鄭琛 蘇吉梅 梁鑫 吳娟 顧偉忠 趙雄

1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院口腔科國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，杭州 310052；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院病理科國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，杭州 310052；3.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院燒傷整形科國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，杭州 310052

先天性顆粒細胞齦瘤（congenital granular cell tumor，CGCT）也稱新生兒先天性牙齦瘤（con‐genital epulis of newborn），是一種罕見的新生兒口腔腫瘤。1871 年，Neumann 首次將此病變命名為先天性齦瘤[1]。之后，世界衛(wèi)生組織對該術(shù)語進行重新修正，命名該病變?yōu)镃GCT[2]。該病女性患病率是男性的9～10 倍[3]，病變典型特征為附著于牙槽嵴頂?shù)慕Y(jié)節(jié)狀腫物，上頜發(fā)病率是下頜的2～3倍。一般單發(fā)，10%左右為多發(fā)[4]，腫物從0.5 cm到9 cm 大小不等[5]。CGCT 能通過超聲波進行產(chǎn)前診斷[6-7]。查閱文獻大部分為個別病例報道，本文對近年來收治的9例CGCT 病例的臨床特征、病理學(xué)特點、治療、預(yù)后等進行總結(jié)分析，探討其臨床診斷、鑒別診斷及對新生兒早期管理的重要性。

1 材料和方法

本研究為回顧性研究，獲浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院倫理委員會審批通過（倫理號：2021-IRB-160），所有患兒家屬簽署相關(guān)知情同意書。

1.1 研究對象

收集 2008 年 2 月—2022 年 3 月就診于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院的9 例CGCT 患者（包括1例門診患者和8例住院患者）為研究對象。納入標準：1）病史資料與組織切片保存完整；2）病理檢查結(jié)果為CGCT。診斷依據(jù)2017 年世界衛(wèi)生組織頭頸腫瘤分類標準執(zhí)行。

1.2 數(shù)據(jù)收集

收集患者的基本情況，采用Excel 表格進行數(shù)據(jù)匯總?；颊呋厩闆r包括：年齡，性別，生長發(fā)育狀況，體格檢查，口腔上下頜骨發(fā)育情況，牙齦腫塊大小，是否影響呼吸、吞咽、吸吮，母親孕期B 超檢查結(jié)果，手術(shù)情況，病理檢查結(jié)果，術(shù)后隨訪情況等。

1.3 統(tǒng)計分析

采用SPSS 26 軟件進行統(tǒng)計分析。采用Shapiro-Wilk 方法檢驗數(shù)據(jù)正態(tài)性，腫瘤最大徑數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，以中位數(shù)（四分位距）表示。

2 結(jié)果

9 例CGCT 患者基本情況見表1。患者就診年齡1～38 d；9 例均為女性。9 例患者的腫瘤最大徑范圍為5～35 mm，數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，中位數(shù)（四分位距）為27（8）mm。發(fā)生在上頜牙槽嵴3 例（圖1A），下頜牙槽嵴6 例（圖2A），大部分腫物有蒂與牙槽嵴粘連。9例患者的呼吸、吞咽均不受影響，7 例患者的吸吮進食受影響（表1）。1 例伴多指畸形（左手大拇指處）（圖2C）。6 例在母親孕期（28～39 周）B 超發(fā)現(xiàn)低回聲腫物，伴有豐富的血流信號，腫物不隨著呼吸、吞咽、舌的運動而運動（病例6母親孕32周B超見圖3A、3B）。

表1 9例先天性顆粒細胞齦瘤患者的基本情況Tab 1 Basic information of 9 patients with congenital granular cell tumor

除病例8 為局麻下手術(shù)切除外[8]，其余8 例均為全麻下手術(shù)切除，其中2 例（2008 年、2009 年各1 例）（病例1、2）在切除腫物的同時拔除相應(yīng)部位乳切牙，另外7例僅切除腫物，未做擴大切除（圖1B、2B）。隨訪1個月～12 年，病例6 患兒術(shù)后1個月隨訪發(fā)現(xiàn)下頜前牙區(qū)有一顆牙樣組織萌出，因松動Ⅲ度予以拔除，拔除后發(fā)現(xiàn)該組織呈中空狀，牙根尚未發(fā)育（圖2D、E）；病例7患兒術(shù)后2周隨訪發(fā)現(xiàn)上頜前牙區(qū)腫瘤切除處萌出1顆牙樣組織，松動Ⅲ度，4周后門診局麻下拔除。所有病例術(shù)后愈合良好無復(fù)發(fā)（圖2F為病例6術(shù)后4個月復(fù)查口內(nèi)相）。9例病理檢查結(jié)果均為：結(jié)節(jié)狀腫物，外覆鱗狀上皮，腫塊由大小一致的多邊形細胞構(gòu)成，胞質(zhì)顆粒感，胞核小，無異型。免疫組織化學(xué)結(jié)果為：波形蛋白（+），S-100（?），Desmin（?），CD34（?）（圖3C、D、E、F），符合CGCT的診斷。

