王顯文 陳謙明 江潞

口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院口腔黏膜病科，成都 610041

放射性口腔黏膜炎（radiation-induced oral mu‐cositis，RIOM）是放射線電離輻射所引起的急性或慢性口腔黏膜損傷，臨床常見于頭頸部腫瘤接受放射治療的患者，是放射治療常見的并發(fā)癥。RIOM 常因?qū)颊叩纳钯|(zhì)量造成明顯影響，從而阻礙放射治療的進(jìn)程，甚至終止治療，因而成為臨床備受關(guān)注的放射治療并發(fā)癥。RIOM 主要表現(xiàn)為口腔黏膜充血、糜爛和潰瘍，患者疼痛明顯且常伴有繼發(fā)性感染和全身癥狀，放射治療后引發(fā)的口腔黏膜非典型性血管增生未見報(bào)道。本文報(bào)道1例頜面部惡性腫瘤放射治療后發(fā)生口腔黏膜非典型性血管增生的病例，結(jié)合病例的診治經(jīng)過及既往文獻(xiàn)報(bào)道，討論繼發(fā)于放射治療的非典型性血管增生的發(fā)生機(jī)制并探討其治療方案。

1 病例報(bào)道

患者，女性，63 歲，出現(xiàn)腭部、舌部糜爛伴疼痛3 年，出現(xiàn)口內(nèi)黏膜紅色丘疹病損1 年。3 年前患者因左舌癌行“原發(fā)灶擴(kuò)大切取+淋巴清掃術(shù)+股前外游離皮瓣移植術(shù)”，病理診斷為左舌口腔鱗狀細(xì)胞癌，術(shù)后行頜面部放射治療。放射治療時(shí)，患者口腔黏膜開始出現(xiàn)反復(fù)糜爛疼痛，診斷為“放射性口炎”并進(jìn)行藥物治療。具體用藥包括口服強(qiáng)的松和免疫調(diào)節(jié)劑（中成藥），局部使用減輕炎癥、促進(jìn)愈合的中西藥口腔制劑聯(lián)合2%碳酸氫鈉溶液含漱。放射治療結(jié)束后癥狀仍反復(fù)，1年前口內(nèi)黏膜出現(xiàn)廣泛紅色丘疹樣病損?；颊叽_診干燥綜合征10 余年（未規(guī)律用藥）。否認(rèn)外傷史、家族史及藥敏史。

臨床檢查：舌背、雙側(cè)舌腹、硬腭、軟腭黏膜大面積充血，黏膜表面完整，黏膜下可見廣泛毛細(xì)血管增生；舌背前份絲狀乳頭萎縮；口內(nèi)濕潤度差，擠壓3 對(duì)大唾液腺未見明顯唾液排泌（圖1）。

圖1 口內(nèi)檢查Fig 1 Intraoral examination

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、血糖、肝腎功、凝血及血沉均未見明顯異常。

組織病理檢查：右側(cè)舌腹病損活檢示血管畸形，伴表面上皮瘤樣增生及輕度異常增生（圖2）。

圖2 舌黏膜組織病理學(xué)檢查 蘇木精-伊紅染色Fig 2 Histopathological examination of tongue mucosa hematoxylin-eosin staining

輔助檢查：窄帶成像檢查示舌背、雙側(cè)舌腹、硬腭、軟腭黏膜下血管增生（圖3）。

圖3 口腔黏膜病損窄帶成像檢查Fig 3 Narrow-band imaging examination of oral mucosal lesions

診斷：RIOM（非典型性血管增生）。

處置：在抗炎、抗感染、緩解癥狀的治療原則下，采用局部藥物治療與全身治療相結(jié)合的方案。局部采用復(fù)方硼砂含漱液含漱、氟康唑含化的方法治療細(xì)菌及真菌感染；口服沙利度胺利用其抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抑制血管生成及抗腫瘤作用進(jìn)一步控制炎癥減輕癥狀。1月后患者復(fù)診自訴口內(nèi)疼痛明顯緩解，臨床查體發(fā)現(xiàn)患者口腔黏膜充血程度較初診時(shí)減輕，黏膜下仍見廣泛血管增生，口內(nèi)濕潤度差。

