董月青 綜述 李小俚 審校

顱腦創(chuàng)傷、腦血管病變和缺血缺氧性腦損傷等多種病因都可以導(dǎo)致意識障礙，盡快做出準(zhǔn)確的診斷有利于制定個性化的治療方案。然而，準(zhǔn)確診斷意識障礙的患者極具挑戰(zhàn)性，如果未使用專門設(shè)計的行為量表或應(yīng)用不熟練都可導(dǎo)致誤診，甚至嚴(yán)重的醫(yī)療決策誤判，如停止維持生命的護(hù)理和治療等[1]。另外意識障礙的分類越來越復(fù)雜，相鄰意識狀態(tài)之間的臨床表現(xiàn)差異也越來越不明顯[2]，極易混淆，使得準(zhǔn)確診斷愈發(fā)困難。本綜述首先介紹了目前意識障礙最新分類的進(jìn)展和特征，隨后分別對行為學(xué)檢查、正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography, PET)、功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)和電生理檢查等評估手段的進(jìn)展及優(yōu)劣進(jìn)行了分析，最后繪制了一條意識障礙檢查路徑圖，方便臨床醫(yī)師參考實施。

1主要分類

主要分類：(1)昏迷，表現(xiàn)為無覺醒，僅存在反射性行為；(2)植物狀態(tài)(vegetative state, VS)，又被稱為無反應(yīng)性覺醒綜合征，表現(xiàn)為僅存在覺醒和反射性行為；(3)最小意識狀態(tài)(minimally consciousness state, MCS)，表現(xiàn)為臨床上存在微弱的意識征象，包括最小意識狀態(tài)減(MCS-)、最小意識狀態(tài)加(MCS+)和無行為最小意識狀態(tài)(MCS*)[3]；(4)認(rèn)知-運(yùn)動分離綜合征，表現(xiàn)為臨床診斷與神經(jīng)影像學(xué)上的非典型腦激活之間存在差異；(5)脫離最小意識狀態(tài)，表現(xiàn)為恢復(fù)了功能性的交流或使用物體。

嚴(yán)重腦損傷后認(rèn)知和運(yùn)動的變化見圖1。在二維軸上通過對認(rèn)知功能與運(yùn)動功能程度的比較，可以對嚴(yán)重腦損傷的患者做出不同診斷。暗紅色圓圈代表只有反射運(yùn)動而無意識的昏迷和植物狀態(tài)。藍(lán)色圓圈代表MCS， MCS+與MCS-的主要區(qū)別在于前者語言功能得以保留。黃色圓圈代表出現(xiàn)了功能性的交流能力，表明患者脫離最小意識狀態(tài)，進(jìn)入輕度到重度殘疾狀態(tài)，直至完全恢復(fù)(深綠色圓圈)。淺綠色圓圈代表閉鎖綜合征，患者存在運(yùn)動和認(rèn)知功能的分離。紫色圓圈代表認(rèn)知-運(yùn)動分離，淺藍(lán)色圓圈代表MCS*。完全閉鎖綜合征(淺紫色圓圈)臨床極為罕見，只有通過神經(jīng)影像學(xué)檢查才能做出正確診斷。水平軸表示運(yùn)動功能，箭頭所示表現(xiàn)出患者運(yùn)動功能逐漸恢復(fù)的演變過程[4]。

圖1 嚴(yán)重腦損傷后認(rèn)知和運(yùn)動的變化

2臨床特征

2.1 昏迷 嚴(yán)重的腦損傷后會出現(xiàn)昏迷，表現(xiàn)為不能覺醒，即使受到刺激也處于閉眼狀態(tài)，不能認(rèn)知自我和周圍的環(huán)境。按照昏迷的程度可以細(xì)分為：淺昏迷、中度昏迷和深昏迷。昏迷通常是短暫的，大部分患者經(jīng)過幾天或幾周的恢復(fù)會出現(xiàn)覺醒，但是仍有部分患者可能會演變成腦死亡。

2.2 VS 當(dāng)患者睜開眼睛，卻只存在反射運(yùn)動時，就可以診斷為植物狀態(tài)。這些患者無認(rèn)知功能，卻可以表現(xiàn)出各種反射性運(yùn)動，如磨牙、打呵欠或呻吟。依據(jù)原發(fā)腦損傷的輕重，患者可以短暫、長期或永久性地處于此狀態(tài)中[5]。

