劉鐵橋，解魏衛(wèi)，武真真

抗精神病藥物是治療精神分裂癥的主要措施，其經(jīng)過近七十年的開發(fā)與應(yīng)用，至今仍有20%～30%的患者因?qū)λ幬锏闹委煼磻?yīng)不佳而成為難治性精神分裂癥（TRS）。大量證據(jù)顯示，氯氮平是目前TRS 的首選用藥，該治療方案也被納入國內(nèi)外多數(shù)國家的治療指南。2020 年美國精神病學(xué)協(xié)會（APA）發(fā)布的《精神分裂癥治療指南》再次把氯氮平作為治療TRS 的首選方案。但調(diào)研發(fā)現(xiàn)，氯氮平在全球范圍內(nèi)的合理使用明顯不足。Stroup（2014 年）對45 個州的326119 例患者進行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)共有79934 例患者達到難治性標準，但僅有2.5%的患者在新療程中使用了氯氮平。Keepers（2020 年）也指出：對于那些對其他抗精神病藥物治療效果不佳的患者來說，氯氮平是一種非常重要的選擇。但氯氮平在多數(shù)國家中沒有得到充分利用。因此，本文對氯氮平的歷史、獨特的臨床療效及合理使用進行分析，以便臨床醫(yī)師規(guī)范、合理使用氯氮平，惠及更多需要的患者。

1 氯氮平的使用歷史及現(xiàn)狀

氯氮平曾被譽為“奇跡之藥”，也被譴責(zé)為“奪命之藥”，氯氮平在臨床上的使用過程很曲折。1959年，Wander等在篩選三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）時首次發(fā)現(xiàn)氯氮平，并驚奇地發(fā)現(xiàn)該藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與TCAs相似，但具有抗精神病特性。當(dāng)時的傳統(tǒng)觀點認為抗精神病效應(yīng)一定會有錐體外系副作用（EPS），因氯氮平當(dāng)時沒有發(fā)現(xiàn)EPS，故認為是“非典型”藥物，以至于影響該藥的后續(xù)研究。直到20 世紀70 年代初，Stille 等挑戰(zhàn)傳統(tǒng)觀念，發(fā)現(xiàn)氯氮平雖不產(chǎn)生EPS，但療效不錯，逐漸在歐洲使用。然而，1975 年芬蘭報道了16 例因使用氯氮平所致粒細胞缺乏的患者，其中8 例死于嚴重感染。這一事件導(dǎo)致氯氮平使用量銳減，相關(guān)研究被迫停止，基本撤出醫(yī)療市場，只有一些人道主義救助在加強血液監(jiān)測的情況下使用。由于許多患者停用氯氮平后疾病復(fù)發(fā)，因此，控制粒細胞缺乏風(fēng)險的同時，如何安全使用氯氮平引起了研究者的興趣。Kane 等（1988 年）研究發(fā)現(xiàn)，氯氮平對其他抗精神病藥物無效者有效且EPS 很小。Sandoz 根據(jù)Kane 的研究結(jié)果向FDA 申請氯氮平用于TRS，并說明需監(jiān)測粒細胞缺乏的風(fēng)險。1989 年FDA正式批準氯氮平用于治療TRS，1990 年應(yīng)用于臨床。

氯氮平作為第二代（非典型）抗精神病藥物，打破了第一代（典型）抗精神病藥的作用模式，即對多巴胺D2 受體阻斷不強，幾乎無EPS。盡管其確切作用機制至今尚未完全明了，但有研究提示該藥似乎是一種能從各種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的作用中意外受益的藥物。氯氮平與腦內(nèi)黑質(zhì)紋狀體通路中多巴胺受體的結(jié)合率不及第一代藥物，其作用涉及多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）和谷氨酸能等受體，同時對NE-2 受體的阻滯以及對谷氨酸能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)也可能與其獨特的療效有關(guān)。理論上，通過對氯氮平作用機制的了解可促進對新型抗精神病藥物的研發(fā)；但遺憾的是，目前研發(fā)的多種第二代抗精神病藥物，其療效均不及氯氮平。

