陳海若，肖沖，鄭川，祝捷，嚴(yán)然，由鳳鳴

成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院代謝性疾病中醫(yī)藥調(diào)控四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610075

腸道菌群是人體重要的有機(jī)組成部分，健康的腸道固有菌群抵御致病菌侵犯人體，維持腸道穩(wěn)態(tài)，維護(hù)著機(jī)體健康，是中醫(yī)理論“脾為之衛(wèi)”的現(xiàn)代映射。炎癥性腸病是結(jié)腸癌重要危險(xiǎn)因素，近年來(lái)，大量研究表明腸道菌群是結(jié)腸炎向結(jié)腸癌演進(jìn)的動(dòng)態(tài)過(guò)程中的重要原因[1]。因此筆者聚焦腸道菌群這一微觀視角，從“脾”論其“衛(wèi)”，探討結(jié)腸炎癌演進(jìn)過(guò)程“脾失之衛(wèi)”的科學(xué)內(nèi)涵，以期基于“脾為之衛(wèi)”理論為結(jié)腸癌的早期預(yù)防和治療提供參考，為中醫(yī)藥阻延結(jié)腸炎癌演進(jìn)提供新思路。

1“脾為之衛(wèi)”新識(shí)

1.1 腸道菌群功能與脾之功能相似性

“脾為之衛(wèi)”語(yǔ)出《靈樞·五癃津液別》篇：“五藏六府，心為之主……脾為之衛(wèi)，腎為之主外”，是基于中醫(yī)學(xué)脾的生理功能，對(duì)脾抵御疾病和維持人體自穩(wěn)作用的高度概括。而“脾為后天之本”“四季脾旺不受邪”等理論則脫胎于此，指出脾之正常運(yùn)化在疾病防治中的關(guān)鍵地位?！洞娲纨S醫(yī)話稿》曰：“營(yíng)衛(wèi)非谷不能充”，“衛(wèi)”者護(hù)衛(wèi)、防護(hù)之意?！端貑?wèn)·痹論》“衛(wèi)者，水谷之悍氣也”，脾運(yùn)化而生精微物質(zhì)，再化營(yíng)衛(wèi)之氣，慓悍衛(wèi)氣可抗御外邪，形成機(jī)體抗御外邪的屏障而使體堅(jiān)難傷，并可協(xié)同他臟共同抗邪，實(shí)現(xiàn)機(jī)體自穩(wěn)，這與腸道菌群發(fā)揮幫助機(jī)體消化代謝、免疫防御等功能異曲同工。

腸道是人體重要的消化器官和免疫器官，是脾胃功能發(fā)揮的主要部位，而脾胃功能正常發(fā)揮的基礎(chǔ)則是腸道微生態(tài)的平衡[2]。腸道菌群數(shù)量龐大、種類繁多，相互影響，在正常情況下與宿主及外部環(huán)境建立起動(dòng)態(tài)的生態(tài)平衡，猶如人體的“微生物器官”發(fā)揮著與中醫(yī)“脾”相似的功能，在維持著人體的健康中起著重要作用。例如腸道菌群消化和代謝使機(jī)體從食物中獲得營(yíng)養(yǎng)和能量的過(guò)程，同脾之運(yùn)化，化生精微物質(zhì)，調(diào)整宿主的代謝編程[3]，從而維持機(jī)體正常生理活動(dòng)；又如腸道菌群可發(fā)揮脾統(tǒng)血功能，具有維持機(jī)體造血[4]、調(diào)節(jié)血管等功能[5]；腸道菌群亦同脾可主思，通過(guò)神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫等途徑調(diào)控腦-腸軸，影響情緒、代謝和行為[6-7]。綜上所述，腸道菌群與脾在功能上的無(wú)限契合，均是為形成護(hù)衛(wèi)機(jī)體的免疫防線，腸道菌群即是脾的微觀映射。

