肖志偉，羅嘉敏，林麗珠

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405

根據(jù)國家癌癥中心2019年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，肺癌已經(jīng)成為我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]，嚴(yán)重危害人民的生命健康。隨著現(xiàn)代治療技術(shù)的發(fā)展，肺癌已經(jīng)進入精準(zhǔn)治療時代，分子靶向藥物以及免疫治療在很大程度上提高了中晚期肺癌的臨床療效，但僅適用于部分人群，此外，肺癌的治療帶來眾多毒副反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。如何讓更多肺癌患者得到治療獲益、減輕不良反應(yīng)，是目前肺癌臨床診療的兩大難題。中西醫(yī)結(jié)合治療肺癌具有增效減毒、提高生存質(zhì)量、延長生存期等優(yōu)勢，因此，整合中西醫(yī)治療優(yōu)勢，提高協(xié)同治療療效，成為目前重要的研究方向。

筆者所在的廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院(以下簡稱“我院”）腫瘤中心先后主持或參與國家“八五”“十五”“十一五”“十二五”肺癌科技攻關(guān)項目，并作為國家三部委重大疑難疾病中西醫(yī)臨床協(xié)作試點項目(肺癌）項目的牽頭單位，深入開展肺癌的中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療，在理論探索、減毒增效、癥狀控制、療效評價等領(lǐng)域進行了深入的研究。現(xiàn)筆者將我院的理論研究及臨床實踐思路進行分享，望同行批評指正。

1 肺癌的核心病機構(gòu)建與理論創(chuàng)新

1.1 肺癌“虛”“痰”核心病機的構(gòu)建

“正氣不足、邪毒內(nèi)存”和“虛”“痰”“瘀”“毒”等適用于所有惡性腫瘤，這種泛化的病機認(rèn)識并沒有反映肺癌的自身特點。我院腫瘤中心通過長期的肺癌臨床實踐，首先提出肺癌的核心病機為“痰”“虛”，兩者在病機中具有始發(fā)和促進作用。“痰”之成因與肺、脾密切相關(guān)。因肺居上焦，毒邪犯肺，肺氣失于宣肅，無以通調(diào)水道，加之子病及母，脾土受損，運化失常，水飲濕留滯，聚而成痰，繼而與氣滯、瘀毒相互交結(jié)，聚積成塊。因此，我們明確將“益氣除痰法”作為肺癌的核心治法，逐漸形成了以“虛”“痰”病機為核心的綜合辨治體系[2]，臨床療效在多個肺癌重大專項中得到驗證。肺癌的臨床辨證主要分為四型：肺郁痰瘀、脾虛痰濕、氣陰兩虛、痰熱阻肺；根據(jù)證型不同，形成了相應(yīng)治則、經(jīng)驗方，并形成《肺癌臨床診療方案》及《肺癌中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》，分別由國家中醫(yī)藥管理局和中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會頒布，在全國推廣應(yīng)用。肺癌病機理論納入到普通高等教育“十一五”國家規(guī)劃教材《中醫(yī)腫瘤學(xué)》以及《腫瘤中西醫(yī)治療學(xué)》中[3-4]，并在全國高等教育中推廣。

1.2 建立肺癌中西醫(yī)協(xié)同辨治體系，提高整合治療優(yōu)勢

中西醫(yī)結(jié)合治療肺癌可起到抗腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、減毒增效、改善癥狀、提高生存質(zhì)量、促進康復(fù)等作用。肺癌的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療手段，如手術(shù)、放療、化療、靶向藥物治療等，均可看作是“祛邪”的方法，與中醫(yī)藥治療相結(jié)合，需始終把握肺癌“正虛邪實”這一基本病機，隨正邪盛衰演變，靈活運用“扶正”與“祛邪”策略。臨床提倡病證結(jié)合原則，在肺癌的不同階段予以不同的治療策略，形成中西醫(yī)協(xié)同治療創(chuàng)新理論體系。

1.2.1 手術(shù)結(jié)合中醫(yī)治療

手術(shù)后的病機特點，多因肺氣受損，氣機失調(diào)，肅降失常，以致痰濕內(nèi)生，氣機阻滯，影響肺脾功能；因此，在圍手術(shù)期，以補肺健脾，扶助正氣為主，促進術(shù)后康復(fù)；在術(shù)后穩(wěn)定期，治以健脾化痰、軟堅散結(jié)，提高機體免疫功能，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。