盡管氯氮平對TRS患者療效確切，但是目前氯氮平處方仍嚴重不足。Olfson 等（2016）發(fā)現(xiàn)，僅5%～20%符合使用條件的患者接受了氯氮平治療，并認為氯氮平的不良反應(yīng)（粒細胞減少、體質(zhì)量增加、糖尿病、心肌炎及癲癇等）及需要頻繁的血液監(jiān)測限制了該藥的使用。在美國和其他一些國家，氯氮平主要被批準用于18 歲及以上的TRS 患者，老年患者及帕金森所致精神障礙患者的治療劑量比TRS 低5～10 倍。超標使用包括18 歲以下的精神分裂癥患者，以及雙相障礙、抑郁、邊緣性人格障礙、物質(zhì)濫用、自殺、攻擊、遲發(fā)性運動障礙及遲發(fā)性肌張力障礙等患者。臨床工作中掌握氯氮平獨特的適應(yīng)證并合理使用尤為重要。

2 氯氮平的主要臨床適應(yīng)證與相關(guān)機制

2.1 TRS 氯氮平通常被認為是治療TRS 的首選。TRS 患者如不充分治療，其社會功能、生活質(zhì)量、死亡率及照料者的負擔(dān)會明顯加重，及早使用氯氮平將會使患者受益。APA 精神分裂癥治療指南（2020）也指出，使用兩種抗精神病藥足量治療2～4 周后療效不佳或無效，推薦使用氯氮平。

然而，仍有40%～70%的TRS 患者對氯氮平療效欠佳。如能預(yù)測TRS 患者對氯氮平的治療反應(yīng)，將會給臨床帶來重大意義。目前研究發(fā)現(xiàn)TRS 患者可能與腦皮質(zhì)變薄有關(guān)，包括額、頂、顳、枕葉，有可能會成為TRS 患者的預(yù)測指標，但至今尚無能預(yù)測氯氮平療效的腦影像學(xué)證據(jù)或其他生物學(xué)標記。Wimberley等發(fā)現(xiàn)，年齡更小、癥狀更嚴重、有自殺企圖、有情感癥狀以及使用過抗抑郁藥是預(yù)測氯氮平有更好治療反應(yīng)的指標，該研究也支持當(dāng)預(yù)判患者為TRS，應(yīng)盡早使用氯氮平。

2.2 高自殺風(fēng)險的精神分裂癥 精神分裂癥患者的自殺風(fēng)險高，25%～50%的患者試圖自殺，約5%的患者死于自殺。Spivak 等（1998）對TRS 患者的研究發(fā)現(xiàn)，與使用第一代抗精神病藥物治療相比，氯氮平治療能明顯減少患者的自殺企圖。其后的多項研究得出了類似的結(jié)論，其中一項國際預(yù)防自殺的研究發(fā)現(xiàn)氯氮平降低自殺風(fēng)險的能力顯著優(yōu)于奧氮平；另一項回顧性研究顯示精神分裂癥住院患者經(jīng)氯氮平治療后自殺行為的發(fā)生率從28%下降到3%，部分患者在停用氯氮平后自殺發(fā)生率又增加到18%。

高達80%的精神分裂癥患者會出現(xiàn)抑郁癥狀，并與生活質(zhì)量差、復(fù)發(fā)和自殺增加有關(guān)。美國的一項大規(guī)模臨床試驗發(fā)現(xiàn)氯氮平在減輕抑郁癥狀方面比喹硫平更有效，但該研究也發(fā)現(xiàn)氯氮平、奧氮平和利培酮在減少精神分裂癥患者抑郁癥狀方面沒有顯著差異。因此，筆者認為氯氮平降低精神分裂癥自殺行為并不完全與它的抗抑郁作用所致。2020 年APA 精神分裂癥治療指南建議，對經(jīng)其他方案治療后仍存在明顯自殺風(fēng)險的患者，推薦氯氮平治療，并認為此推薦策略的潛在益處遠超潛在害處。