1.2 腸道菌群護(hù)“衛(wèi)”機(jī)體是“脾為之衛(wèi)”的現(xiàn)代映射

《醫(yī)旨緒余·宗氣營(yíng)氣衛(wèi)氣》說(shuō)：“衛(wèi)氣者，為言護(hù)衛(wèi)周身……不使外邪侵犯也”，《靈樞》云：“衛(wèi)氣不營(yíng)，邪氣居之”“審察衛(wèi)氣，為百病母”，指出衛(wèi)氣是機(jī)體與邪氣抗衡的重要機(jī)制及其在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要作用?！端貑?wèn)》言：“衛(wèi)者……熏于肓膜，散于胸腹”，說(shuō)明肓膜、胸腹、各臟器均有衛(wèi)氣循行。而“衛(wèi)氣者，所以溫分肉，充皮膚，肥腠理，司開(kāi)合者也……衛(wèi)氣和則分肉解利，皮膚調(diào)柔，腠理致密矣”，可充養(yǎng)肌膚、腠理，并司腠理開(kāi)合，蘊(yùn)于肌表，故邪犯肌腠，衛(wèi)先受之。同時(shí)《黃帝內(nèi)經(jīng)》又云：“人皮應(yīng)天”“皮者道也”，皮是溝通機(jī)體和外界的重要連接，向內(nèi)延伸而成體內(nèi)與外界相通的臟腑內(nèi)膜，各臟器與外界直接相通的內(nèi)膜部分則成臟腑之“表”，即“里之表”[8]。胃腸道、泌尿道、呼吸道等“里之表”是諸多病原體入侵的重要門戶，依靠衛(wèi)氣布散、護(hù)衛(wèi)，當(dāng)外邪侵襲，而衛(wèi)氣功能失常，氣機(jī)不利，邪氣留滯，發(fā)為黏膜病變(如炎癥、潰瘍、息肉、腫瘤等），故治療黏膜疾患應(yīng)當(dāng)振奮并暢達(dá)“里之表”衛(wèi)氣。

腸道菌群是“脾”之“衛(wèi)”功能發(fā)揮不可或缺的土壤和媒介。腸道菌群可行使衛(wèi)氣“溫分肉”之功，調(diào)控體內(nèi)脂肪生熱，維持宿主體溫[9]，另一方面，正常循行于“里之表”的衛(wèi)氣既溫煦腸道，并為菌群生長(zhǎng)繁殖提供“宜居”溫度。腸道菌群及其主要代謝產(chǎn)物又調(diào)節(jié)腸道細(xì)胞生長(zhǎng)分化、緊密連接蛋白表達(dá)、黏膜通透性從而保護(hù)腸道上皮屏障的完整性[10]，“肥”腸之“腠理”，可阻止病原微生物入侵、粘附。最后腸道菌群“司”腸道“開(kāi)”調(diào)節(jié)“大腸主津”功能，重吸收精微物質(zhì)，“闔”而分泌津液，如黏液蛋白保護(hù)黏膜、潤(rùn)滑腸道；五羥色胺、短鏈脂肪酸等[3，10]，調(diào)節(jié)腸道蠕動(dòng)，促進(jìn)對(duì)腸道積滯以及異常代謝產(chǎn)物的排出，又可通過(guò)這些物質(zhì)與宿主對(duì)話，調(diào)節(jié)腸外多臟器。而衛(wèi)氣的性質(zhì)和功能與現(xiàn)代免疫學(xué)中的免疫功能相似，具有抵御病原體侵犯的作用，與黏膜免疫、免疫細(xì)胞、免疫球蛋白等密切相關(guān)，共同組成保衛(wèi)人體的外周屏障[11]。構(gòu)成機(jī)體生物屏障的腸道菌群，可參與機(jī)體的免疫防御，不但能抵御致病菌，還能刺激機(jī)體免疫器官的發(fā)育成熟，維持機(jī)體免疫系統(tǒng)的平衡[12]。綜上所述，而“脾為之衛(wèi)”的生物學(xué)本質(zhì)體現(xiàn)在“脾-腸道菌群-衛(wèi)氣-免疫”間的生理病理關(guān)聯(lián)。腸道菌群展現(xiàn)了“營(yíng)”“衛(wèi)”功能，因而腸道菌群或是脾功能的關(guān)鍵執(zhí)行者，亦是“健脾”復(fù)“衛(wèi)”修復(fù)“里之表”治療腸道黏膜疾病的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

2 腸道菌群推動(dòng)結(jié)腸炎癌演進(jìn)