圖1 上頜CGCT患者（病例3）術(shù)前及手術(shù)切除腫物情況Fig 1 Preoperative intraoral photography and surgically removed tumor of CGCT in maxillary(case 3)

圖2 下頜CGCT患者（病例6）術(shù)前及術(shù)后隨訪Fig 2 Preoperative intraoral photography and postoperative follow-up results of CGCT in mandible(case 6)

圖3 病例6的母親孕期B超及腫物病理檢查結(jié)果Fig 3 B-ultrasonic examination of the mother of case 6 during gestation and pathological examination of the tumor of case 6

3 討論

CGCT 是一種罕見的新生兒口腔腫瘤，自1871 年首次報道以來，目前國內(nèi)外文獻報道不足300 例[9]。女性發(fā)病率為男性的9～10 倍，常發(fā)生于上下頜牙槽嵴外側(cè)面，上頜為下頜的2～3倍，也可能發(fā)生在舌部[10]。本文報道的9 例CGCT，均為女性患兒，與文獻報道女性多發(fā)符合，但是發(fā)生部位與文獻報道不一致，3 例發(fā)生于上頜，6 例發(fā)生于下頜，下頜明顯多于上頜。CGCT 大部分為單發(fā)，多發(fā)者約占該病變的10%[11]，本文病例均為單發(fā)病例，腫瘤直徑為5～35 mm。較大的腫瘤可能會導(dǎo)致頜骨發(fā)育不全、牙發(fā)育不全或缺牙，甚至輕度的面中部發(fā)育不全（Binder綜合征）[12]，至今沒有報道與該病變有關(guān)的牙齒發(fā)育異?；蛳忍旎巍２±? 患兒合并多指畸形，病例9 患兒合并肝血管內(nèi)皮細胞瘤，這些疾病是否與CGCT 發(fā)病有關(guān)，尚待進一步研究。

母親孕期B超檢查是早期診斷CGCT的重要手段。文獻[7]報道最早在妊娠26周可通過B超檢查發(fā)現(xiàn)，在妊娠晚期，由于母親體內(nèi)激素水平的變化，腫瘤會迅速生長，隨著胎兒出生腫瘤便停止生長。CGCT的典型B超表現(xiàn)為口腔內(nèi)低回聲團塊，表面光滑規(guī)則，回聲均勻，見少量血流信號顯示，口唇結(jié)構(gòu)完整，舌活動未受限制[13]。本報道有6例病例在母親孕期發(fā)現(xiàn)，其中最早為孕28 周發(fā)現(xiàn)，最晚為孕39周多發(fā)現(xiàn)。發(fā)生在下頜的5例在孕28～32周發(fā)現(xiàn)，另外1 例發(fā)生在下頜的病例（病例1）因腫瘤體積較小（5 mm），孕期B超沒有發(fā)現(xiàn)；發(fā)生在上頜的1 例（病例7）在孕39 周最后一次產(chǎn)檢時才發(fā)現(xiàn)，同樣在上頜的病例3、病例9 則在產(chǎn)前B超檢查時沒有發(fā)現(xiàn)腫物。由此可以推測由于腫瘤部位的不同，發(fā)生于下頜的CGCT在孕期B超檢查時更容易早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷。此外，腫瘤體積越大，越容易早期發(fā)現(xiàn)。除B 超外也可以通過胎兒MRI、CT 對CGCT 作出產(chǎn)前診斷[7]。如果腫瘤過大，生產(chǎn)通過母親產(chǎn)道時可能會造成腫瘤破裂，也可能會造成新生兒喂養(yǎng)困難或者呼吸阻塞，甚至窒息[14]，故準確的產(chǎn)前診斷對分娩方式的選擇以及新生兒的早期管理有一定的指導(dǎo)意義。通過超聲早期診斷的CGCT 患兒需要婦產(chǎn)科、新生兒科、口腔科等多學(xué)科聯(lián)合診治。