2.3 MCS 一旦患者出現(xiàn)波動、可重復(fù)和清晰的意識信號就表明進(jìn)入了MCS。依據(jù)是否具有語言處理的能力，MCS被分為MCS-和MCS+。MCS-患者表現(xiàn)為視覺追求和固定，對有害刺激定位，或存在一些簡單的自主活動，如抓床單等。MCS+患者表現(xiàn)為簡單的遵循指令，出現(xiàn)可以理解的語言表達(dá)，或者有意識的非功能交流。像VS一樣，MCS可以是暫時的，也可以永久持續(xù)下去。對于在床旁檢查發(fā)現(xiàn)沒有意識，而應(yīng)用主動模式神經(jīng)功能影像顯示存在相關(guān)大腦活動，例如，進(jìn)行運(yùn)動想象任務(wù)時，表現(xiàn)為運(yùn)動區(qū)域的大腦激活；或靜息狀態(tài)下大腦代謝保留，特別是額-頂葉腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)代謝保留時，這些患者建議應(yīng)用無行為最小意識狀態(tài)的診斷[6]。當(dāng)床旁檢查顯示沒有意識的跡象時，應(yīng)用無行為最小意識狀態(tài)可以做出更準(zhǔn)確的臨床診斷。

2.4 認(rèn)知-運(yùn)動分離綜合征 專指昏迷、VS或MCS-的患者，在應(yīng)用功能性MRI或EEG進(jìn)行精神想象任務(wù)影像檢查時表現(xiàn)出與任務(wù)活動相一致的大腦激活，因此可以應(yīng)用功能神經(jīng)成像技術(shù)表達(dá)出患者對相關(guān)指令做出的反應(yīng)[7]。認(rèn)知-運(yùn)動分離表明，對于沒有或很少存在行為反應(yīng)的患者，其認(rèn)知恢復(fù)的潛能存在巨大的不確定性。

2.5 脫離MCS 當(dāng)患者能夠進(jìn)行功能性交流或正確使用兩種不同的物體時，表明患者脫離了最小意識狀態(tài)，但是大多數(shù)患者仍然存在嚴(yán)重的認(rèn)知和運(yùn)動障礙。

閉鎖綜合征患者完全清醒，因此并沒有把其納入到意識障礙的范疇。在完全閉鎖綜合征的情況下，眼球活動完全麻痹會阻止任何與外界的交流，就需要腦-機(jī)接口技術(shù)實現(xiàn)交流[8]。

3評估方法

3.1 多模式評估 近20年，盡管在功能神經(jīng)影像和電生理方面取得了重大進(jìn)展，但是準(zhǔn)確地診斷患者的意識狀態(tài)仍然十分具有挑戰(zhàn)性，誤診率高達(dá) 41%[9]。另外部分臨床行為能力較差或完全喪失的患者就需要應(yīng)用功能神經(jīng)影像和電生理技術(shù)對患者進(jìn)行綜合評估，才能得出正確的診斷。

3.1.1 修改的昏迷恢復(fù)量表(Coma recovery scale-revised，CRS-R) CRS-R從聽覺(A)、視覺(V)、運(yùn)動(M)、語言(V)、交流(C)和喚醒(A)六個方面評估患者的意識狀態(tài)，是唯一標(biāo)準(zhǔn)化的神經(jīng)心理學(xué)評估量表，可用于區(qū)分 VS 和 MCS；MCS 和脫離最小意識狀態(tài)[10]。CRS-R 使臨床醫(yī)師對不同意識狀態(tài)的鑒別更為準(zhǔn)確，為制定有效的治療計劃及精確評估患者對治療的反應(yīng)提供了依據(jù)。另外CRS-R作為評判預(yù)后和臨床研究觀測的指標(biāo)，也可以作為功能神經(jīng)影像和電生理學(xué)診斷準(zhǔn)確與否的參照。

