王金津 許玉春

乳腺癌是中國女性最常見的腫瘤[1]，手術(shù)是乳腺癌局部治療的主要手段[2]。但在腋窩清掃后，病患出現(xiàn)的患肢功能障礙、淋巴水腫等并發(fā)癥，易引起患者日常工作、社交和生活障礙，重新修復(fù)難度大[3]?；谀壳暗难C醫(yī)學(xué)及臨床實踐，乳腺癌外科手術(shù)趨向于保乳/保腋窩方向[4]，創(chuàng)傷微小，方向明確。越來越多的證據(jù)表明，在早期乳腺癌中，腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（axillary lymph node dissection，ALND）在總體或無病生存率方面都沒有優(yōu)勢[5]。在最近的一項Meta分析中[6]，ALND后的并發(fā)癥發(fā)生率（特別是淋巴水腫：19.9%vs. 5.6%）比前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）后高出4倍。對于基數(shù)龐大的早期乳腺癌患者，避免不必要的ALND對患者的生存質(zhì)量尤為重要，因此SLNB的必要性及實用性是臨床工作中需要及時探討和解決的重要問題。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2020年4月—2022年3月在甲狀腺乳腺外科接受SLNB的111例早期乳腺癌者納入分析，均為女性，研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。所有病例的臨床分期為cT1～2N1M0，年齡為23～78歲，平均年齡（48.98±6.39）歲。病理學(xué)診斷類型：浸潤性導(dǎo)管癌（invasive ductal carcinoma of breast，IDC）64例，浸潤性小葉癌（invasion lobular carcinoma，ILC）23例，原位癌（breast carcinoma in situ，BCIS）18例，其他類型如黏液癌/浸潤性癌伴大汗腺分化/腺鱗癌等特殊類型6例。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對藍(lán)色染料過敏；（2）既往乳腺外上象限或同側(cè)腋窩手術(shù)史；（3）炎性乳腺癌；（4）術(shù)前臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；（5）其他情況：妊娠、凝血、不能耐受手術(shù)或其他重大器官功能障礙等。

1.2 方法

1.2.1 SLNB的方法 主要經(jīng)驗方法如下：（1）患側(cè)乳腺癌術(shù)前談話簽字行全乳腺切除患者，在乳腺外上乳暈邊緣皮內(nèi)2個以上點位注射，注射時針尖處皮膚處于懸空狀態(tài)，避免注射入皮下及脂肪層，每次注射0.3～0.5 mL，注射后局部皮膚腫脹明顯，注射點壓力高，可見其周圍網(wǎng)狀彌散，擴(kuò)散速度與注射壓力成正相關(guān)表現(xiàn)，壓力越高，擴(kuò)散速度越快，約10～15 min在SLNB中能見清晰淋巴管道及藍(lán)染前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）。（2）術(shù)前談話簽字準(zhǔn)備保乳術(shù)患者，在患側(cè)乳腺外上乳暈旁皮下脂肪及腺體內(nèi)多點（≥2個點位）注射，每個點位0.4～0.6 mL，免疫注射點處皮膚染料沉積及局部皮膚壞死發(fā)生，擴(kuò)散速度肉眼不易觀察，但試驗中約15～20 min均能見染色淋巴管及顯影的SLN。注射后在注射點位紗布加壓局部按摩，有助于染料擴(kuò)散。若腫瘤恰好位于外上象限，注射點位可選擇在腫瘤外上方向皮下及皮下脂肪、腺體內(nèi)注射。（3）對于保乳患者，術(shù)前應(yīng)充分告知注射點處可能有點狀藍(lán)色沉淀，可能需要較長時間退去或部分不退去，患者在術(shù)前相應(yīng)溝通后均表示可以接受。（4）SLN是原發(fā)腫瘤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移所必須經(jīng)過的第1枚（或數(shù)枚）淋巴結(jié)。摘取藍(lán)染SLN時，是摘取淋巴管所到的第1個淋巴結(jié)或幾個相連淋巴結(jié)，但淋巴管走向更遠(yuǎn)處的淋巴結(jié)一般不予以摘取。術(shù)中在藍(lán)色淋巴結(jié)區(qū)域若見腫大、質(zhì)地硬、非藍(lán)染淋巴結(jié)，也會摘取并標(biāo)明前哨區(qū)域非藍(lán)染淋巴結(jié)，并計算在SLN中。（5）在尋找到SLN后，會循淋巴管反向?qū)ふ?，有個別患者可見腺體內(nèi)SLN。（6）常規(guī)分兩種切口取SLN，一為全乳切除患者，做全乳切口時，先游離切口外上方外側(cè)1/2皮瓣，再用拉鉤將游離好的皮瓣拉開，暴露皮瓣平面，將腺體整體拖向內(nèi)下方向，保持張力，主刀沿腋尾區(qū)腺體方向縱向切開脂肪及部分腺體，尋找淋巴管方向。另一種為保乳患者，在腋窩皺襞靠近腺體方向一橫指處取平行腋窩皮膚皺褶，切口2 cm，切開皮膚、皮下脂肪及筋膜，后與切口垂直方向縱向切開筋膜下組織，尋找淋巴管位置。按注射點位分為單點注射和多點注射，單點注射多為皮內(nèi)注射，多點注射可有皮內(nèi)、皮下、腺體和脂肪層等多層次注射。

