成功 孫豐雷 馮博

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué),山東 濟(jì)南 250014;2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 濟(jì)南 250011；3.山東省千佛山醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014)

糖尿病前期是指介于正常血糖與糖尿病之間的高血糖狀態(tài)，是由正常糖代謝向糖尿病轉(zhuǎn)化的階段，在此階段患者的血糖高于正常值，但并未達(dá)到糖尿病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。主要包括空腹血糖受損、糖耐量異常及空腹血糖受損合并糖耐量異常[1]。有數(shù)據(jù)顯示，糖尿病前期在我國發(fā)病率高達(dá)50.1%[2]，這提示糖尿病前期發(fā)病率遠(yuǎn)高于糖尿病發(fā)病率，腸道微生物群紊亂與糖尿病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3]。糖尿病前期臨床癥狀多表現(xiàn)為形體肥胖、多食易饑餓、易乏力,屬中醫(yī)“脾癉”的范疇[4]。多食肥甘厚味，過則傷及脾氣，脾癉實為脾氣受損、生濕化熱的一種狀態(tài)。中醫(yī)認(rèn)為，脾虛濕熱是導(dǎo)致糖尿病前期發(fā)生的最主要原因，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為腸道菌群共同參與腸道的消化吸收功能，脾與腸道菌群功能相似，脾虛則會導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)[5]。本文探討中醫(yī)從脾虛濕熱證入手防治糖尿病前期，同時探究腸道菌群與脾及糖尿病前期發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。

1 腸道菌群影響糖尿病前期的作用機(jī)制

腸道菌群是指生活在腸道中并與宿主共生的微生物群。涉及數(shù)萬億微生物，主要是細(xì)菌，還有病毒和真菌。腸道菌群影響新陳代謝和免疫調(diào)節(jié)，影響心理功能[6]。腸道菌群是在出生時通過母體傳播而建立的，然后通過暴露于環(huán)境微生物來建立。健康成年人的腸道菌群主要由擬桿菌門和厚壁菌門構(gòu)成。腸道菌群的種類和結(jié)構(gòu)與人體健康密不可分，影響人體對糖、脂類的代謝。由于飲食不當(dāng)或飲食變化以及其他因素(例如攝入抗生素藥物)，會導(dǎo)致營養(yǎng)不良,誘發(fā)肥胖、糖尿病、代謝綜合征、抑郁癥等多種內(nèi)分泌及代謝系統(tǒng)疾病[7]。

研究[8]表明，腸道菌群的種群數(shù)量與2型糖尿病之間存在相關(guān)性。確定和恢復(fù)這種微生物群組成模式可能在某些高危人群中預(yù)防和控制2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展發(fā)揮作用。在糖尿病前期向糖尿病轉(zhuǎn)化的進(jìn)程中，腸道菌群的多樣性也隨之減少[9]。腸道微生物群的代謝產(chǎn)物、微生物-腸-腦軸、腸內(nèi)激素，對糖尿病前期及相關(guān)代謝性疾病起到治療作用。

1.1腸道菌群代謝產(chǎn)物

1.1.1短鏈脂肪酸SCFAs 短鏈脂肪酸(SCFA)作為微生物的代謝產(chǎn)物，主要包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽，影響腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及糖脂代謝，反之，SCFAs的水平也受到共生腸道菌群比例的顯著影響[10]。腸道菌群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸約95%被腸道吸收，經(jīng)過代謝可提供5%～10%的能量。乙酸鹽是肝臟進(jìn)行膽固醇合成的物質(zhì)基礎(chǔ)，丙酸在肝臟參與進(jìn)行糖、脂代謝，且能夠抑制膽固醇的合成，丁酸可作為能量被腸道上皮細(xì)胞利用。SCFA可以通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)影響糖、脂能量代謝。短鏈脂肪酸可以刺激腸道L細(xì)胞，促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)肽(PYY)的分泌[11]，從而提高肥胖小鼠胰島素敏感性和增加能量消耗，預(yù)防和治療飲食誘導(dǎo)的。胰島素抵抗。乙酸鹽也已被證實可以激活副交感神經(jīng)系統(tǒng)激活,促進(jìn)胰島素分泌[12]。