2010年，美國康復(fù)醫(yī)學(xué)會第一次出版了針對意識障礙患者的循證神經(jīng)行為評定量表[11]，在總計13份量表中，建議臨床應(yīng)用的有6份，而CRS-R獲得最強(qiáng)推薦，另外CRS-R也是美國國家神經(jīng)疾病和卒中研究所推薦的創(chuàng)傷性顱腦損傷的通用數(shù)據(jù)收集量表和腦外傷后意識恢復(fù)的評估工具[12]。但是CRS-R評估受患者行為波動性、檢查者的專業(yè)水平和檢查環(huán)境等因素的影響，因此需要專業(yè)人員在一段時間內(nèi)反復(fù)進(jìn)行評估以提高意識狀態(tài)診斷的準(zhǔn)確性。

3.1.2 18氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(18 Fluorodeoxyglucose positron emission tomography scan,18F-FDG-PET)18F-FDG-PET通過測定大腦對糖的代謝或區(qū)域腦血流的變化反映大腦的功能、認(rèn)知水平和腦內(nèi)能量周轉(zhuǎn)與意識狀態(tài)之間的關(guān)系。研究表明腦葡萄糖代謝率低于45%，VS患者不可能過渡到MCS，在這一決定的關(guān)鍵節(jié)點上，意識的出現(xiàn)需要神經(jīng)元代謝能量的增加以促進(jìn)遠(yuǎn)距離連接，進(jìn)而促進(jìn)患者認(rèn)知的出現(xiàn)[13]。但是VS和MCS患者之間代謝率存在重疊也說明皮質(zhì)代謝升高可能是出現(xiàn)意識的必要條件，但不是充分條件。

除了大腦皮質(zhì)整體代謝的周轉(zhuǎn)率不同外，VS和MCS在大腦皮質(zhì)區(qū)域代謝方面也存在顯著差異，MCS的額-頂區(qū)內(nèi)代謝較VS要明顯增加，并且是所有腦區(qū)增加最為顯著的，從而支持額-頂葉皮質(zhì)在意識障礙形成機(jī)制中起著重要的作用。另外，楔前葉和相鄰的后扣帶皮質(zhì)也被認(rèn)為在整合與輸入額-頂葉認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)信息中起著重要的作用，楔前葉代謝率的保留能夠區(qū)分MCS 和VS。

3.1.3 fMRI 目前fMRI被廣泛地應(yīng)用到腦功能的研究，尤其在認(rèn)知心理學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)研究方面取得了重要進(jìn)展。在意識障礙方面雖然存在各種的局限性，國內(nèi)外學(xué)者仍然在靜息態(tài)和主動模式磁共振方面進(jìn)行了廣泛的研究。

3.1.3.1 靜息態(tài)fMRI 默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)在靜息時激活，主要介導(dǎo)內(nèi)源性的認(rèn)知過程，如白日夢，精神意想和自我的思想。與意識正?；颊呦啾?，VS患者默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)中的功能性連接較低。更為特別的是，楔前葉作為一個在意識的處理過程中起著至關(guān)重要的區(qū)域，VS的前楔葉與其他腦網(wǎng)絡(luò)的連接較MCS患者和閉鎖綜合征的患者顯著減少[14]。VS患者的大腦低級皮質(zhì)活動似乎與高級聯(lián)合皮質(zhì)活動失聯(lián)，表現(xiàn)為不僅大腦皮質(zhì)各區(qū)之間的信號處理中斷，而且皮質(zhì)下傳遞到皮質(zhì)的信號也可能中斷。丘腦是從皮質(zhì)下到皮質(zhì)傳遞感覺/運(yùn)動信號的中繼站，在意識加工中起著至關(guān)重要的作用，從VS恢復(fù)的患者中發(fā)現(xiàn)丘腦與聯(lián)合皮質(zhì)的功能連接會重新出現(xiàn)。

以上研究結(jié)果均證實VS大腦殘余腦功能存在明顯的受損和腦區(qū)之間的失聯(lián)，腦區(qū)的失聯(lián)表現(xiàn)為不能整合大腦的活動，進(jìn)而導(dǎo)致了意識障礙。除了更高水平的腦激活，MCS患者較VS患者還表現(xiàn)為皮質(zhì)-皮質(zhì)和丘腦-皮質(zhì)連接的顯著增加[15]。這些研究均表明，不同于VS患者，MCS患者可能表現(xiàn)出更為充分的皮質(zhì)整合和獲得信息形成意識的能力。