1.2.2 放療結(jié)合中醫(yī)治療

嶺南中醫(yī)腫瘤學(xué)術(shù)流派首提放療屬于中醫(yī)“熱毒”范疇，放療所致的急性肺損傷的中醫(yī)病機多屬于熱毒灼肺、痰毒搏結(jié)，后期可造成陰虛血瘀。肺喜潤而惡燥，故治療以益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、滋養(yǎng)肝腎為主要治法，可降低放射性肺炎、口腔黏膜炎等毒副反應(yīng)發(fā)生率，并起到一定的放療增敏作用。

1.2.3 化療結(jié)合中醫(yī)治療

化療所致毒副反應(yīng)，多與脾胃運化功能失常相關(guān)，其病機為脾虛濕阻、升降失和，辨治以和胃降逆、理氣健脾為法，以緩解化療所致嘔吐、腹脹、納差等消化道反應(yīng)。對正氣漸衰患者，通過調(diào)和脾胃，補養(yǎng)氣血等方法培補正氣，增強抗邪能力；對年輕、正氣尚足的患者，可以健脾和胃的同時，加強祛瘀解毒；而年老體弱者，以脾腎虧虛為主，應(yīng)注重健脾補腎。

1.2.4 靶向治療結(jié)合中醫(yī)治療

因患者稟賦不耐，“藥毒”之邪侵?jǐn)_腠理，風(fēng)熱濕毒內(nèi)蘊，肺經(jīng)郁熱不得外泄，故外發(fā)于皮膚；邪毒入里化熱，燔灼營血，灼傷陰津，故肌膚失養(yǎng)。臨床多見肺經(jīng)郁熱、脾虛濕阻、氣陰不足等證，根據(jù)辨證運用清肺化痰、理氣解郁、健脾化濕、益氣養(yǎng)陰等法，可減輕靶向治療所引起的皮疹、腹瀉、口腔黏膜炎等相關(guān)毒副反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量。

1.2.5 維持治療

針對化療后疾病穩(wěn)定的帶瘤患者，中醫(yī)藥治療可作為維持治療的主要手段。因癌癥本身以及持續(xù)化療對人體正氣的消耗，患者多呈現(xiàn)氣血不足、邪氣不散的特點，治療當(dāng)扶正祛邪兼顧，以健脾化痰、解毒散結(jié)為主，將加強機體抵抗力與解毒抗癌、消除致病因素相結(jié)合，保持腫瘤與內(nèi)環(huán)境的平衡狀態(tài)，在延緩疾病進展時間的同時，發(fā)揮中醫(yī)藥改善癥狀，提高生存質(zhì)量的優(yōu)勢。

1.2.6 老年肺癌

老年肺癌患者多正氣虛損，以“精氣虧虛、脾腎不足”為主要特點，總體屬本虛標(biāo)實。實證多見痰濕蘊肺、痰瘀互結(jié)，虛證多見肺氣虧虛、脾腎不足。中醫(yī)治療應(yīng)從肺、脾、腎三臟著手，重視健脾益氣、培土生金、補腎納氣。

通過長期的理論探索，我們構(gòu)建了“虛”“痰”肺癌核心病機，運用病證結(jié)合基本原則，形成了中西醫(yī)協(xié)同治療辨治體系以指導(dǎo)臨床。

2 肺癌的全程管理及“增效”研究

中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療結(jié)合，需根據(jù)肺癌的不同分期、不同治療階段以及不同人群，采取針對性的中醫(yī)藥治療策略，并將其融入肺癌的全程規(guī)范治療當(dāng)中，以進一步發(fā)揮中西醫(yī)協(xié)同“增效”優(yōu)勢。

2.1 中醫(yī)藥可降低早期肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率

目前，早期肺癌以外科手術(shù)切除為主，但部分患者的術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移依然是臨床工作中的難點?！皻馓摗笔欠伟┌l(fā)病的內(nèi)在根本原因，并貫穿其發(fā)展始終。因此，針對肺癌術(shù)后患者，以補益肺氣為根本，除痰散結(jié)為關(guān)鍵，臨床研究發(fā)現(xiàn)可有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，改善術(shù)后癥狀，提高患者生存質(zhì)量。我院參與的一項早期肺癌多中心前瞻性隊列研究，共納入13個醫(yī)療中心共503例患者，研究表明中醫(yī)藥治療可降低肺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險60%；隨著中藥干預(yù)時間的延長，輔助化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合服用中藥12～18個月，12～24個月，＞24個月比單純輔助化療依次降低肺癌疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險78%，88%，92%。ⅢA期肺癌2年疾病復(fù)發(fā)率降低28%[5]。