1.2.2 SLN判斷 2022版《中國臨床腫瘤學(xué)會乳腺癌診療指南》[7]：（1）宏轉(zhuǎn)移：淋巴結(jié)（lymph node，LN）內(nèi)存在1個以上＞2 mm腫瘤病灶；（2）微轉(zhuǎn)移：腫瘤病灶最大徑＞0.2 mm，但≤2.0 mm。（1）與（2）均判斷LN+。

1.3 觀察指標(biāo)

檢測患者的SLN檢出率、假陰性率、靈敏度、準(zhǔn)確率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

入組人群的臨床相關(guān)信息情況，包括基本信息情況如年齡，也包括手術(shù)方式的選擇如保乳、全切或者改良根治手術(shù)方式，以及腫物部位如乳腺各個象限。最主要包括了病理及免疫組化結(jié)果情況，如TNM、分子分型和腫瘤類型等基線特征。

2.2 不同注射方法及部位對SLN檢出的影響

雖然單點位注射與多點位注射方式不同，藍(lán)染淋巴結(jié)數(shù)目和平均數(shù)等均有不同，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 注射點與SLN檢出情況

2.3 SLN對比ALND結(jié)果的分析

SLN組住院時間、手術(shù)時長和腋窩引流量均低于ALND組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。其中住院天數(shù)增多，主要為ALND組腋窩引流量多，引流管放置時間長引起。手術(shù)時長，ALND組在其他方式無變化的情況下，平均比SLN組多出約0.5 h，手術(shù)時間延長明顯。腋窩引流量一項中，SLN組主要是放置皮片引流，ALND組主要是負(fù)壓引流。雖然引流裝置有所差異，但主要差異還是ALND組手術(shù)創(chuàng)面大、引流量多造成。因隨訪時間不足及對照組腋窩清掃數(shù)量少，患側(cè)上肢水腫和淋巴回流障礙未作進(jìn)一步對比。待有更多分析數(shù)據(jù)時進(jìn)一步分析。

表3 SLN與ALND手術(shù)相關(guān)對比 （）

表3 SLN與ALND手術(shù)相關(guān)對比 （）

組別 例數(shù) 住院天數(shù)（d） 手術(shù)時長（min） 腋窩引流量（mL）SLN 組 86 6.5±1.5 85.5±20.3 12.7±5.8 ALND 組 25 8.6±1.4 115.6±25.3 100.4±8.7 t值 - 4.613 5.692 4.765 P值 - 0.031 0.026 0.006

3 討論

十余年前，乳腺癌的淋巴結(jié)分期最初是通過淋巴結(jié)清掃和SLNB來確定的。當(dāng)前，SLNB在確定淋巴結(jié)狀態(tài)方面的診斷準(zhǔn)確性可與腋窩清掃術(shù)相媲美，對于早期乳腺癌臨床淋巴結(jié)陰性（clinically node-negative，cN0）患者，SLNB目前被認(rèn)為是治療和診斷淋巴結(jié)狀態(tài)的一種標(biāo)準(zhǔn)方式[8]，SLN的具體狀態(tài)是影響乳腺癌患者預(yù)后的主要因素。