氯氮平有效減少自殺的機制目前尚不完全清楚，可能與氯氮平更能升高外周NE 水平有關(guān)，NE 水平升高可能與減少患者的抑郁和自殺行為部分相關(guān)；另一潛在的機制可能與氯氮平可以明顯降低物質(zhì)使用有關(guān)，共病物質(zhì)使用會增加自殺風(fēng)險。

2.3 共病物質(zhì)使用障礙（SUD）的精神分裂癥 精神分裂癥患者共病SUD的概率很高，共病酒、大麻、可卡因使用障礙的患病率約為普通人的4.6 倍；共病煙草使用障礙的患病率是普通人群的10 倍；高達80%的精神分裂癥患者吸煙，是普通人群的3 倍。目前主要有4 種假說來解釋上述高共病現(xiàn)象：（1）自我藥療假說。認為患者借用精神活性物質(zhì)來治療陰性癥狀或藥物所致的不良反應(yīng)，但現(xiàn)有的研究不太支持該假說。（2）累積風(fēng)險假說。認為精神分裂癥患者在與某些環(huán)境因素（如物質(zhì)可及性）結(jié)合時，更可能出現(xiàn)共病。（3）素質(zhì)-應(yīng)激假說（二次打擊模型）。認為遺傳與環(huán)境因素（包括物質(zhì)使用）結(jié)合時，更可能發(fā)展為精神分裂癥。觀察發(fā)現(xiàn)，精神活性物質(zhì)（特別是大麻）使用與精神分裂癥、精神病發(fā)病年齡之間有相互作用。（4）原發(fā)成癮假說。認為中腦邊緣DA通路異常是高共病的基礎(chǔ)，精神活性物質(zhì)本身具有增強DA 活性的作用，可能使大腦獎賞回路正常化，但同時加劇精神癥狀。

共病SUD 對精神疾病的治療和預(yù)后均有不利影響。研究發(fā)現(xiàn)，與不伴SUD 的精神分裂癥患者相比，共病患者陽性癥狀更重，緩解率更低，復(fù)發(fā)時間更短，再住院率更高，服藥依從性更差。研究發(fā)現(xiàn)，第一代抗精神病藥（如氟哌啶醇）雖能緩解精神病性癥狀，但不能減少SUD 的發(fā)生，甚至可能增加SUD的風(fēng)險。氯氮平在減少精神分裂癥共病SUD 方面較其他抗精神病藥物更有效，更能降低精神分裂癥患者酒精、大麻的使用，且有預(yù)防復(fù)發(fā)的作用。了解精神分裂癥共病物質(zhì)使用的潛在機制，有可能開發(fā)出更安全的氯氮平類藥物。

3 如何合理使用氯氮平

3.1 如何使用氯氮平 氯氮平用于精神分裂癥治療的推薦起始劑量為12.5mg，每天1 次或每天2 次，最多增加25～50 mg/d，目標劑量一般為300～450 mg/d（需個體化）。如還需增量，應(yīng)每周增加1～2 次，每次不超過50 mg。300～450 mg/d 對多數(shù)患者合適，少數(shù)可能需要更大劑量，國外推薦上限為900 mg/d。緩慢滴定劑量對減少癲癇、直立性低血壓及過度鎮(zhèn)靜至關(guān)重要；快速增量會增加患者心力衰竭和死亡概率，特別是合用呼吸抑制藥時。對首發(fā)、年齡大、身體虛弱、對不良反應(yīng)敏感者，滴定速度需要更慢；對合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者更需緩慢滴定，避免增加癲癇發(fā)作風(fēng)險。分次服用有助于減少不良反應(yīng)；睡前服用大部分劑量，可減輕白天服藥所帶來的鎮(zhèn)靜反應(yīng)。對中斷氯氮平治療48 h 及以上的患者，應(yīng)重新滴定，但對耐受良好者可較初次使用者較快加量。對中斷氯氮平治療30 d 以上的患者，要遵循氯氮平的初始劑量滴定和監(jiān)測頻率規(guī)范。氯氮平的撤藥反應(yīng)常見且嚴重，除非緊急原因如嚴重粒細胞減少、心肌炎及惡性綜合征等，使用氯氮平治療的患者一定要緩慢逐漸減藥或停藥，避免嚴重不良反應(yīng)或病情復(fù)發(fā)。