腸道菌群紊亂是結(jié)腸炎發(fā)展為結(jié)腸癌這一多因素、多階段參與的復(fù)雜演進(jìn)過(guò)程中關(guān)鍵推手[13]。早期微生物群定植是建立腸道屏障免疫防御成功成熟和穩(wěn)態(tài)的重要事件，構(gòu)成了腸道重要的生物屏障，為宿主提供代謝、免疫和保護(hù)等功能，維持著腸道內(nèi)平衡，可通過(guò)形成菌膜屏障、與致病菌競(jìng)爭(zhēng)養(yǎng)分和粘附位點(diǎn)來(lái)拮抗致病菌；分泌吲哚、短鏈脂肪酸等有益代謝物質(zhì)；促進(jìn)腸道黏蛋白分泌及上皮細(xì)胞增殖；參與腸道固有免疫和適應(yīng)性免疫免疫調(diào)節(jié)等加強(qiáng)腸屏障功能，從而抵御致病菌侵襲感染[10]。當(dāng)腸道微生態(tài)嚴(yán)重紊亂時(shí)，致病菌得以直接侵襲腸道上皮細(xì)胞或與免疫細(xì)胞相互作用，多種免疫反應(yīng)信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制過(guò)度激活而使腸道黏膜產(chǎn)生異常炎性反應(yīng)，刺激腸道上皮細(xì)胞，發(fā)生炎性腺瘤或癌變；而持續(xù)的炎性反應(yīng)亦可削弱腸屏障功能，使腸道上皮細(xì)胞持續(xù)暴露在致病菌下，致病菌的直接侵害及大量有害代謝物，如硫化氫、活性氧物質(zhì)(reactive oxygen species，ROS）、次級(jí)膽汁酸等積累，損傷腸道上皮細(xì)胞并阻礙其修復(fù)并且炎性細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧、活性氮中間體(Reactive Nitrogen Intermediate，RNI）等亦能誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞DNA損傷和基因組不穩(wěn)定性，推動(dòng)結(jié)腸炎演變?yōu)榻Y(jié)腸癌[13-14]。

除生物屏障，腸屏障還包括化學(xué)屏障、機(jī)械屏障和免疫屏障。化學(xué)屏障由腸上皮分泌的黏液、腸腔中的消化液及正常腸道菌群產(chǎn)生的抑菌物質(zhì)構(gòu)成，以抵抗致病菌并潤(rùn)滑腸道；機(jī)械屏障由完整的腸上皮細(xì)胞及上皮細(xì)胞間的緊密連接構(gòu)成，是腸屏障中最重要的部分；免疫屏障則主要由腸黏膜淋巴組織和腸道內(nèi)漿細(xì)胞分泌型抗體構(gòu)成[15]。腸道菌群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFA）及其他代謝產(chǎn)物對(duì)腸屏障具有重要保護(hù)作用，可誘導(dǎo)杯狀細(xì)胞合成分泌黏液來(lái)維護(hù)黏液層，也是腸上皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的重要碳源[16]。多種細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物可以影響及破壞黏液層，脆弱類桿菌分泌的毒素可降解粘液素蛋白，破壞粘液層結(jié)構(gòu)，還使E-鈣粘蛋白裂解破壞腸上皮緊密連接、刺激白介素8分泌，誘發(fā)結(jié)腸炎并導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞異常增生[17]。硫酸鹽還原菌產(chǎn)生可溶解黏液層的硫化物，當(dāng)其到達(dá)一定濃度后又直接損傷腸上皮細(xì)胞促進(jìn)結(jié)腸炎癌演進(jìn)[18]。當(dāng)腸道微生物失調(diào)，致病菌突破化學(xué)屏障、物理屏障時(shí)，腸道免疫屏障就開(kāi)始發(fā)揮效應(yīng)。腸上皮細(xì)胞及免疫細(xì)胞通過(guò)模式識(shí)別受體(Toll樣受體、NOD樣受體等）識(shí)別致病菌，導(dǎo)致宿主免疫過(guò)度激活誘發(fā)慢性炎癥。免疫微環(huán)境的改變或持續(xù)炎性微環(huán)境，使免疫細(xì)胞功能改變，分泌促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖的細(xì)胞因子，并通過(guò)增加基因突變，誘導(dǎo)DNA損傷和基因組不穩(wěn)定性，影響表觀遺傳機(jī)制等來(lái)促進(jìn)腫瘤發(fā)生[13]。因此腸道菌群是結(jié)腸炎癌演進(jìn)的核心干預(yù)點(diǎn)。

3 以“脾為之衛(wèi)”理論指導(dǎo)干預(yù)結(jié)腸炎癌

3.1 “脾失之衛(wèi)”推動(dòng)結(jié)腸炎癌演進(jìn)