SCFA還可以通過抑制內(nèi)毒素相關(guān)炎癥和保護(hù)腸粘膜屏障，緩解胰島素抵抗。SCFA可作為能源被消耗，維護(hù)腸道上皮細(xì)胞的完整性和杯狀細(xì)胞的分泌功能，增加固有層淋巴細(xì)胞活性[12]，且可以通過增加腸道上皮閉鎖蛋白(occludin)和ZO-1緊密連接蛋白的表達(dá)[13]，下調(diào)內(nèi)毒素相關(guān)基因和促炎基因，修復(fù)腸粘膜損傷，緩解炎癥反應(yīng)。此外，SCFA還可降低結(jié)腸pH值，抑制有害菌生長，減少脂多糖 (lipopolysaccharide，LPS) 和緩解腸粘膜炎癥。

1.1.2膽汁酸BAs 膽汁酸是膽固醇代謝的主要產(chǎn)物，腸道菌群可以參與膽固醇代謝和膽汁酸(bile acid，BAs)的合成與攝取，并且通過補(bǔ)充膽汁酸，可減輕高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠的胰島素抵抗[14]。腸道菌群是膽汁鹽水解酶(BSH)的來源。腸道微生物通過抑制BSH活性，可以顯著增加?；悄懰?taurocholicacid，TCA)在腸道中的含量，由此激活腸道法氏體X受體(FXR)信號通路，膽汁酸在人體內(nèi)發(fā)揮代謝調(diào)控作用需要與其特異性受體結(jié)合，而人體中存在多種膽汁酸受體，其中2種主要受體為核受體——法氏體X受體(FXR)和膜受體——G蛋白偶聯(lián)受體(TGR5)。FXR激活后抑制腸L細(xì)胞產(chǎn)生GLP-1,FXR是通過抑制胰高血糖素原基因表達(dá)和GLP-1分泌，對腸道L細(xì)胞的GLP-1分泌產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，起到顯著的降糖作用[15]。TGR5激動劑已被證明能改善肥胖和糖尿病小鼠的葡萄糖耐受性和改善胰島素抵抗。用半合成TGR5激動劑INT-777治療糖尿病誘導(dǎo)的肥胖(DIO)小鼠，已證明可促進(jìn)L細(xì)胞分泌GLP-1，提高肝臟和肌肉的胰島素敏感性，并減少肝臟葡萄糖的產(chǎn)生。用膽汁酸螯合劑治療DIO小鼠，通過減少肝臟葡萄糖生成，顯著降低高胰島素血癥和改善葡萄糖耐量，TGR5改善糖耐量和胰島素敏感性的作用主要歸因于其對脂肪組織線粒體功能和腸道L細(xì)胞GLP-1分泌的影響，從而導(dǎo)致胰島素從胰腺釋放[16]。

1.2神經(jīng)調(diào)節(jié)(微生物-腦-腸軸) 微生物-腸-腦軸(microbiota-gut-brain axis)指腸道微生物可以通過各種代謝產(chǎn)物、直接或間接將感覺信息轉(zhuǎn)化為神經(jīng)、激素、免疫原性信號，這些信號可通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不同腦區(qū)的雙向調(diào)節(jié)來影響能量代謝。激素信號通路是腸道菌群和大腦之間復(fù)雜的交流網(wǎng)絡(luò)的一部分。SCFAs也被證明是一種大腦的食欲調(diào)節(jié)劑，可以在注射后致使食物攝入減少[17]。Sun等[18]證明當(dāng)B/F比值升高時，可以使血清GLP-1和神經(jīng)肽Y(Neuropeptide Y，NPY)水平升高，降低促食素A(orexin A)水平，從而有效降低大鼠的進(jìn)食量，起到降低體重、血脂水平的作用。

1.3腸內(nèi)激素(GLP-1、GLP-2、PYY) 胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)可增加胰島β細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，從而控制血糖。腸道菌群分布于腸道內(nèi)壁，可直接影響GLP-1的產(chǎn)生。GLP-1、胰高血糖素樣肽-2(GLP-2)和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)肽(PYY)均由腸道遠(yuǎn)端L細(xì)胞分泌。GLP-1具有刺激胰島β細(xì)胞增殖分化、抑制其凋亡，刺激胰島素基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)胰島素合成及釋放的功能；并且可以通過作用于胰島α細(xì)胞直接抑制胰高血糖素釋放；延緩胃排空和食物吸收，發(fā)揮降糖作用。GLP-2具有調(diào)節(jié)腸道粘膜屏障的功能。腸道有益菌可以發(fā)酵膳食纖維，刺激L細(xì)胞分化，促進(jìn)GLP-1、GLP-2及PYY的分泌[19]。