3.1.3.2 主動模式fMRI 近10年來，臨床醫(yī)師一直困惑于如何診斷在床旁檢查沒有意識行為征象、卻能對主動的神經(jīng)影像或腦電圖模式做出神經(jīng)反應(yīng)的這些患者的準(zhǔn)確意識狀態(tài)。2006年，Owen等[16]報道了1例在臨床上具有里程碑意義的年輕女性VS患者，當(dāng)給予一個精神想象任務(wù)進(jìn)行fMRI掃描的時候，腦激活與健康對照者表現(xiàn)為相同的模式。當(dāng)想象打網(wǎng)球時，出現(xiàn)了輔助運(yùn)動區(qū)激活(運(yùn)動想象)，想象在自己家里行走時，表現(xiàn)為運(yùn)動前區(qū)皮質(zhì)、海馬旁回和后頂葉皮質(zhì)的激活(空間想象)。2012年，Monti等[17]應(yīng)用改良版運(yùn)動和空間想象模式對54例VS和MCS進(jìn)行了“是或否”的交流?；颊弑灰髴?yīng)用運(yùn)動和空間想象任務(wù)分別替代“是”或“否”來回答自傳性問題，證實一些患者存在主動的認(rèn)知過程但是卻沒有外在的行為反應(yīng)。

3.1.4 神經(jīng)電生理 昏迷后無反應(yīng)的患者，需要一個多模式的神經(jīng)電生理評估，不僅可以揭示大腦損傷的病理生理，還有助于定義患者的意識狀態(tài)，并獲得更多的預(yù)后線索。

在意識狀態(tài)過渡階段，腦電圖可以作為一個有價值的指標(biāo)，如果出現(xiàn)大腦后部腦電節(jié)奏的重新組織或睡眠元素則預(yù)示著一個有利的結(jié)果。另外，長潛伏期誘發(fā)電位反映的是多個皮質(zhì)之間激活，腦干-丘腦-皮質(zhì)傳輸功能障礙通常會造成明顯的潛伏期和振幅的異常。研究表明，失匹配負(fù)波的出現(xiàn)和隨后VS患者的復(fù)蘇顯著相關(guān)，特別是失匹配負(fù)波波幅大于1 μV預(yù)期著在隨后兩年就會出現(xiàn)意識的恢復(fù)，P3的存在也預(yù)示著患者在接下來的12個月內(nèi)會恢復(fù)交流功能，但是缺乏P3并不能排除恢復(fù)的可能性[18]。

2013年，Casali等[19]提出了擾動復(fù)雜性指數(shù)這一概念，也就是通過經(jīng)顱磁刺激誘發(fā)大腦的擾動，用于評估丘腦-皮質(zhì)系統(tǒng)快速有效地相互作用，進(jìn)而評估大腦復(fù)雜活動的能力。這個指數(shù)從無意識狀態(tài)到存在意識的狀態(tài)分布并不重疊，分別為0～0.31和0.44～0.7，區(qū)分意識狀態(tài)有無的最佳截止值為0.31。最近，大量的研究證實了這一閾值對于區(qū)分VS和MCS患者具有高度的敏感性和特異性，并檢測出多例具有高度擾動復(fù)雜性指數(shù)的VS患者，這些患者確實存在意識。到目前為止，在所有的電生理檢查中，擾動復(fù)雜性指數(shù)被認(rèn)為是最為準(zhǔn)確的評估手段[20]。

3.2 篩選與路徑 盡管床旁的臨床檢查被認(rèn)為是鑒別VS或MCS的金標(biāo)準(zhǔn)，但是檢查者、患者和環(huán)境等因素都會影響診斷的準(zhǔn)確性。而基于神經(jīng)影像技術(shù)和電生理的評估手段還沒有在臨床上形成共識標(biāo)準(zhǔn)，因此，意識狀態(tài)的正確診斷需要多種檢查手段的結(jié)合。

FDG-PET作為一種研究意識較為成熟的技術(shù)，被用來評估大腦的代謝活動，最近研究證實FDG-PET能夠區(qū)分VS和MCS狀態(tài)，并且準(zhǔn)確性明顯高于其他影像檢查，缺點是存在放射損傷，但是在應(yīng)用短半衰期放射性同位素后，將損傷降到了最小的程度。