2 討論

綜上結(jié)合病史與臨床表現(xiàn)，將該病例診斷為以非典型性血管增生為主要表現(xiàn)的RIOM。雖然患者同時(shí)伴有10 余年干燥綜合征病史，但在既往干燥綜合征病例報(bào)道中，未見繼發(fā)皮膚或黏膜上非典型性血管增生的改變。干燥綜合征作為一種自身免疫性疾病，具有系統(tǒng)性血管損傷的特征，往往在病損早期即出現(xiàn)了內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙，也是繼發(fā)心血管系統(tǒng)病變及中樞神經(jīng)血管炎的基礎(chǔ)所在[1]。針對(duì)干燥綜合征損傷血管病理機(jī)制主要包含以下幾方面：其一為由于內(nèi)皮細(xì)胞長期暴露于氧化應(yīng)激狀態(tài)中，使得血管抗氧化保護(hù)機(jī)制耗盡，出現(xiàn)了內(nèi)皮細(xì)胞受損伴功能障礙，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[2]；其二為干燥綜合征患者存在的血脂異常可進(jìn)一步加速動(dòng)脈血管的硬化[3]，在干燥綜合征繼發(fā)的腦血管炎性病變中，主要是由于單核細(xì)胞炎癥所致血管壁纖維素壞死及血管壁纖維化所致[4]，干燥綜合征所造成的皮膚黏膜上血管炎性病損主要表現(xiàn)為紫癜、蕁麻疹損害等[5]，可能與血清中高丙種球蛋白血癥有關(guān)，大量自身抗體沉積與血管壁淋巴細(xì)胞浸潤相關(guān)[6]。針對(duì)本病例，患者的病變出現(xiàn)于接受放射治療后，故10 余年干燥綜合征病史的存在并非為導(dǎo)致患者出現(xiàn)非典型性血管增生的直接病因，而是作為輔助因素，在患者接受放射治療后進(jìn)一步加重了血管內(nèi)皮細(xì)胞所受損傷，促進(jìn)了血管增生的出現(xiàn)。

RIOM 是因放射線電離輻射引起的口腔黏膜損傷，口腔黏膜出現(xiàn)充血、糜爛或潰瘍。RIOM 是放射劑量累積的結(jié)果，一般在累積放射劑量達(dá)到15 Gy 時(shí)開始出現(xiàn)，放射劑量達(dá)到60 Gy 時(shí)癥狀嚴(yán)重。RIOM 好發(fā)于口腔的非角化黏膜，如頰黏膜、軟腭、舌腹和口底，臨床上主要見于頭頸部惡性腫瘤使用放射線治療的患者，發(fā)病率為80%～100%[7-8]。 RIOM 可 分 為 5 級(jí) ： 0 級(jí) ， 無 紅 腫 、 疼痛，無吞咽困難；1級(jí)，紅腫、疼痛，輕度吞咽困難，能進(jìn)食固體食物；2 級(jí)，黏膜炎呈點(diǎn)狀分布，中度疼痛，能進(jìn)半流食；3 級(jí)，黏膜炎呈片狀分布，病損區(qū)域小于等于照射區(qū)面積的50%，重度疼痛，僅能進(jìn)流食；4級(jí)，黏膜炎呈片狀分布，總面積超過照射區(qū)面積的50%，伴出血壞死，需要停止放療并進(jìn)行營養(yǎng)支持[9]。根據(jù)病程，RIOM 又可分為急性及慢性RIOM，急性RIOM 在放療后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，是由于口腔黏膜基底細(xì)胞受輻射損傷與口腔環(huán)境改變所致，主要表現(xiàn)為口腔黏膜充血水腫、糜爛伴潰瘍，覆蓋白色假膜，一般放療結(jié)束后2～4周或采取抗感染、促愈合及止痛等有效治療措施后1～2 周逐漸愈合。慢性RIOM 由急性RIOM 遷延而來或在放射治療6個(gè)月后出現(xiàn)，以廣泛的口腔黏膜萎縮充血為主，且常由于唾液腺廣泛受損并繼發(fā)真菌感染[10]。臨床研究[11]發(fā)現(xiàn)，RI‐OM 病程后期，有超過50%的患者發(fā)展為重型RI‐OM（3級(jí)或4級(jí)）。