2 腸道菌群與脾密切相關(guān)

腸道菌群與脾功能相似。中醫(yī)認(rèn)為，脾為后天之本，脾主運化人體水谷精微，脾的功能直接影響人體營養(yǎng)物質(zhì)的吸收和轉(zhuǎn)化，同時脾與人體免疫功能的強(qiáng)弱密切相關(guān)，《金匱要略》云：“四季脾旺不受邪，即勿補(bǔ)之。”[20]“正氣存內(nèi)，邪不可干”，脾虛運化失約，則會導(dǎo)致各種消化系統(tǒng)癥狀和疾病，而消化系統(tǒng)功能失常必然引起腸道菌群紊亂[21]。腸道菌群與脾功能互相影響，體現(xiàn)了人體與外界環(huán)境之間直接或間接地相互作用和系統(tǒng)調(diào)節(jié),體現(xiàn)了中醫(yī)系統(tǒng)觀[22]。

2.1脾虛導(dǎo)致腸道菌群紊亂 劉玲等[23]通過給予脾虛型肥胖患者七味白術(shù)散，觀察患者腸道菌群、血糖、血脂代謝，得出結(jié)論：治療組通過服用七味白術(shù)散，其腸道微生物群中擬桿菌屬和普雷沃菌屬的菌群數(shù)量相比治療前明顯上升,擬普雷沃菌屬較治療前顯著下降,這說明七味白術(shù)散對脾虛患者腸道菌群的分布有明顯的調(diào)節(jié)作用,健脾祛濕療法可使腸道菌群趨于穩(wěn)態(tài)。閆志強(qiáng)等[24]通過實驗致脾虛泄瀉大鼠證明，模型組厚壁菌門、放線菌門、變形菌門及螺旋體門的平均相對豐度均增加，而擬桿菌門的平均相對豐度顯著降低，脾虛瀉泄能引起大鼠腸道內(nèi)菌群的多樣性變化，并顯著降低腸道內(nèi)菌群中的擬桿菌門的豐度。王卓等[25]分析番瀉葉與大黃水煎劑致脾虛大鼠腸道菌群的變化，其中雙歧桿菌、乳酸桿菌等優(yōu)勢菌種比例下降，提示脾虛型大鼠存在腸道菌群紊亂，經(jīng)過四君子湯治療后，脾虛大鼠腸道菌群恢復(fù)正常水平，雙歧桿菌及乳酸桿菌等優(yōu)勢菌種數(shù)量明顯增多，且菌群多樣性得到了明顯提高。劉凱文[26]通過臨床對照實驗得出結(jié)論：參苓白術(shù)散對脾氣虧虛型泄瀉有較好的療效。并通過高通量測序發(fā)現(xiàn)脾氣虧虛型腹瀉患者與健康人群的腸道菌群豐度和數(shù)量差異并不明顯,但二者腸道菌群的組成結(jié)構(gòu)上仍有不同。擬桿菌屬、球菌屬等腸道菌群的增多,互養(yǎng)菌門菌群的減少可能與功能性腹瀉的發(fā)生相關(guān)。參苓白術(shù)散對于腸道菌群具有調(diào)節(jié)作用，通過治療，患者腸道菌群中乳桿菌的數(shù)目較前增多，脾氣虧虛型泄瀉患者的臨床癥狀得到改善。

