劉長波，陳錫嫻，宋永康，索樹珍，羅麗婭，黃 河

膿毒癥最早被認(rèn)為是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)，目前認(rèn)為，是一種由感染引起的致命性器官功能障礙[1]。本病在急診科及重癥醫(yī)學(xué)科(ICU)較為常見，嚴(yán)重時(shí)常誘發(fā)膿毒癥休克及全身多器官衰竭，病死率高[2]。所以，盡早發(fā)現(xiàn)和及時(shí)干預(yù)治療是臨床延緩膿毒癥病情進(jìn)展的關(guān)鍵[3]，盡快尋找出可靠、快速的預(yù)測因子，對具有不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的膿毒癥患者進(jìn)行早期識別評估，對高風(fēng)險(xiǎn)患者及時(shí)治療，降低膿毒癥短期死亡風(fēng)險(xiǎn)，具有重要的臨床意義。降鈣素原(procalcitonin，PCT)、超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity c-reactive protein，hs-CRP)和白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)均是機(jī)體內(nèi)的促炎癥反應(yīng)因子，當(dāng)機(jī)體受到感染、創(chuàng)傷等損害時(shí)外周血中上述指標(biāo)會顯著增加，因此，對于診斷膿毒癥具有較高的特異性，是臨床診斷膿毒癥的重要指標(biāo)[4-6]。有研究發(fā)現(xiàn)，隨著膿毒癥患者感染嚴(yán)重程度加深及病情進(jìn)展，血清PCT，hs-CRP和IL-6水平明顯提高[7]，提示上述血清生物學(xué)標(biāo)志物能一定程度上反映膿毒癥患者疾病嚴(yán)重程度，并可能對患者病情及預(yù)后評估具有一定價(jià)值。本研究通過回顧性分析膿毒癥患者的臨床資料及血清實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)果，分析血清PCT，hs-CRP和IL-6水平對膿毒癥患者短期(28 d內(nèi))死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值，旨在為臨床治療提供借鑒。

1資料與方法

1.1 臨床資料 對2019-12至2021-12我院急診科及重癥醫(yī)學(xué)科收治的60例膿毒癥患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。60例中男34例，女26例，年齡39～86歲，平均(61.37±9.52)歲；BMI 19.1～28.5 kg/m2，平均身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(23.35±10.64)kg/m2。膿毒癥的致病因素：多發(fā)傷20例、肺部感染24例、泌尿系統(tǒng)感染8例、腹腔感染6例及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染2例。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合美國危重癥協(xié)會(society of critical care medicine, SCCM)和歐洲加強(qiáng)質(zhì)量醫(yī)學(xué)會(european society of intensive care medicine, ESICM)制定的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)疑似患者伴有以下征象，發(fā)熱(體溫>38.3 ℃)或低體溫(體溫<36.0 ℃),心率>90次/min,呼吸頻率>30次/min; (3)意識改變,明顯水腫或體液平衡改變,血流動力學(xué)不穩(wěn)定；(4)年齡≥18歲的成年患者；(5)入院時(shí)間為24 h內(nèi)且判斷患者存活時(shí)間≥24 h；(6)首次就診，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并腫瘤、嚴(yán)重臟器功能障礙或免疫系統(tǒng)疾病；(2)妊娠或哺乳期婦女；(3)合并血液學(xué)疾?。?4)6個(gè)月內(nèi)接受過免疫抑制治療；(5)入院24 h內(nèi)轉(zhuǎn)院、出院或放棄治療者。

