據(jù)，C 級推薦）。

2.2 動脈溶栓

中韓指南都提出：①ERT 的方法中首先推薦采用血管內(nèi)機械取栓，不應(yīng)優(yōu)先使用動脈溶栓治療（中國：Ⅱ級推薦，C 級證據(jù)；韓國：Ⅰa 級證據(jù)，A 級推薦）；②AIS 且具有靜脈溶栓禁忌證患者可以考慮發(fā)病6 h內(nèi)進行動脈溶栓治療（中國：Ⅱ級推薦，B 級證據(jù)；韓國：Ⅰa 級證據(jù)，A 級推薦）。

3 中韓ERT 指南中機械取栓治療相關(guān)內(nèi)容比較

3.1 韓國的機械取栓治療相關(guān)內(nèi)容

自2017 年DAWN 與DEFUSE-3 研究發(fā)表以來，AIS 早期ERT 發(fā)生了很大的變化，機械取栓的時間窗擴展到了24 h，中國在2015 年指南的基礎(chǔ)上進行了更新與改寫，制訂了2018 年版診療指南[6]。韓國也意識到國際ERT 趨勢，聘請了30 名腦卒中學(xué)會專家和15 名神經(jīng)介入治療醫(yī)學(xué)會專家對2016 年指南進行了更新與修改，要求專家們選擇以下推薦意見之一：①對于前循環(huán)大血管閉塞的AIS 患者，發(fā)病后6～24 h 且符合DAWN 或DEFUSE-3 研究標(biāo)準(zhǔn)的患者，推薦采用ERT（Ⅰb 級證據(jù)，A 級推薦）；②對于前循環(huán)大血管閉塞的AIS 患者，若發(fā)病后6～24 h 存在臨床功能缺損與梗死體積不匹配，經(jīng)嚴格臨床及影像學(xué)評估后應(yīng)權(quán)衡利弊采用ERT，并推薦結(jié)合各醫(yī)院的情況與可操作性，制訂好自己的篩選標(biāo)準(zhǔn)，以更準(zhǔn)確、快速地篩選出適合ERT 的AIS 患者（Ⅲ級證據(jù)，C 級推薦）。若采納第一個推薦意見，為了篩選患者是否符合DAWN 或DEFUSE-3 研究標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)利用指定的RAPID 軟件，而該軟件設(shè)備并不是所有醫(yī)院均能具備的。因此，韓國專家們同意利用各醫(yī)院可應(yīng)用的多模式影像檢查，最終采納第二個推薦意見。與此同時，將證據(jù)等級與推薦強度下調(diào)到Ⅲ級證據(jù)與C 級推薦，是因為在臨床上尚缺乏各醫(yī)院通過多模式影像檢查篩選患者的有效證據(jù)。

3.2 中國的機械取栓治療相關(guān)內(nèi)容

中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會組織了專家在2015 年版ERT 指南的基礎(chǔ)上，結(jié)合了近3 年的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和國內(nèi)實際情況，對該指南進行了更新，將機械取栓治療時間窗大體分為2 個時間段，分別為發(fā)病后6～16 h 和16～24 h，前者需要符合DAWN 或DEFUSE-3研究標(biāo)準(zhǔn)，后者要求符合DAWN 研究標(biāo)準(zhǔn)，可見中國指南著重于嚴格的神經(jīng)影像技術(shù)篩選。王碩等[7]提出，患者的獲益并未隨著發(fā)病時間的延長而降低，在ERT中獲益情況取決于影像學(xué)改變，而非發(fā)病時間。