2.2腸道菌群與脾功能相類似 《脾胃論》曰：“百病皆由脾胃衰而生?！盵27]脾胃為水谷精微轉(zhuǎn)化輸布的樞紐，脾胃虛弱，則人體對營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收能力降低，脾主四肢肌肉，脾虛則四肢懈墮、肌肉消瘦。而腸道菌群中存在許多有益菌，可以促進(jìn)人體腸道細(xì)胞的消化吸收、糖脂代謝、免疫等多個方面，這表明脾與腸道菌群的功能相類似。腸道菌群部位在腸，對脾消化吸收、防御外邪等生理活動具有重要意義[28]，是中醫(yī)脾實現(xiàn)其生理功能的主要部位。脾主運化可概括為精微與水濕兩方面，脾氣健旺則水精四布,精微濡養(yǎng)周身，脾失健運,精微不足則易導(dǎo)致臟腑軀體失養(yǎng)，水濕過?；蚋酀徂D(zhuǎn)運失常,濁邪內(nèi)生，導(dǎo)致肥胖、糖尿病、高脂血癥等代謝性疾病。腸道菌群與機(jī)體的營養(yǎng)及代謝同樣密不可分,能影響營養(yǎng)物質(zhì)的分解與吸收,同時從短鏈脂肪酸、腸內(nèi)激素、膽固醇、膽汁酸代謝及微生物-腸-腦軸等途徑對人體代謝發(fā)揮重要作用。由此可見，腸道菌群的平衡是“脾主運化”功能正常的重要體現(xiàn),同時腸道菌群平衡保障機(jī)體的正常代謝與營養(yǎng)的吸收轉(zhuǎn)化，二者相互影響[29]。

3 脾虛濕熱證與糖尿病前期

《素問·奇病論》載：“帝曰：有病口甘者，病名為何？何以得之？岐伯對曰：此五氣之溢也，名曰脾癉。夫五味入口，藏于胃，脾為之行其精氣，津液在脾，故令人口甘也；此肥美之所發(fā)也。此人必數(shù)食甘美而多肥，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴。治之以蘭，除陳氣也?！盵30]《素問·脈要精微論》：“癉成為消中?！蓖醣ⅲ骸鞍D，為濕熱也。”森立之《素問考注》:“脾好燥而惡濕，今脾傷于肥甘，而內(nèi)熱熏灼，故名曰脾癉?！盵31]脾癉為消渴形成的前期病變，過食肥甘厚味，味厚則助陽，故致內(nèi)熱中滿、脾氣受損，內(nèi)熱煎灼津液，脾虛不運、痰飲停聚，則化生濕熱之邪。《中醫(yī)匯通醫(yī)經(jīng)精文》云:“凡膏油皆脾所生物……脾氣足則內(nèi)生膏油，透于外則生肥肉?！备酀嶙钜咨鷿窕療?，濕熱濁邪的生成與脾胃關(guān)系最密切,脾胃功能正常，精微物質(zhì)可正常輸布吸收；而過食肥甘厚味則易傷及脾胃，導(dǎo)致水谷精微輸布失常，無法正常利用，則生濕化熱。即“飲食自倍，腸胃乃傷”。脾癉若不加控制，則進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為消渴。糖尿病前期肥胖、血糖升高、血脂異常等都與脾氣受損、脾虛濕熱相關(guān)，多為本虛標(biāo)實之證。脾屬太陰，喜燥惡濕，治療脾癉多投以益氣養(yǎng)陰、清熱燥濕、芳香醒脾之品，使脾氣健旺，濕熱得化，從而控制糖尿病前期向糖尿病轉(zhuǎn)化的趨勢。