1.3 方法 收集所有入選患者的一般資料，包括性別、年齡、BMI；并收集相關(guān)臨床資料，包括膿毒癥致病因素(多發(fā)傷、肺部感染、泌尿系統(tǒng)感染、腹腔感染和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等)；血清實(shí)驗(yàn)學(xué)指標(biāo)：血清PCT，hs-CRP和IL-6。血清學(xué)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)由本院檢驗(yàn)科醫(yī)師抽取膿毒癥患者入院24 h內(nèi)空腹(禁食8～10 h)靜脈血5 ml，按照離心半徑 8 cm，3000 r/min的速度離心10 min后，吸取血清樣本-20 ℃低溫保存?zhèn)溆谩２捎肞CT 雙抗體免疫夾心試劑盒(梅里埃生物技術(shù)有限公司，法國)測定血清PCT水平；hs-CRP免疫比濁試劑盒(BIOSOURCE公司，美國)檢測血清hs-CRP；利用IL-6 酶聯(lián)免疫吸附試劑盒檢測血清IL-6水平，均嚴(yán)格按照試劑盒說明書在全自動生化分析儀(AU5800 型，Beckman公司)上進(jìn)行操作。所有數(shù)據(jù)均依照雙盲錄入原則進(jìn)行錄入。

2結(jié) 果

2.1 臨床資料比較 根據(jù)28 d膿毒癥患者存活結(jié)果分為存活組(33例)和死亡組(27例)，其中死亡組年齡明顯大于存活組，且血清PCT，hs-CRP和IL-6水平明顯高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但兩組患者性別、BMI、致病因素比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)，具有可比性。

表1 兩組膿毒癥患者臨床資料比較 (n;%)

2.2 死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測分析 以膿毒癥患者28 d內(nèi)是否死亡(存活=0，死亡=1)為因變量，對兩組膿毒癥患者的年齡、血清PCT，hs-CRP和IL-6水平作為協(xié)變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果表明：PCT(OR=1.288, 95%CI: 1.057～1.570)、hs-CRP(OR=1.195, 95%CI: 1.038～1.376)和IL-6(OR=1.184, 95%CI:1.055～1.329)均是影響膿毒癥患者28 d內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，表2)。

表2 膿毒癥患者28 d內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的多因素logistic回歸分析

2.3 血清PCT，hs-CRP和IL-6對膿毒癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)評估價(jià)值 由血清PCT，hs-CRP和IL-6及聯(lián)合檢測預(yù)測膿毒癥患者風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線(圖 1)可見，血清PCT，hs-CRP和IL-6水平的AUC值分別為0.843(95% CI: 0.745～0.941)、0.829(95% CI:0.726～0.933)和0.726(95% CI: 0.594～0.857)；

圖1 受試者工作特征(ROC)曲線

聯(lián)合檢測AUC值為0.938(95% CI: 0.877～0.998)，診斷效能明顯高于其他單獨(dú)檢測指標(biāo)(Z=3.791, 4.069, 5.271，P<0.05)。且通過對ROC曲線截取Cut-off值可知，當(dāng)PCT >19.06 μg/L、hs-CRP>85.64 mg/L和IL-6>43.07 ng/L時(shí)，這三個(gè)指標(biāo)評估膿毒癥患者28 d內(nèi)死亡的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度最佳。而聯(lián)合檢測的準(zhǔn)確度明顯高于血清PCT，hs-CRP和IL-6的單獨(dú)檢測，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 血清PCT，hs-CRP和IL-6水平對膿毒癥患者死亡的預(yù)測價(jià)值