RAPID 是由美國斯坦福大學(xué)開發(fā)的一款食品藥品監(jiān)督管理局認可的軟件，能夠?qū)T 或磁共振灌注數(shù)據(jù)進行全自動、定量、可視化的分析。基于腦計算機斷層掃描灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）的RAPID 軟件對術(shù)前篩選適合ERT 的前循環(huán)AIS 患者有很高的應(yīng)用價值[8]。田冰等[9]研究發(fā)現(xiàn)一站式多模態(tài)CT 結(jié)合RAPID 軟件，可以實現(xiàn)對大血管閉塞的識別、側(cè)支循環(huán)的評估、梗死核心及缺血半暗帶的準(zhǔn)確定量，并能夠加快AIS 的診治流程。目前，該軟件在國外已廣泛應(yīng)用于各大腦卒中中心，可能由于需每年支付昂貴軟件使用費用，故在中國國內(nèi)應(yīng)用極少，目前針對國內(nèi)AIS 患者進行的影像研究甚少[10]。溫宏峰等[11]對另一種腦部醫(yī)學(xué)影像分析軟件imSTROKE進行了研究，研究結(jié)果顯示imSTROKE 和RAPID 軟件在利用CTP、磁共振灌注成像、磁共振彌散加權(quán)成像和表觀彌散系數(shù)圖像進行核心梗死區(qū)、低灌注區(qū)的體積測量功能上擁有非常高的一致性。

4 中韓ERT 對患者獲益情況影響比較

4.1 ERT 對患者預(yù)后影響相關(guān)研究比較

ERT 是治療AIS 的有效方法，對超過6 h 時間窗且存在影像不匹配的患者仍可能獲益。在中國，近年來其相關(guān)研究越來越多，患者早期及遠期預(yù)后的相關(guān)研究以回顧性分析為主，研究者多收集某醫(yī)院過去一段時間內(nèi)接受ERT 患者的腦部影像學(xué)資料及一般臨床資料，通過多元邏輯回歸分析，對預(yù)后良好組與不良組的年齡、術(shù)前美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分[12]、卒中操作早期急性卒中分級CT 評分[13]、脈壓的變異性[14]、取栓次數(shù)[15]等資料進行比較。這些研究顯示年齡、術(shù)前美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分、卒中操作早期急性卒中分級CT 評分、脈壓的變異性、取栓次數(shù)等均是影響大血管閉塞性AIS 患者ERT 預(yù)后的關(guān)鍵因素。在韓國，ERT 對AIS 患者預(yù)后影響相關(guān)研究亦主要是回顧性分析。Lee 等[16]對于顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）引起的急性大動脈閉塞患者ERT 后的預(yù)后進行了調(diào)查，共納入520 例患者，根據(jù)閉塞病因分為栓塞組和ICAS 組，通過多變量分析結(jié)果顯示ICAS 相關(guān)閉塞與栓塞比較，其3 個月的功能表現(xiàn)較差。

上述研究顯示，在中國，ERT 對AIS 患者預(yù)后的研究范圍涉及年齡、術(shù)前美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分、卒中操作早期急性卒中分級CT 評分、脈壓的變異性、取栓次數(shù)等多個方面；在韓國，研究者發(fā)現(xiàn)ICAS 是影響大血管閉塞性AIS 患者ERT 預(yù)后的關(guān)鍵因素。

4.2 ERT 對不良事件發(fā)生情況相關(guān)研究比較

在中國，邢鵬飛等[17]研究結(jié)果表明，不良事件的發(fā)生與再灌注損傷、無效再灌注、機械損傷及藥物使用等有關(guān)，且會降低臨床預(yù)后良好率，多因素logistic回歸分析表明，癥狀性顱內(nèi)出血和進展性缺血性腦卒中是AIS 患者ERT 后預(yù)后不良的獨立危險因素。在韓國，Yoo 等[18]對601 例接受ERT 的AIS 患者進行了回顧性分析，評價了急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的頻率、ERT 后AKI 相關(guān)因素、AKI 與臨床結(jié)果的關(guān)聯(lián)性等，其中59 例（9.8%）患有AKI，5 例（0.8%）在ERT 后開始腎臟替代治療。多變量分析結(jié)果顯示，糖尿病、對比劑劑量和無效再灌注是AKI 的獨立相關(guān)因素。

通過對中韓ERT 不良事件發(fā)生情況比較，可見對于AIS 患者，ERT 在提高閉塞血管再通率及改善臨床預(yù)后的同時會導(dǎo)致較高比例的不良事件發(fā)生，包括癥狀性顱內(nèi)出血、進展性缺血性腦卒中、AKI 等。