2.2 中西醫(yī)協(xié)同可提高中晚期肺癌的近期、遠(yuǎn)期療效

對于不可手術(shù)切除的中晚期肺癌，化療、靶向治療、免疫治療是主要的治療方法，可在較大程度上延長中晚期肺癌患者生存期。但針對驅(qū)動基因陰性或者非免疫敏感人群，總體獲益有限。中醫(yī)藥的聯(lián)合“增效”作用，值得進一步挖掘。

中醫(yī)藥聯(lián)合化療可提升綜合療效，延長生存期。我院腫瘤中心主持國家“十五”科技支撐計劃項目“提高肺癌中位生存期的治療方案研究”，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以益氣除痰法為主的中醫(yī)藥治療可使Ⅲ、Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者的中位生存期達(dá)到9個月，與化療聯(lián)合可進一步提高生存期至近12個月，證明益氣除痰法為主的中醫(yī)藥綜合治療方案可明顯延長中晚期肺癌患者生存期[6]。肖志偉等[7]通過前瞻性隊列研究，對中醫(yī)藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC）化療患者的療效進行評價，結(jié)果提示中西醫(yī)結(jié)合治療組在社會家庭狀況、情感狀況、功能狀況等三個領(lǐng)域的生活質(zhì)量評分較對照組有顯著改善。

驅(qū)動基因陽性的肺癌患者，使用靶向藥物療效較為顯著，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)藥治療可起到協(xié)同增效作用。項瓊等[8]納入80例表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的非小細(xì)胞肺癌患者，隨機分為中醫(yī)藥益氣除痰方聯(lián)合吉非替尼和單獨使用吉非替尼兩組，結(jié)果提示聯(lián)合治療組對比靶向治療組疾病穩(wěn)定率分別為92.5%和75%，且聯(lián)合治療組生存質(zhì)量進一步提高。

針對老年肺癌，中醫(yī)藥治療低毒優(yōu)效。老年人是肺癌的高發(fā)人群，其特點為肺、脾、腎虧虛，正氣不足，在治療上不耐攻伐。中醫(yī)藥以扶正為主的綜合治療在老年肺癌患者中有獨特的優(yōu)勢。我院腫瘤中心主持國家“十一五”科技支撐計劃“老年非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)藥綜合治療方案研究”，結(jié)果顯示以益氣除痰法為主的中醫(yī)藥治療可使Ⅲ、Ⅳ期老年非小細(xì)胞肺癌患者的中位生存期達(dá)到385天，而采用單藥化療方案的老年患者的中位生存期為305天，以益氣除痰法為主的中醫(yī)藥綜合治療在延長Ⅲ、Ⅳ期老年NSCLC的中位生存期和控制腫瘤進展方面均與化療作用相當(dāng)，對于老年晚期非小細(xì)胞肺癌是一種有效替代治療方案[9]。另有一項關(guān)于評估老年肺癌應(yīng)用中醫(yī)藥生存獲益的薈萃分析也提示，對老年非小細(xì)胞肺癌患者來說，中西醫(yī)結(jié)合治療可使患者得到生存質(zhì)量及生存期的獲益[10-12]。

3 肺癌的中西醫(yī)結(jié)合“減毒”研究

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療手段所導(dǎo)致的毒副反應(yīng)相當(dāng)普遍，如癌因性疲乏、骨髓抑制、靶向藥物相關(guān)性皮疹、消化道反應(yīng)等。中醫(yī)藥在防治肺癌毒副反應(yīng)中具有獨特的治療優(yōu)勢，應(yīng)當(dāng)建立肺癌副反應(yīng)的中醫(yī)辨治體系，以進一步發(fā)揮中醫(yī)藥的“減毒”治療優(yōu)勢。