表1 兩組患者基線資料比較［例（%）］

對于SLN識別及判斷最廣泛使用的方式是放射性示蹤劑及藍(lán)色染料的雙模態(tài)方法[9]，但該方法因輻射暴露、放射性示蹤劑的可用性問題、依賴核醫(yī)學(xué)單位的可實施性以及對雙相障礙的過敏反應(yīng)等問題，在我國開展的單位并不多。染料法常用的染料示蹤劑有色素染料和熒光染料，但目前證據(jù)評價不足，國內(nèi)指南有部分描述?？赡艽嬖赟LNB檢出率低、假陰性率高的問題。尋找對于地市級醫(yī)療單位可實施的SLNB方法及材料有極高的價值。亞甲藍(lán)作為色素染料中的一種，不需要特殊設(shè)備，僅需1mL注射器1個，消毒棉球局部消毒后即可實施，試劑便宜，手術(shù)方式相對簡單方便，在臨床中運用最多，具有彌散迅速、分子量不高、不危險、過敏少、步驟簡潔、效果確切等特性，在患側(cè)乳暈邊緣皮內(nèi)、皮下、脂肪層和腺體內(nèi)實施局部注射后，能夠沿著腺體內(nèi)交織的相關(guān)淋巴管彌散分布，淋巴管顯現(xiàn)明顯，淋巴結(jié)藍(lán)染肉眼可見。在地市級可及性好，價格低廉，普適性好，在國內(nèi)醫(yī)院使用率高，本科室早期乳腺癌病例回顧性分析使用效果好。

SLN作為乳腺腫瘤手術(shù)中的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式，已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可，但雙模式示蹤劑的使用在大部分醫(yī)院由于多種原因限制了開展。亞甲藍(lán)作為藍(lán)染料示蹤法，有著得天獨厚的優(yōu)勢及可實施性。改變亞甲藍(lán)注射方法，可以有效提高SLN檢出率，雖不及雙示蹤劑效果理想，但應(yīng)用廣泛，特別適用于一般地市級醫(yī)院開展乳腺癌手術(shù)，術(shù)中使用方便，且周期短，效果明顯。亞甲藍(lán)聯(lián)合彩超定位、納米碳、吲哚青綠等雙模式定位的方法[10]，在不同文獻(xiàn)中也有報道，但均屬于部分醫(yī)院試驗性開展項目，有一定的借鑒意義，但未取得廣泛認(rèn)同。

有數(shù)據(jù)表明，早期＞70%的乳腺癌患者被證實無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故SLNB能盡可能避免大量該類患者過度手術(shù)，因為不僅沒有臨床獲益，且會明顯影響患者活動及增加工作負(fù)重等，若清掃后出現(xiàn)淋巴水腫等并發(fā)癥，影響有效治療的結(jié)局少。目前，證據(jù)明確表明，該部分患者可豁免腋窩清掃。2021版《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診療指南及規(guī)范》（CACA-CBCS指南）對于腋窩淋巴結(jié)的處理中明確指出[2]，可手術(shù)浸潤性乳腺癌，腋窩淋巴結(jié)陰性或臨床、影像學(xué)異常但穿刺陰性，既往NSABP-32試驗提示，對于cN0的可手術(shù)乳腺癌患者，前哨陰性未行腋窩清掃與行腋窩清掃的總生存無差異。且前哨活檢的成功率為97.2%，假陰性率為9.8%，無病生存期及局部復(fù)發(fā)率無差異。ACOSOG Z0011試驗中對于保乳且未接受新輔助治療的患者，術(shù)后行常規(guī)放療。該試驗提示，1～2枚淋巴結(jié)陽性者，SLN與ALND總生存期無差異，提示非劣效。在ibcsg2301及AMAROS試驗中同樣證實，微轉(zhuǎn)及1～2枚宏轉(zhuǎn)患者也可以避免腋窩清掃。故有效避免腋窩清掃，在實際臨床工作中需得到高度重視。新輔助后的SLNB不在本討論范圍，故不作展開。隨著時間推移，更多數(shù)據(jù)可能提示這部分患者甚至可以不做SLN，當(dāng)然還在討論和研究中?；谀壳暗呐R床情況，開展SLN仍是乳腺外科中重要的任務(wù)，保乳手術(shù)不在討論議題內(nèi)，故不做展開。