“百病皆由脾胃衰而生”(李東垣《脾胃論》）又有《靈樞·營(yíng)衛(wèi)生會(huì)》曰：“故水谷者，常并居于胃中，成糟粕而俱下于大腸”，飲食入胃腐熟，脾化生精微物質(zhì)，最后下傳糟粕至腸，腸道疾病與中醫(yī)脾胃虛弱關(guān)系密切。而“脾虛”更是結(jié)腸癌發(fā)病的基礎(chǔ)病機(jī)，貫穿結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程[19]。諸多現(xiàn)代研究已明確腸道菌群紊亂在結(jié)腸炎發(fā)生、發(fā)展最后演變?yōu)榘┑难葸M(jìn)過(guò)程中具有的重要作用[13-14]。前文已述，作為腸道菌群是“脾”功能的關(guān)鍵執(zhí)行者發(fā)揮“衛(wèi)”之功能，具備營(yíng)養(yǎng)代謝、免疫防御等功能，“脾為之衛(wèi)”生物學(xué)本質(zhì)體現(xiàn)在“脾”“腸道菌群”“衛(wèi)氣”間的交聯(lián)影響，可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)。因此筆者認(rèn)為腸道菌群護(hù)衛(wèi)機(jī)體是中醫(yī)“脾為之衛(wèi)”的現(xiàn)代映射，腸道菌群紊亂的早期干預(yù)極其重要。

《靈樞·營(yíng)衛(wèi)生會(huì)》載：“衛(wèi)出于上焦……上焦出于胃上口，……循太陰之分而行，還至陽(yáng)明”，衛(wèi)氣從上焦出而順序流注巡視周身最后還注陽(yáng)明大腸。當(dāng)脾失之衛(wèi)致“里之表”黏膜疾患，如潰瘍性結(jié)腸炎、白塞氏綜合征等兼有口腔、腸道表現(xiàn)的黏膜疾病[20-21]，常以效應(yīng)優(yōu)勢(shì)傾向于修復(fù)“里之表”黏膜的甘草瀉心湯治療，因此口、腸的疾患密切相關(guān)?！鹅`樞·師傳》篇有道：“脾者主為衛(wèi)，使之迎糧，視唇舌好惡，以知吉兇?！敝赋銎橹l(wèi)護(hù)衛(wèi)機(jī)體，亦在提示口乃脾候，口腔為脾胃系統(tǒng)的外在反映。現(xiàn)代研究指出，口腔微生物(如具核梭桿菌，牙齦卟啉單胞菌等）移位定植腸道的長(zhǎng)期效應(yīng)，誘發(fā)結(jié)腸異常免疫和炎癥表達(dá)，并最終導(dǎo)致結(jié)腸炎惡化發(fā)展為結(jié)腸癌[22]，表明口腔可作脾胃疾病的重要觀察“窗口”，通過(guò)口腔微生態(tài)動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展[23]，更加體現(xiàn)了“脾為之衛(wèi)”理論的科學(xué)性。因此筆者認(rèn)為“脾失之衛(wèi)”是結(jié)腸炎癌演進(jìn)過(guò)程中的重要病機(jī)，阻延結(jié)腸炎癌演進(jìn)需“健脾復(fù)衛(wèi)、運(yùn)脾行衛(wèi)”。

3.2 “健脾復(fù)衛(wèi)、運(yùn)脾行衛(wèi)”是阻延結(jié)腸炎癌演進(jìn)的核心

中醫(yī)藥在調(diào)護(hù)“里之表”，治療黏膜相關(guān)病變中發(fā)揮著重要作用，隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代研究的發(fā)展，保護(hù)及修復(fù)機(jī)體屏障功能的研究日漸豐富。中藥成分及結(jié)構(gòu)復(fù)雜，含有豐富的生物活性成分和營(yíng)養(yǎng)成分，可直接或間接調(diào)節(jié)腸道菌群，建立并維持立腸道黏膜免疫和屏障，維護(hù)腸道穩(wěn)態(tài)，抵御疾病的發(fā)生。研究證實(shí)，脾虛型大鼠腸黏膜會(huì)發(fā)生缺損，固有層、黏膜下層血管擴(kuò)張充血、出血，黏膜下層漿細(xì)胞浸潤(rùn)，局部黏膜免疫功能下降，腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素移位，致病菌大量繁殖，而使用“健脾扶正”的四君子湯可修復(fù)腸黏膜結(jié)構(gòu)，提高并調(diào)節(jié)黏膜免疫功能，增強(qiáng)局部免疫力，減少腸黏膜屏障損傷，同時(shí)調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂，修復(fù)腸道生物屏障[24-25]。楊旭東等[26]發(fā)現(xiàn)益氣健脾的參苓白術(shù)散對(duì)脾虛小鼠腸道菌群失調(diào)具有調(diào)整作用，灌胃后的小鼠腸道益生菌數(shù)量逐漸恢復(fù)正常，對(duì)脾虛小鼠腸組織和細(xì)胞的損傷有明顯的保護(hù)作用。故而治療屬于“里之表”的腸黏膜病變，應(yīng)以“健脾復(fù)衛(wèi)”修復(fù)腸屏障為先，以“運(yùn)脾行衛(wèi)”為要。

