李 雅， 易麗娟， 郭志華

(湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 410208)

成型工藝是顆粒劑制備中的核心技術，它可以有效地改善藥物吸濕性大、流動性差、藥粉堆密度較大及溶解性較差等問題，對提高產(chǎn)品質量和產(chǎn)量具有十分重要的作用。本研究采用單因素與正交設計試驗，以制粒情況、成型率、吸濕率及休止角的總評“歸一值”(OD值)為評價指標，考察輔料種類[1]、藥輔料比例、復合稀釋劑的比例[2]、潤濕劑濃度[3-4]，優(yōu)選出湖南中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院臨床科研方益心泰顆粒的最佳成型工藝參數(shù)。通過建立益心泰干膏粉和顆粒的吸濕度曲線數(shù)學模型及考察兩者的臨界相對濕度，為益心泰顆粒的生產(chǎn)、貯存環(huán)境控制提供依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器 YC-1800型噴霧干燥機(上海雅程儀器設備有限公司)；CP114型電子天平(上海奧豪斯儀器有限公司)；101型電熱鼓風干燥箱(北京中興偉業(yè)儀器有限公司)。

1.2 試劑與藥物 糊精(批號20181106)、乳糖(批號20190115)、可溶性淀粉(批號20190105)(天津市科密歐化學試劑有限公司)；無水乙醇(批號20181102)、氯化鈉(批號20190216)、氯化鉀(批號20170518)、溴化鈉(批號20170815)、硝酸鉀(批號20170206)(國藥集團化學試劑有限公司)；濃硫酸(批號2016100508)(株洲石英化玻有限公司)。

2 方法與結果

2.1 干膏粉制備 采用最優(yōu)提取工藝進行制備，水提液在70 ℃下減壓濃縮，再采用最優(yōu)噴霧干燥工藝進行干燥，即得。

2.2 顆粒制備 取“2.1”項下干膏粉，與輔料混合均勻后噴入潤濕劑制軟材，1號篩制粒，5號篩整粒，在60 ℃下干燥，整粒，即得。

2.3 指標測定

2.3.1 制粒情況評分 參考文獻[5-6]，見表1。

表1 制粒情況評分

2.3.2 成型率 按照2020年版《中國藥典》制劑通則中的物理檢查法0982(第二法雙篩分法)，將干燥后能通過1號篩而不能通過5號篩的合格顆粒稱定質量，計算成型率[7]，公式為成型率=(合格顆粒質量/顆粒總質量)×100%。

2.3.3 休止角 采用固定漏斗法，串聯(lián)連接3個漏斗，將其固定在水平坐標紙上，高度為1 cm，沿漏斗壁小心地將樣品倒入頂部，直到樣品在坐標紙上形成圓錐形為止，當樣品尖端接觸漏斗開口時，從坐標紙測量圓錐底部的半徑(R)，重復6次，計算休止角α，公式為tgα=H/R[8]。

2.3.4 吸濕率 稱取1 g顆粒，平行6份，置于P2O5干燥器中干燥至恒重，將底部裝有氯化鈉過飽和溶液的玻璃干燥器置于25 ℃恒溫培養(yǎng)箱中24 h(相對濕度75%)，再將厚度約2 mm的顆粒鋪平放在已恒重稱量瓶的底部，準確稱定質量后置于玻璃干燥器中，密閉放在25 ℃下，于3、6、12、24、36、48、60、72、84、96、108、120 h后取出，稱定質量，計算吸濕率[9-10]，公式為吸濕率=[(吸濕后樣品質量-吸濕前樣品質量)/吸濕前樣品質量]×100%。

2.4 總評“歸一值”(OD值)計算OD值計算步驟分為2步，第一步為數(shù)據(jù)標準化，對于取值越小越好的指標，公式為dn=(ymax-yi)/(ymax-ymin)；對于取值越大越好的指標，公式為dn=(yi-ymin)/(ymax-ymin)，i=1，2，…，n，n為組別數(shù)，ymax、ymin分別為同一指標的樣本數(shù)據(jù)最大值、最小值；第二步為OD值的計算，公式為ODi=(d1×d2×…×dn)1/n，n為指標數(shù)[11-12]。

2.5 稀釋劑篩選 干膏粉黏性較大，流動性較差，難以直接制粒，故本實驗選擇糊精、蔗糖、乳糖、可溶性淀粉、甘露醇作為備選稀釋劑，均與干膏粉按1∶1比例混合，再以90%乙醇為潤濕劑進行制粒，結果見表2。由此可知，乳糖、可溶性淀粉制粒情況較好，可作為稀釋劑。

表2 不同稀釋劑制粒情況

2.6 正交試驗 選擇干膏粉與稀釋劑(乳糖)比例(A)、復合稀釋劑(乳糖-可溶性淀粉)比例(B)、潤濕劑(乙醇)體積分數(shù)(C)作為影響因素，制粒情況評分、成型率、吸濕率、休止角的OD值作為評價指標，采用L9(34)正交試驗優(yōu)化成型工藝，因素水平見表3，結果見表4，方差分析見表5。