內(nèi)臟神經(jīng)阻滯術(shù)（splanchnic nerve block，SNB）作為一種微創(chuàng)手術(shù)，可以準(zhǔn)確分期腋窩，發(fā)病率低于ALND。放射性同位素（radio isotope，RI）和藍(lán)色染料法是最廣泛用于乳腺癌SLNB中的技術(shù)。然而，這些方法也有一些局限性。在雙法中單獨對吲哚菁綠的識別率超過了單獨對RI的識別率，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（94.7%vs. 93.8%）。包括中國在內(nèi)的許多發(fā)展中國家的醫(yī)院，目前沒有能力或資格提供核醫(yī)學(xué)和設(shè)備，盡管SNB期間使用放射性同位素的輻射暴露是有限的，對懷孕的外科醫(yī)生和患者是安全的。對輻射暴露危害的關(guān)注也是使用聯(lián)合方法的一個障礙。此外，在這些國家，獲得專利藍(lán)和異硫藍(lán)的途徑有限。亞甲基藍(lán)染料在發(fā)展中國家容易獲得，可用于乳腺癌SLN定位。據(jù)美國乳腺外科醫(yī)生協(xié)會的建議，僅亞甲基藍(lán)染料定位SLN位置率可接受，但假陰性率過高。當(dāng)單獨使用亞甲基藍(lán)染料作為SLNB的標(biāo)測方法時，應(yīng)謹(jǐn)慎。故選擇cN0的早期乳腺癌患者作為研究對象，無臨床陽性的患者入組，減少僅使用單示蹤劑的風(fēng)險。

SLNB作為臨床行之有效的手術(shù)方式，也作為中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范、上海國際乳腺癌論壇的臨床參考及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)該更好地掌握SLN手術(shù)方法與策略，雖然最廣泛使用的SLN識別技術(shù)是雙模式方法，包括將锝99m（Tc）標(biāo)記的納米膠體和藍(lán)色染料注射到腫瘤周圍或乳暈周圍區(qū)域，以及一些新型示蹤劑，如吲哚菁綠熒光、超順磁性氧化鐵、納米顆粒和對比增強超聲成像等[11]。藍(lán)染料法作為目前眾多示蹤劑中的一種，可及性高、實用性強，能確保SLNB的準(zhǔn)確性，在市級醫(yī)院有很好的應(yīng)用場景。過去20 年中，早期癌癥的治療發(fā)生了范式轉(zhuǎn)變，治療方法從Halsted根治性乳房切除術(shù)轉(zhuǎn)向保乳保腋窩手術(shù)[12]。前瞻性試驗的初步結(jié)果提示，即使檢測到乳腺癌SLN微轉(zhuǎn)移后，省略完成腋窩淋巴結(jié)清掃，乳腺癌和SLN微轉(zhuǎn)移患者的無事件生存率也非常好[13]。期待有更好的示蹤技術(shù)在未來的臨床中得到開展與運用。

綜上所述，基于醫(yī)院的級別及技術(shù)限制，目前以亞甲藍(lán)染色作為前哨活檢的顯像材料，回顧數(shù)據(jù)提示顯影確切，但在其他文章中有提示單示蹤劑可能存在假陰性情況，對于早期乳腺癌患者，單染料法可以滿足臨床前哨活檢的需求。更進(jìn)一步的多模式染色，也在嘗試和探索。在減小創(chuàng)傷的同時，滿足安全手術(shù)范圍的需要，尤其是在乳腺腫瘤治療中，全身治療與局部治療并重，且需考慮患者的獲益及生存質(zhì)量。目前，全身治療方式不斷拓展，靶向治療、免疫治療和分子生物治療的新模式不斷出現(xiàn)，新輔助治療的有效率不斷提高，乳腺外科的微創(chuàng)化正在加速。隨著技術(shù)及材料地發(fā)展，將更好地在乳腺腫瘤的外科治療中踐行微創(chuàng)理念。不僅是早期的乳腺癌，還有更多類型的乳腺癌，保乳以及保腋窩的比例會不斷提高，SLNB也會是乳腺外科醫(yī)生標(biāo)準(zhǔn)化的手術(shù)方式，手術(shù)方式及材料更加成熟。