3討 論

膿毒癥是導(dǎo)致危重患者死亡的主要病因之一。流行病學(xué)調(diào)查表明，膿毒癥患者的死亡率為25%～30%，其中感染性休克患者的死亡率高達(dá)40%～50%[8-10]。所以，入院后快速、準(zhǔn)確評估膿毒癥病情危重程度及短期死亡風(fēng)險(xiǎn)，并對高風(fēng)險(xiǎn)的膿毒癥患者進(jìn)行全面治療，是顯著改善膿毒癥預(yù)后的關(guān)鍵。近年來，隨著對膿毒癥發(fā)病和疾病進(jìn)展相關(guān)機(jī)制的進(jìn)一步剖析，白蛋白、紅細(xì)胞沉降率、D-二聚體等多種生物或?qū)嶒?yàn)標(biāo)志物用于膿毒癥預(yù)后評估受到越來越多的關(guān)注[11，12]。有研究發(fā)現(xiàn)，PCT和hs-CRP可在細(xì)菌感染的急性期顯著升高，可作為膿毒癥患者早期診斷標(biāo)志物[13]。另有學(xué)者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，隨著膿毒癥患者病情加重，血清PCT和hs-CRP水平明顯增高，與病情加重程度呈顯著正相關(guān)，提示持續(xù)高水平的血清PCT和hs-CRP預(yù)示著膿毒癥患者病情嚴(yán)重，可作為判斷膿毒癥患者預(yù)后情況的重要參考指標(biāo)[14]。IL-6也是一種重要的炎性介質(zhì)，被證明在膿毒癥患者肝臟合成急性時(shí)相蛋白時(shí)發(fā)揮主要刺激作用[15]。有研究結(jié)果顯示，IL-6能反映膿毒癥患者的疾病嚴(yán)重程度，可能與患者預(yù)后密切相關(guān)[16]。本研究結(jié)果顯示，通過對膿毒癥患者28 d內(nèi)存活情況進(jìn)行分組，結(jié)果表明28 d內(nèi)存活組膿毒癥患者的血清PCT、hs-CRP和IL-6水平顯著低于死亡組，提示上述血清學(xué)指標(biāo)均與膿毒癥患者病情嚴(yán)重密切相關(guān)。

韓蕊等[17]研究發(fā)現(xiàn)，老年膿毒癥患者死亡組的血清IL-6相比存活組明顯更高，且IL-6與APACHEⅡ評分等均是老年膿毒癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。趙鵬躍等[18]研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)除與其病情嚴(yán)重程度、并發(fā)癥及人口學(xué)特征等多種因素有關(guān)外，還與血清PCT、hs-CRP等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)密切相關(guān)。本研究多因素logistic回歸分析顯示，血清PCT、hs-CRP和IL-6水平是影響膿毒癥患者短期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。提示血清PCT、hs-CRP和IL-6水平一定程度上能反映膿毒癥患者疾病嚴(yán)重情況和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

本研究進(jìn)一步繪制ROC曲線可知，單獨(dú)檢測血清PCT、hs-CRP和IL-6水平均可預(yù)測膿毒癥患者入院28 d內(nèi)的預(yù)后情況，并且PCT的診斷效能明顯高于hs-CRP和IL-6。這一點(diǎn)與既往研究[18]一致。Cui等[19]通過比較膿毒癥和膿毒癥休克患者血清PCT和CRP水平，結(jié)果表明血清PCT水平的升高可以區(qū)分膿毒癥和膿毒癥休克，而不是傳統(tǒng)的炎癥標(biāo)志物CRP。證實(shí)PCT才是評估膿毒癥患者感染嚴(yán)重程度的有效標(biāo)志物。陳君等[20]研究表明，內(nèi)毒素、PCT和IL-6均與膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，且PCT預(yù)測膿毒癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的特異性要明顯優(yōu)于炎癥標(biāo)志物IL-6。此外，本研究結(jié)果還顯示，血清PCT、hs-CRP和IL-6聯(lián)合檢測預(yù)測膿毒癥患者28 d內(nèi)死亡的診斷效能明顯高于任何一種單獨(dú)檢測。提示血清PCT、hs-CRP和IL-6聯(lián)合檢測較單一指標(biāo)在評估膿毒癥感染嚴(yán)重程度及預(yù)后方面具有明顯優(yōu)勢。陳錫得等[21]研究也認(rèn)為，血清PCT、hs-CRP和IL-6聯(lián)合檢測可用于評估毒癥患者的危重程度及預(yù)后情況, 相較單一檢測具有更高的診斷敏感性和特異性。

綜上，本研究結(jié)果顯示,血清PCT、hs-CRP和IL-6均對評估膿毒癥患者危重程度及預(yù)后情況有良好的診斷效能，可作為膿毒癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)后評估指標(biāo)。但聯(lián)合檢測較單一檢測更準(zhǔn)確，臨床應(yīng)用價(jià)值更高。由于本研究為單中心的回顧性研究，且存在樣本量有限、缺乏長期預(yù)后隨訪結(jié)果等局限性，后續(xù)還需進(jìn)行大規(guī)模、多中心的前瞻性臨床研究。