流行病學(xué)研究顯示，隨著生活方式的改變，飲食水平的提高，2型糖尿病患者濕熱證占絕大多數(shù)。賀宏波等[32]對5930例2型糖尿病患者的舌象特點調(diào)查分析后發(fā)現(xiàn)：83.43%表現(xiàn)為脾虛痰濁的舌體胖大伴厚膩苔，且大多數(shù)表現(xiàn)為舌紅苔黃的特點。劉香春[33]等通過研究發(fā)現(xiàn)肥胖型2型糖尿病患者占95%以上，痰濕與濕熱體質(zhì)所占比例最大。諸多研究都認(rèn)為2型糖尿病的主要病機(jī)已逐漸由陰虛燥熱向脾胃濕熱轉(zhuǎn)變，探討2型糖尿病的濕熱病機(jī)及主要治法具有一定的理論價值。目前多種研究表明通過益氣健脾、清熱燥濕脾療法對糖尿病前期及初診糖尿病患者的腸道菌群具有明顯的調(diào)節(jié)作用。張新霞等[34]通過臨床觀察得出：參芪復(fù)方制劑可以改善2型糖尿病初期患者糖、脂代謝，促進(jìn)患者腸道菌群的穩(wěn)定并減少發(fā)生非特異性炎癥反應(yīng)。趙志祥等[35]通過研究證實，通過玉液湯(山藥、黃芪、葛根、天花粉、知母、雞內(nèi)金)治療，2型糖尿病患者腸道菌群中雙歧桿菌、乳桿菌、擬桿菌數(shù)量較治療前明顯增多，且血糖水平較治療前降低。這表明玉液湯可以改善糖尿病患者腸道菌群失調(diào)，降低血糖。玉液湯方出自《醫(yī)學(xué)中衷參西錄》，具有補(bǔ)脾固腎益氣養(yǎng)陰的功效，可用于治療脾氣不足、內(nèi)熱消渴。仝小林教授認(rèn)為糖尿病前期病機(jī)多為“內(nèi)熱中滿”，臨床中常用葛根芩連湯(葛根、黃芩、黃連、甘草)清熱燥濕，升清降濁，取得了良好的臨床療效[36]。潘賞賞等[37]通過臨床觀察得出：黃連溫膽湯可以改善濕熱內(nèi)蘊型糖尿病患者胰島素抵抗、空腹胰島素水平及空腹血糖。同時，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實：黃連中有效成分小檗堿可以調(diào)節(jié)腸道菌群，抑制腸道內(nèi)毒素生成[38]，從而減輕胰島素抵抗，降低血糖。

此外，針刺對糖尿病前期患者腸道菌群紊亂有良好的調(diào)節(jié)作用。司原成等[39]通過實驗證明，通過健脾益氣針法可降低肥胖小鼠TLR4蛋白的分布，增加肥胖小鼠腸道菌群中擬桿菌門的比例，使厚壁菌門、綠灣菌門等有害菌門的比例明顯下降，恢復(fù)腸道菌群的多樣性及穩(wěn)定性，可以達(dá)到減重、改善糖、脂代謝的目的。宋愛群等[40]通過電針刺激高脂飲食造模的胰島素抵抗肥胖小鼠，取“豐隆”“中脘”“關(guān)元”“足三里”四穴。實驗證明：電針組小鼠體重及血清胰島素水平明顯降低，且腸道菌群結(jié)構(gòu)得到改善：擬桿菌和變形桿菌的數(shù)量增多、厚壁菌門豐度明顯降低。這表明電針對糖尿病前期肥胖伴胰島素抵抗患者有一定療效。

綜上所述，通過益氣健脾、清熱燥濕治法可以減輕糖尿病前期肥胖、空腹血糖升高的癥狀，調(diào)節(jié)腸道菌群以提高患者糖脂代謝水平。中醫(yī)對“脾癉”的認(rèn)識先于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)糖尿病前期的概念，“脾癉”實為脾氣虛弱、運化無力、生濕化熱的具體表現(xiàn)形式?；谥嗅t(yī)脾虛濕熱的理論調(diào)控腸道菌群紊亂，為中醫(yī)藥防治糖尿病前期提供了新的途徑。

4 小結(jié)

糖尿病前期的發(fā)病率日益增高，已成為一種嚴(yán)重的公共健康問題。越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群紊亂與糖尿病及糖尿病前期密切相關(guān)。調(diào)控腸道菌群是防治糖尿病前期及其代謝疾病的重要手段。腸道菌群的代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸和膽汁酸可以促進(jìn)胰島素釋放、減輕胰島素抵抗；通過腸道菌群來調(diào)節(jié)微生物-腸-腦軸，可對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的雙向調(diào)節(jié)來影響能量代謝；腸內(nèi)激素如胰高血糖素樣肽-1、胰高血糖素樣肽-2和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)肽可以促進(jìn)胰島素分泌、控制血糖。糖尿病前期中醫(yī)辨證多為脾虛濕熱證，腸道菌群與脾功能類似，因此，中醫(yī)通過益氣健脾、清熱燥濕的治療方法可以調(diào)節(jié)腸道菌群，從而減輕糖尿病前期的癥狀、控制糖尿病前期向糖尿病轉(zhuǎn)化。調(diào)控腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在防治糖尿病前期可以作為新的靶點。