3.1 癌因性疲乏及骨髓抑制

癌因性疲乏(cancer-related fatigue，CRF），在中醫(yī)學(xué)中屬于“虛勞”范疇，以臟腑功能衰退，氣血陰陽虧損為主要病機。其病位在肝、脾、腎三臟，脾虛失運，肝失疏泄，腎精失養(yǎng)，臟腑功能失調(diào)，正氣不足。同時，癌毒消耗，進一步損傷機體正氣，以致氣血陰陽虧虛。結(jié)合中醫(yī)臟腑經(jīng)絡(luò)理論，此類虛勞疾病有其特定的臟腑傳變規(guī)律，初期以肝為主，中期以脾為主，后期可及心腎[13]。廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院林麗珠教授研究團隊開展了多項益氣除痰法治療癌因性疲乏的臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)益氣除痰法可使化療相關(guān)性疲勞程度明顯減輕[14-16]。同時，參芪扶正注射液等中藥制劑也可改善虛證癌因性疲乏[17]。

骨髓抑制在化療患者中非常普遍，其病機為脾腎虧虛，髓海失養(yǎng)?；熕幬飳儆卸局罚瑐捌⑽?，致脾胃失和，氣血生化乏源；傷及腎府，則致腎精腎陽虧損，精不養(yǎng)髓，髓海失養(yǎng)，故致陰血虧虛。臨床診治以健脾補腎，養(yǎng)血活血為主。我院在肺癌患者化療期間使用健脾生髓膏方，發(fā)現(xiàn)可延緩化療后外周血細(xì)胞下降的速度和幅度，降低骨髓抑制的發(fā)生率；對于化療后發(fā)生骨髓抑制的患者，健脾生髓膏方可有效改善其口干咽燥、神疲乏力、頭暈?zāi)垦?、納呆食少和腰膝酸軟等癥狀，促進紅細(xì)胞及血紅蛋白的恢復(fù)[18-19]。

3.2 消化道反應(yīng)

腫瘤患者在化療及靶向治療期間，常出現(xiàn)惡心、嘔吐、便秘、腹瀉等消化道反應(yīng)，中醫(yī)辨證多見脾胃不和、氣血虧虛、脾腎不足等證，治療時應(yīng)固護胃氣，靈活運用和胃降逆、益氣養(yǎng)血、溫補脾腎等法。我院腫瘤中心針對化療患者食欲減退，改進中藥劑型及服藥方式，創(chuàng)制和胃止嘔膏方，在臨床取得良好療效。

3.3 靶向藥物相關(guān)性皮疹

靶向治療相關(guān)性皮疹可歸于中醫(yī)“藥毒”范疇，因藥毒之邪侵?jǐn)_腠理，火毒熾盛，燔灼營血，肺經(jīng)郁熱不得外泄，故外發(fā)于皮膚；邪毒入里化熱，灼傷陰津，故肌膚失養(yǎng)；總體病機在于“陰虛血燥在內(nèi)，毒邪結(jié)聚在表”。辨證使用口服和外洗中藥，不僅可緩解皮疹、瘙癢等反應(yīng)，且不會降低分子靶向藥物抗腫瘤療效[20-21]。林麗珠教授創(chuàng)制“消疹止癢方”，通過外洗可有效緩解皮疹程度，相關(guān)理論已納入到《EGFR-TKI不良反應(yīng)管理-專家共識》[22]。

4 總結(jié)和展望

本文圍繞肺癌中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢整合這一主題，從肺癌核心病機理論創(chuàng)新、中西醫(yī)協(xié)同增效、毒副反應(yīng)辨治等多個角度，對我院的肺癌中西醫(yī)結(jié)合研究思路及臨床實踐進行了詳細(xì)論述。目前存在的問題主要包括：①中醫(yī)聯(lián)合治療的優(yōu)勢人群，最佳治療時機及劑量仍需要進一步探索；②中西醫(yī)協(xié)同作用的機制、機理有待進一步闡釋；③中醫(yī)藥臨床研究質(zhì)量有待提高；④尚未建立符合中醫(yī)藥特點的臨床療效評價體系。針對這些問題，未來可在開展高質(zhì)量的隨機對照研究或真實世界研究、建設(shè)肺癌大數(shù)據(jù)庫、建立完善肺癌中醫(yī)臨床療效評價體系等方面加強努力。希望能與廣大醫(yī)務(wù)工作者共同努力，攜手推進肺癌的中西醫(yī)結(jié)合治療。