功能MRI具有無放射損傷的優(yōu)點，但是同時具有檢查耗時，不能夠在床旁進(jìn)行操作和對患者的檢查條件要求苛刻等缺點，如呼吸浮動度都有嚴(yán)格的要求，另外大面積的腦損傷、顱骨修補(bǔ)和分流手術(shù)都限制了MRI的應(yīng)用，而任務(wù)態(tài)模式MRI要求患者具有較高的專注度，但是這些患者很難做到短時間的專注，盡管需要長時間的臨床培訓(xùn)，也只有很少一部分患者能夠?qū)崿F(xiàn)，導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)嚴(yán)重的誤差。因此目前把fMRI只是作為腦損傷患者意識評估的一個輔助手段。

電生理具有無創(chuàng)，無損傷和床旁易獲得的優(yōu)點，雖然空間定位性較差，但仍是目前臨床唯一推薦的腦損傷急性和康復(fù)期評估預(yù)后的工具，特別是經(jīng)顱刺激-腦電圖可以在毫秒級別研究皮質(zhì)與皮質(zhì)之間的連接，對于區(qū)分不同的意識狀態(tài)具有高度的敏感性和特異性，缺點是目前在國內(nèi)外并未大規(guī)模臨床應(yīng)用。

將以上檢查取長補(bǔ)短，能夠發(fā)揮不同檢查手段的優(yōu)勢。比利時列日大學(xué)醫(yī)院應(yīng)用CRS-R、PET-CT和任務(wù)態(tài)fMRI對創(chuàng)傷性或非創(chuàng)傷性的VS、閉鎖綜合征和MCS患者診斷的準(zhǔn)確性進(jìn)行了比較評估，發(fā)現(xiàn)腦PET-CT可以被用來作為床旁檢查外的重要補(bǔ)充手段，并且能夠預(yù)測VS的長期預(yù)后，而主動模式fMRI可以被用作鑒別診斷的輔助工具，但是準(zhǔn)確性較差[21]。另一項研究發(fā)現(xiàn)PET-CT和經(jīng)顱磁刺激-腦電圖協(xié)同檢查不但有助于在臨床中更加準(zhǔn)確地鑒別不同的意識狀態(tài)，而且有助于揭示意識的神經(jīng)生理學(xué)特征[22]。

基于以上檢查的優(yōu)缺點，我們簡要制定了一個意識障礙臨床評估路徑(圖2)，僅供臨床醫(yī)師參考。首先應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化行為量表，如CRS-R對無行為反應(yīng)的患者進(jìn)行評估，可以對MCS、脫離MCS和閉鎖綜合征做出診斷。如果臨床行為檢查無法明確患者的意識狀態(tài)，則可使用18FDG-PET確定意識的可能性，依據(jù)額-頂葉腦網(wǎng)絡(luò)代謝的情況，將腦代謝又分為嚴(yán)重受損、部分保留和基本正常。如果代謝嚴(yán)重受損，表明患者為植物狀態(tài)，預(yù)后很差；如果檢查顯示至少額-頂葉保留了部分代謝，需應(yīng)用TMS-EEG來檢測這部分患者是否存在隱蔽意識。如果PCI高于0.31，就說明存在意識。如果低于0.31，說明患者在檢查時覺醒度較差或檢查時隱匿意識不能表達(dá)，需要重新檢查或應(yīng)用其他檢查手段進(jìn)行驗證。fMRI作為一種輔助檢查手段，盡管其敏感性差，但是其特異性高，仍然可以作為一種手段對可疑的無行為反應(yīng)患者進(jìn)行驗證。

圖2 慢性意識障礙的評估路徑

總之，除了床旁檢查外，必要時需應(yīng)用功能神經(jīng)影像和電生理技術(shù)等多重手段對患者做出準(zhǔn)確診斷，否則可能會影響重要的臨床決策，如生命終結(jié)的問題。雖然PET-CT和經(jīng)顱磁刺激腦電圖在臨床上不易獲得，并且需要特定的專業(yè)人員進(jìn)行分析，但它們的聯(lián)合應(yīng)用可能會提高患者診斷的敏感性和特異性，并提供相關(guān)意識障礙的生理病理學(xué)特征，增加對意識障礙腦網(wǎng)絡(luò)的理解，進(jìn)而指導(dǎo)藥物和神經(jīng)調(diào)理的治療。