研究認(rèn)為RIOM的發(fā)病機(jī)制包括直接機(jī)制與間接機(jī)制，直接機(jī)制是指射線非特異性靶向上皮基底層快速增殖的細(xì)胞，導(dǎo)致上皮喪失自我更新能力，黏膜上皮萎縮變薄，臨床表現(xiàn)為黏膜糜爛或潰瘍；間接損傷機(jī)制是指電離輻射通過引起唾液腺的放射性損傷進(jìn)而導(dǎo)致黏膜損傷的機(jī)制[12]。有研究[13]表明，腮腺組織所暴露的射線量達(dá)到20～30 Gy 時(shí)即可引起唾液分泌量減少或流速減慢。唾液黏度增加，唾液中免疫球蛋白（immunoglobu‐lin，Ig）G、IgA、IgM 含量降低，口腔內(nèi)呈酸性環(huán)境，口腔微生態(tài)平衡被破壞，變異鏈球菌、乳酸菌、念珠菌成為優(yōu)勢(shì)菌群，進(jìn)而繼發(fā)黏膜損害[10]。與此同時(shí)，放射劑量的增加損害了機(jī)體的免疫系統(tǒng)，T淋巴細(xì)胞及其亞群分布失調(diào)，多數(shù)患者外周血出現(xiàn)CD4+/CD8+細(xì)胞水平下調(diào)和自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）細(xì)胞活性下降，提示機(jī)體免疫功能紊亂，進(jìn)一步促進(jìn)口腔黏膜炎癥的發(fā)生和發(fā)展[12]。

本病例在接受放療治療后即開始出現(xiàn)口內(nèi)黏膜反復(fù)糜爛疼痛，表現(xiàn)為急性RIOM。由于患者罹患干燥綜合征，口腔內(nèi)長期缺乏唾液的清潔、抗菌及保護(hù)作用，加速了放射治療后RIOM 的發(fā)生，同時(shí)增加了病情控制的難度。隨著時(shí)間的推移，病情轉(zhuǎn)變?yōu)槁訰IOM。值得注意的是，本例RI‐OM 與既往報(bào)道病案的不同之處在于，患者的慢性RIOM 除了表現(xiàn)為廣泛的黏膜萎縮充血外，還伴有明顯廣泛的黏膜下血管增生性改變，在窄帶成像檢查中表現(xiàn)為血管增生擴(kuò)張呈盤曲狀（圖3D～F），此改變屬于放療后非典型性血管病變（atypical vascular lesion，AVL）。

根據(jù)既往研究報(bào)道，AVL 多見于乳腺癌保乳術(shù)及術(shù)后輔助放療后，也有病例報(bào)道見于經(jīng)放射治療后的良性血管瘤[13]，鏡下表現(xiàn)為位于真皮層內(nèi)的血管增生性病變，由成簇?cái)U(kuò)張的薄壁血管為特點(diǎn)[14-15]。在頭頸部惡性腫瘤放射治療后對(duì)血管造成的損害中研究最多的是鼻咽癌放射治療后出現(xiàn)的頸動(dòng)脈狹窄與斑塊形成。目前為止，AVL 在口腔中未見報(bào)道。本文首次報(bào)道了頜面部放射治療后口腔黏膜出現(xiàn)的以血管增生性改變?yōu)橹饕兓攸c(diǎn)的AVL。