表3 因素水平

表4 益心泰顆粒成型工藝正交試驗結果

表5 方差分析

由此可知，因素A、B、C均對結果無明顯影響(P>0.05)；最優(yōu)工藝為A1B3C2，即干膏粉與稀釋劑比例1∶1，復合稀釋劑比例1∶0(只用乳糖)，潤濕劑體積分數(shù)90%。

2.7 驗證試驗 將最佳成型工藝結果進行驗證試驗，結果見表6。

表6 驗證試驗結果(n=3)

2.8 吸濕性考察 吸濕率測定結果見表7，吸濕曲線見圖1。再采用OriginPro 8.5版軟件，以常用數(shù)學模型(表8)[13-15]擬合吸濕率隨時間變化的函數(shù)關系，確定吸濕曲線的動力學模型，結果見表9～10。

表7 顆粒、干膏粉吸濕率測定結果(Ⅰ)

表8 吸濕動力學模型種類

表9 吸濕動力學模型擬合結果

由表9可知，雙指數(shù)模型擬合度最好，可用于建立吸濕動力學模型；由表10可知，干膏粉F∞、k1均大于顆粒，即前者吸濕程度、速度均大于后者，表明乳糖可使顆粒吸濕率降低，防潮性能提高。

表10 顆粒、干膏粉方程、吸濕速率常數(shù)(k1)

2.9 臨界相對濕度測定 將已干燥至恒重的顆?；蚋筛喾垆伷?，置于已恒重的稱重瓶中，厚度約2 mm，平行3份，精密稱定質量后置于含7種溶液的干燥器中[13]，在25 ℃培養(yǎng)箱中放置7 d后取出，再稱定質量，計算吸濕率，結果見表11。

表11 顆粒、干膏粉吸濕率測定結果(Ⅱ)

2.9.1 作圖法 以表11中吸濕率為縱坐標，相對濕度為橫坐標，繪制2條曲線兩端的切線，橫坐標對應于2條切線的交點是即為臨界相對濕度[14-15]，測得顆粒、干膏粉該數(shù)值分別約為78.00%、73.00%，見圖2～3。

2.9.2 計算法 分別以吸濕曲線前兩點、后兩點列出2個線性方程，顆粒分別為Y=0.051 6X-0.563 2、Y=0.968 4X-72.733，臨界相對濕度為2條直線的橫坐標，即X=78.72%；干膏粉分別為Y=0.298 4X-5.785 4、Y=1.431 3X-89.258，臨界相對濕度為73.68%。

2.9.3 結果分析 以上2種所得結果相近，顆粒、干膏粉臨界相對濕度均分別約為78%、73%。因此，為確保顆粒質量，其制粒、包裝、貯存環(huán)境相對濕度應控制在78%以下，而其干膏粉在制備及貯存過程中的環(huán)境濕度應控制在73%以下以防止其吸濕，最終統(tǒng)一確定為73%以下。

3 討論

益心泰干膏粉的吸濕性強，不適合單獨制粒，需要加一定的稀釋劑輔助制粒。本試驗選擇顆粒劑常用5種稀釋劑進行初步篩選，結果表明，糊精作為稀釋劑時無法增加其抗吸濕性，制備軟材的過程中極易發(fā)現(xiàn)吸濕現(xiàn)象，導致軟材難于達到“手握成團，輕壓即散”的要求；蔗糖作為稀釋劑時其抗吸濕性沒有明顯改善，制備的軟材較硬，團塊較多，制粒比較困難；甘露醇抗吸濕性好，但制粒效果不佳，軟材過于疏松，可能是甘露醇不易吸附本試驗所用的干膏粉，所以混合后呈現(xiàn)本身的狀態(tài)；對比之下乳糖和可溶性淀粉較為適合作為益心泰顆粒的稀釋劑，尤其乳糖極大程度上增加了其抗吸濕性。

目前關于成型工藝文獻報道大多采用主觀評分法進行綜合評價，此方法直觀簡單，但難免偏向主觀性，且一般適合指標取值均越大越好的綜合評分計算。本試驗中制粒情況評分、成型率、吸濕率與休止角4個評價指標中制粒情況評分與成型率為取值越大越好的指標，而吸濕率與休止角為取值越小越好的指標，因此本試驗中采用總評歸一法計算制粒情況評分、成型率、吸濕率與休止角四個指標的OD值為評價指標，將這4個指標進行“歸一化”處理，科學準確優(yōu)選出益心泰顆粒成型工藝的最佳參數(shù)。

本研究利用Origin軟件對益心泰顆粒和干膏粉兩種供試品吸濕率隨時間變化規(guī)律的函數(shù)關系進行數(shù)學模型擬合，根據(jù)相關文獻報道選擇了7種數(shù)學模型，目前大多研究表明，雙指數(shù)模型較適用于模擬中藥浸膏粉與顆粒劑的吸濕過程，且雙指數(shù)模型參數(shù)有特定的物理意義。建立吸濕動力學模型，直觀地揭示吸濕規(guī)律，為建立中藥制劑防潮技術提供重要理論支持。