“衛(wèi)氣”是機(jī)體內(nèi)抗御邪氣一種重要的防御機(jī)制，其盛衰是各種疾病發(fā)生的內(nèi)在原因。結(jié)腸腫瘤首先發(fā)于腸腔內(nèi)膜，因而循行周身“里之表”之衛(wèi)氣的暢達(dá)必然對(duì)結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要?！鹅`樞·水脹》篇提到“腸覃”因寒客與衛(wèi)搏，使衛(wèi)氣有所系而發(fā)?！鹅`樞·癰疽》中說(shuō)：“寒邪客于經(jīng)絡(luò)之中則血泣，血泣則不通，不通則衛(wèi)氣歸之，不得復(fù)反，故癰腫?！本砻餍l(wèi)氣暢達(dá)在腫瘤病因病機(jī)中的重要地位，其功能失常致氣機(jī)不利而有所系，衛(wèi)氣不得復(fù)反，邪氣之所客才使腫瘤發(fā)生。脾健則營(yíng)衛(wèi)生化有源，脾運(yùn)衛(wèi)行則滯消，所以治療結(jié)腸癌當(dāng)“運(yùn)脾行衛(wèi)”。常用于治療寒熱錯(cuò)雜，中焦氣機(jī)不利所致脾胃病的半夏瀉心湯，臨床用治胃潰瘍、口腔潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC）[27-28]等屏障受損疾病。其中UC與結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，而半夏瀉心湯可使機(jī)體寒熱平調(diào)，中焦升降得復(fù)，脾運(yùn)而利氣機(jī)以開(kāi)結(jié)滯，衛(wèi)行而抗邪，并且諸多研究發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯臨床干預(yù)結(jié)腸炎癌療效顯著。陳健等[27]發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯有效促進(jìn)腸道益生菌的增殖，抑制條件致病菌的生長(zhǎng)，改善腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)；此外半夏瀉心湯還能通過(guò)修復(fù)腸上皮屏障、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等方面達(dá)到修復(fù)“里之表”治療UC的作用，更能有效阻延結(jié)腸“炎-癌轉(zhuǎn)化”，甚至可抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖、遷移[29]。

4 總結(jié)與展望

以上通過(guò)對(duì)“脾-衛(wèi)-腸道菌群”內(nèi)在關(guān)聯(lián)性的探討，深入揭示了“脾為之衛(wèi)”理論的生物學(xué)本質(zhì)，腸道菌群正常與失調(diào)映射脾之功能健運(yùn)失常。脾虛乃結(jié)腸炎癌演進(jìn)過(guò)程中至關(guān)重要的致病因素，《活法機(jī)要》指出“脾胃怯弱，氣血兩衰，四時(shí)有感，皆能成積”，腸道菌群紊亂，機(jī)體能量代謝失常而氣血兩虛，正不足則衛(wèi)不強(qiáng)，故四時(shí)易感外邪，初時(shí)可見(jiàn)黏膜損傷所致炎癥(腹瀉、腹痛、便血），邪氣結(jié)聚腸道里之表，紊亂的腸道菌群失其衛(wèi)，邪氣日久成積發(fā)為結(jié)腸癌。故“脾失之衛(wèi)”即為腸道菌群紊亂誘導(dǎo)結(jié)腸炎癌演進(jìn)過(guò)程的高度概括，充分說(shuō)明“健脾復(fù)衛(wèi)，運(yùn)脾行衛(wèi)”早期干預(yù)腸道菌群紊亂以阻延結(jié)腸炎癌進(jìn)程的重要性，為中醫(yī)藥干預(yù)結(jié)腸炎癌演進(jìn)提供了新靶點(diǎn)、新思路。

微生物療法在腫瘤治療中的研究日漸火熱，如嘗試?yán)冒邢蚰[瘤的工程益生菌強(qiáng)化腫瘤免疫治療、糞菌移植等，顯示了腸道菌群在結(jié)腸癌治療中的發(fā)展前景和臨床轉(zhuǎn)化潛力。但腸道菌群的多樣性又為其用于臨床治療帶來(lái)諸多不確定性，中醫(yī)藥在防治結(jié)腸癌、減輕化療相關(guān)毒副作用、改善患者生存質(zhì)量等方面療效顯著[30]，中醫(yī)藥的多靶點(diǎn)協(xié)同調(diào)控作用或能為結(jié)腸癌的微生物治療帶來(lái)更多可能性，這尚需進(jìn)一步探索腸道菌群與結(jié)腸炎癌內(nèi)在關(guān)聯(lián)的機(jī)制，并構(gòu)建基于腸道菌群的中醫(yī)藥研究模型，為臨床防治結(jié)腸癌提供參考。