5 討論

通過中韓ERT 相關(guān)指南及研究比較，可知中國指南重視患者是否符合DAWN 或DEFUSE-3 研究標(biāo)準(zhǔn)，韓國指南側(cè)重結(jié)合各醫(yī)院的情況與可操作性，以便利用各醫(yī)院的多模式影像檢查篩選患者。通過中韓ERT 對患者獲益情況相關(guān)研究比較，發(fā)現(xiàn)在患者預(yù)后和不良事件發(fā)生情況方面略有不同，其中“無效再通”與不良事件發(fā)生有關(guān)，且會影響患者預(yù)后?！盁o效再通”系指通過機械取栓獲得血管再通后轉(zhuǎn)歸不理想，導(dǎo)致無效再通的原因復(fù)雜，其中微血管損傷及側(cè)支循環(huán)狀態(tài)是關(guān)鍵原因[19]。熟練取栓技術(shù)與減少取栓次數(shù)可以減少無效再通[20]。為了縮短血管再通的時間，應(yīng)建立腦卒中綠色通道，以期縮短院前及院內(nèi)對于AIS 患者的救治流程。

據(jù)統(tǒng)計顯示，韓國腦卒中患者比例為232 例/10 萬人。腦卒中死亡率雖為逐漸下降，但仍高達30 例/10 萬人。95%以上的韓國患者在地面運輸時間90 min 內(nèi)可以到達67 個腦卒中中心。在AIS 早期治療方面，接受靜脈溶栓和ERT 的AIS 患者分別占10.7%和3.6%[21-22]。韓國對橋接治療的研究較多，Kim 等[23]對橋接治療中靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑的最佳劑量進行了研究，結(jié)果顯示在積極進行橋接治療的卒中中心接受不同劑量重組組織型纖溶酶原激活劑的患者功能表現(xiàn)無明顯差異。Park 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在AIS 發(fā)病后8 h內(nèi)接受ERT 治療的患者，ERT 前施行靜脈溶栓能夠提高生存率和再通成功率，且在3 個月內(nèi)能夠減少癥狀性出血性轉(zhuǎn)化和殘疾的風(fēng)險。近年來在韓國新冠肺炎疫情發(fā)生后，接受ERT 的患者明顯減少，這是由于疫情期間出現(xiàn)了院前延誤，可能與急性腦卒中患者不愿意去醫(yī)院或住院有關(guān)[25]。

雖然中韓ERT 指南及其相關(guān)研究為ERT 的臨床應(yīng)用提供一定的幫助，但仍存在一些問題：①血管內(nèi)取栓治療在中韓兩國均剛剛起步，技術(shù)有待完善，臨床試驗經(jīng)驗不足；②在中國，由于RAPID 軟件昂貴，臨床應(yīng)用極少，影響了該領(lǐng)域研究的進展；③在韓國，新冠肺炎疫情發(fā)生后，接受ERT 的患者較前明顯減少，研究數(shù)量呈下降趨勢。對此筆者提出以下建議：①積累豐富的臨床經(jīng)驗，熟練取栓技術(shù)，結(jié)合國內(nèi)外病案對臨床研究進行嚴格的設(shè)計；②中國對RAPID 軟件的臨床應(yīng)用應(yīng)予大力支持，推廣新技術(shù)，致力于在全國范圍內(nèi)普及，以便開展高質(zhì)量的臨床研究；③韓國應(yīng)引進新的診治體系，以免院前延誤。

本研究對中韓急性缺血性腦卒中ERT 指南從證據(jù)等級與推薦強度、內(nèi)容、機械取栓治療和患者獲益情況進行比較，為進一步研究提供一定的參考。研究結(jié)果顯示：①通過中韓ERT 指南的證據(jù)等級與推薦強度比較，發(fā)現(xiàn)雖其分級方法上具有差異，但能夠相互對等；②對于AIS 早期治療，中韓ERT 指南都首先推薦采用靜脈溶栓-動脈取栓橋接治療模式，并著重于機械取栓的時間窗的修改；③中韓ERT 指南均將機械取栓的時間窗擴展到24 h，但篩選患者方法具有較大差異；④中韓ERT 對患者獲益情況相關(guān)研究以回顧性分析為主，但時間上較靠后，兩國現(xiàn)行指南對患者最終結(jié)局的影響仍需進一步研究。未來中韓兩國應(yīng)盡全力拿到充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以更好地修訂適合中國與韓國各自國情的ERT 診療指南。