關(guān)于在放射治療后出現(xiàn)血管增生的機(jī)制，目前研究認(rèn)為主要包括3個(gè)方面（圖4）。首先，輻射可以通過多途徑調(diào)節(jié)乏氧誘導(dǎo)因子-1α（hypox‐ia-inducible factor-1α，HIF-1α）通路，如激活表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、環(huán)氧合酶-2 （cyclooxygenase-2，COX-2）[16]、轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth fac‐tor-β，TGF-β）、一氧化氮合成酶（nitric oxide syn‐thase，NOS）[17]、胰島素樣生長因子-1（insulinlike growth factor 1，IGF-1）[18]等，促進(jìn) HIF-1α 的生成，進(jìn)一步促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子（vascular en‐dothelial growth factor，VEGF）生成，或直接靶向VEGF[19]，刺激血管生成。此外，輻射還可對(duì)血管系統(tǒng)本身造成影響。在輻射誘導(dǎo)血管損傷的早期，輻射導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，此后，細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)釋放的大量活性氧與自由基加重了細(xì)胞損傷，通過影響血管內(nèi)皮因子、炎癥因子及生長因子等影響細(xì)胞增殖及調(diào)節(jié)炎癥，進(jìn)而出現(xiàn)功能障礙。廣泛的內(nèi)皮損傷作為血小板聚集及纖維素沉積的啟動(dòng)因素，導(dǎo)致血管萎縮閉塞[20-22]。同時(shí)，輻射導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷對(duì)于處于增殖期的血管尤其明顯，該因素進(jìn)一步加重了原本因腫瘤細(xì)胞增殖所致的微環(huán)境缺氧，繼而促進(jìn)了血管的生成。另外，輻射還可對(duì)淋巴組織造成影響，促進(jìn)血管淋巴樣增生。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)射線照射后殘余的腫瘤細(xì)胞具有更高的細(xì)胞增殖指數(shù)Ki-67、促血管生成基因明顯上調(diào)、微血管密度增高[23-24]，說明經(jīng)輻射后殘余腫瘤細(xì)胞具有更豐富的血管生成。

圖4 電離輻射導(dǎo)致血管增生的可能機(jī)制Fig 4 Possible mechanisms of radiation induced vascular proliferation

針對(duì)RIOM的治療的主要目標(biāo)在于緩解患者黏膜疼痛，減輕黏膜炎癥，促進(jìn)病損愈合。目前常用于RIOM的治療藥物根據(jù)作用機(jī)制可以分為以下幾類：1）有助于清除活性氧的抗氧化劑，如氨磷汀、維生素E、谷氨酰胺、鋅補(bǔ)充劑等；2）可抑制炎癥及細(xì)胞因子產(chǎn)生的，如姜黃、可樂定口腔貼片、己酮可可堿、鹽酸芐達(dá)明等；3）蜂蜜、蘆薈膠及中藥作為多靶點(diǎn)天然制劑，有一定抗炎及促進(jìn)免疫的作用。除了藥物治療外，低水平的激光療法及口腔冷凍療法，也有助于促進(jìn)損傷組織的再生并預(yù)防感染[25]。該病例的治療，主要采用局部藥物治療與全身藥物治療相結(jié)合的方案。局部治療以抗細(xì)菌真菌感染為目的，采用復(fù)方硼砂含漱液漱口、氟康唑局部含化；全身治療選用沙利度胺。研究[26-28]表明，沙利度胺通過對(duì)核因子κB 通路以及腫瘤壞死因子-α 的作用，可有效降低放射治療患者RIOM的發(fā)生率及嚴(yán)重程度，推遲其發(fā)生時(shí)間，減輕炎癥反應(yīng)。從本例患者的治療效果看，可以認(rèn)為沙利度胺在一定程度上起到了減輕RIOM患者口腔黏膜炎癥并緩解癥狀的作用。

總之，RIOM 作為頭頸部腫瘤放療常見并發(fā)癥，其預(yù)防和治療對(duì)于患者全身治療方案的順利推行和預(yù)后均具有積極作用，遺憾的是目前缺乏有效的預(yù)防和治療方案，通過此病案報(bào)道，希望給臨床醫(yī)師認(rèn)識(shí)和診斷不同形式的RIOM 提供資料，同時(shí)為實(shí)現(xiàn)更好的RIOM 臨床治療效果提供參考。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。