3.2 全程監(jiān)測療效和不良反應(yīng) 使用氯氮平治療期間，監(jiān)測安全性非常重要，目的在于盡可能降低不良事件的風(fēng)險。在緩慢滴定氯氮平劑量情況下，常見的藥物不良反應(yīng)可能會先于療效出現(xiàn)，因此需要預(yù)先告知患者，以提高服藥依從性，確保治療效果。

在做出氯氮平治療無效的結(jié)論前應(yīng)注意：（1）確保氯氮平劑量、穩(wěn)態(tài)血藥濃度足夠。對耐受良好的無效患者，應(yīng)適當(dāng)增加劑量，使血藥濃度達350 ng/ml及以上，并維持至少8 周以確定療效；如仍無效，則應(yīng)根據(jù)療效、不良反應(yīng)以及是否有其他替代方案來評估繼續(xù)使用氯氮平治療的利弊。（2）縱向定量評估：通常采用陽性與陰性癥狀（PANSS）量表來評定精神癥狀的嚴重程度，以治療前后的減分率為療效指標，減分率＜25%為無效，縱向量表評估有助于評估患者的總體功能和反應(yīng)，并可識別對治療有反應(yīng)或無反應(yīng)的特定癥狀。

氯氮平常見的不良反應(yīng)包括口干、便秘、流涎、心動過速、發(fā)熱、頭暈、鎮(zhèn)靜、體質(zhì)量增加、高血糖和糖尿病等，還可能出現(xiàn)罕見但嚴重的不良反應(yīng)，如嚴重ANC 減少、心肌炎、心肌病、惡性綜合征、癲癇發(fā)作、消化道動力低下及肺炎等，要時刻提高警惕，及時識別與處理。

4 小結(jié)與展望

氯氮平自1959 年問世以來，經(jīng)歷60 余年“坎坷”，故事跌宕起伏。究其原因，還是因為氯氮平在精神疾病的治療中具有其獨特和不可或缺的地位。氯氮平就像精神科的“屠龍寶刀”，當(dāng)下療效無敵，但畢竟有點“黑”。因此，全球范圍內(nèi)，氯氮平存在處方不足的現(xiàn)狀。在無更好的替代藥物出現(xiàn)之前，臨床醫(yī)師要做的是嚴格掌握該藥的規(guī)范化使用原則，不隨便使用，但該用時也能合理使用，從而給患者帶來最大的獲益。

此外，明確與氯氮平相關(guān)的以下問題，對提高療效、減少風(fēng)險及開發(fā)新藥有積極作用，包括：最優(yōu)化的劑量滴定程序？如何克服流涎、胃腸道動力不足等？胃腸動力不足、系統(tǒng)感染及被動吸煙等對氯氮平的藥代動力學(xué)有何影響？連續(xù)治療12 個月后是否需每月監(jiān)測血象？氯氮平對不同人群有無最優(yōu)化治療劑量？精神分裂癥共病強迫癥患者能使用氯氮平嗎？氯氮平治療反應(yīng)的預(yù)測因子？氯氮平降低精神分裂癥共病SUD 的原因？隨著年齡增加，氯氮平是否需要調(diào)整劑量？如何在不良事件或其他有劑量限制因素存在時做出優(yōu)化反應(yīng)？氯氮平是否會在某些患者中逐漸累積？氯氮平對18 歲以下精神分裂癥、雙相障礙、抑郁癥、邊緣型人格障礙、TD 和遲發(fā)性肌張力障礙的實際療效和安全性如何？如此等等，也是將來需要努力的方向。

(參考文獻略，讀者需要可向編輯部索取)