組織病理學(xué)檢查仍是診斷CGCT 的金標準。CGCT的組織來源尚不明確，目前提出的學(xué)說包括牙源性、上皮源性、間充質(zhì)源性、神經(jīng)源性等[15]。CGCT 的組織學(xué)特點為：腫瘤細胞為多邊形或圓形，胞質(zhì)含大量嗜酸性顆粒狀，核小而居中，部分病例可見玻璃樣小體、牙源性殘余等[3]。免疫組織化學(xué)特點為：傾向于S-100、結(jié)蛋白（Desmin）、層黏連蛋白（Laminin）、CD34、CD68等蛋白陰性表達，波形蛋白、40%病例的神經(jīng)元特異性烯醇化 酶 （neuron-specific enolase， NSE） 陽 性 表達[10,16]。本文所報道的9 例病例均符合CGCT 的病理表現(xiàn)。

CGCT主要與畸胎瘤、先天性纖維性牙齦瘤和顆粒細胞瘤（granular cell tumor，GCT）相鑒別。1）畸胎瘤?；チ鲇膳咛ジ杉毎苌鴣?，來源于潛在多功能的原始胚胎細胞[17]。口咽部畸胎瘤發(fā)生率約占畸胎瘤總數(shù)的2%，占兒童口腔頜面部腫瘤的2.4%[18]。臨床表現(xiàn)多為喂養(yǎng)困難或呼吸窘迫。產(chǎn)前檢測羊水甲胎蛋白水平有助于識別畸胎瘤，通過超聲檢查可進行初步產(chǎn)前診斷。成熟性畸胎瘤病理特點為：包含2個及以上胚層的成熟組織成分，一般常見3個胚層，外胚層（包括皮膚及其附屬器等）、中胚層（包括脂肪、骨及軟組織等）、內(nèi)胚層（包括呼吸道和消化道上皮等）。2）先天性纖維性牙齦瘤。先天性纖維性牙齦瘤是一種罕見的嬰兒期腫瘤。在嬰兒口腔內(nèi)表現(xiàn)為一個波動的、可移動性腫塊，腫塊附著在牙槽嵴上，表面覆蓋著正常的粉紅色黏膜。發(fā)病率男女比例為3∶1，多發(fā)于上頜骨。先天性纖維性牙齦瘤可在嬰兒出生后逐漸生長，而CGCT 在嬰兒出生后不再生長或者逐漸消退[19]。先天性纖維性牙齦瘤組織學(xué)表現(xiàn)為腫塊由增生的纖維結(jié)締組織和密集的成熟膠原纖維束組成，并覆蓋有復(fù)層鱗狀上皮。而CGCT 腫塊由大小一致的多邊形或圓形細胞構(gòu)成，胞質(zhì)含大量嗜酸性顆粒。3）顆粒細胞瘤。顆粒細胞瘤多發(fā)于成人，男女發(fā)病率比例為1∶2，全身各個部位均可發(fā)病，口腔病變常發(fā)生于舌部[20]。病理免疫組織化學(xué)為兩者最主要的鑒別方法。顆粒細胞瘤的鏡下組織學(xué)特征顯示組織表面呈假上皮瘤樣增生，由較大的圓形、卵圓形或多邊形細胞組成。細胞呈條索狀、片狀或者巢狀，胞質(zhì)含嗜酸顆粒。細胞核小居中或者偏位，無明顯核分裂和異型性。免疫組織化學(xué)染色顯示顆粒細胞多為S-100 蛋白陽性表達[21]。S-100 蛋白陽性表達是顆粒細胞瘤與CGCT 的鑒別點，但也見少許文獻[22-23]報道顆粒細胞瘤病例S-100陰性表達。

目前手術(shù)治療仍是CGCT 的首選治療方法，對于1 cm 以上的影響進食及呼吸的腫物應(yīng)及時局麻或者全麻下手術(shù)切除腫物，切除后無復(fù)發(fā)、惡化的病例報道，因此手術(shù)方式盡量保守直接切除腫物、無需擴大切除。本文報道的9例病例中，有2 例手術(shù)后乳牙提早萌出，可能與這2 例CGCT 蒂比較寬大、腫物與牙槽嵴粘連比較緊密有關(guān)；手術(shù)切除腫瘤可能會刺激牙胚提早萌出，手術(shù)時應(yīng)盡量保守，避免對乳牙胚的刺激。對于小于1 cm的腫物可以選擇保守治療，有文獻[24]報道小于1 cm的CGCT有自行消退的可能。

綜上，CGCT是一種較為罕見的、幾乎都發(fā)生于新生兒牙槽嵴的良性腫瘤，女性發(fā)病率較高，病因尚不明確，臨床上有其獨特的表現(xiàn)，母親孕期B 超可以篩查CGCT，產(chǎn)前診斷后應(yīng)密切隨訪，分娩時選擇合適分娩方式。出生后及時手術(shù)治療是CGCT 的首選治療方法，組織病理學(xué)檢查是該病診斷的金標準。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。