李晶，孔令洋

1.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院，河北 石家莊 050011；2.河北醫(yī)科大學中西醫(yī)結合學院 河北 石家莊 050011

噎膈是以吞咽困難為主要癥狀的一類疾病，食管癌與其癥狀表現相似，故歸屬于中醫(yī)噎膈的范疇。通過梳理歷代醫(yī)家對噎膈的相關論述，結合臨床上大量食管癌患者“下咽艱澀、大便干結、形體消瘦、脈細”等“津血虧虛，胃陰虧耗”的臨床表現，筆者提出食管癌的核心病機為“血液衰耗，胃脘干槁”，進而確立“甘潤濡養(yǎng)”為食管癌的治療大法。下面將結合歷代醫(yī)家對噎膈的論述來闡釋以“甘潤濡養(yǎng)”法論治食管癌的確立過程，并進一步探討所開展的相關科學研究。

1 理論闡述

有關噎膈最早的論述見于《黃帝內經》，其中《靈樞·四時氣》記載：“飲食不下，膈塞不通，邪在胃脘”，明確了噎膈的主要癥狀為“飲食不下”，病位在“胃脘”。《素問·陰陽別論》又載有“三陽結，謂之膈”一語，提示噎膈的病機為“三陽結”。唐代王冰對此注解道：“三陽結謂小腸膀胱熱結也。小腸結熱則血燥，膀胱熱則津液涸，故膈塞不便瀉”，由此可見，王冰認為“三陽”為“太陽”，即手太陽小腸和足太陽膀胱，“結”為“熱結”，“膀胱者，州都之官，津液藏焉”，“小腸主液”，小腸和膀胱與人體的津液代謝密切相關，此兩腑“熱盛”，煎熬津液，津液枯涸則臟腑失養(yǎng)，六腑以通為用，失于濡養(yǎng)則“干結”不通，上不通則食不下，下不通則二便閉。可見，王冰認為噎膈的病機為“熱盛津虧而干結”。

1.1 張子和“潤養(yǎng)”之法

金元張子和在《儒門事親》中進一步注解道：“三陽者，謂大腸、小腸、膀胱也。結，謂結熱也。小腸熱結則血脈燥，大腸熱結則后不圊，膀胱熱結則津液涸。三陽既結則前后閉塞，下既不通，必反上行，此所以噎食不下，縱下而復出也”，可見，張子和與王冰雖然對“三陽”的理解有所不同，但都認為“熱盛津虧而干結”為噎膈的病機。

張子和基于其論述的噎膈病機，提出了“潤養(yǎng)津液”的治法，他主張根據病情的輕重而選用藥量，且藥量要逐漸遞增，他在《儒門事親》中這樣論述：“用藥之時，更詳輕重。假如閉久，慎勿陡攻，縱得攻開，必慮后患，宜先潤養(yǎng)，小著湯丸，累累加之，關扃自透”，可見，張子和雖為攻邪派的代表，而非徒用攻法，治療噎膈，講求潤養(yǎng)開通，其深諳寓通于補之義，于此可見一斑。至此，以“甘潤濡養(yǎng)”法治療噎膈已初見端倪，張子和的以上認識被朱丹溪等后世醫(yī)家所引用并贊同，使得“甘潤濡養(yǎng)”的治法得到了認可和發(fā)展。

1.2 朱丹溪“潤養(yǎng)津血”之法

宋代《太平惠民合劑局方》(簡稱《局方》）只列各方主治證候，不加辨證，濫用成方，且方中多為溫燥之藥，若方不對證，使用錯誤，便會貽害無窮。《局方》中載有五膈丸、膈氣散、五膈寬中散等噎膈治方，其中如此記載：“五膈丸，治因愁憂思慮，飲食不節(jié)，動氣傷神，致陰陽不和，臟腑生病，結于胸膈，遂成憂膈、氣膈、食膈、飲膈、勞膈之病”，“膈氣散，治五種膈氣，三焦痞寒，胸膈滿悶，背膂引疼，心腹膨脹，脅肋刺痛，食飲不下，噎塞不通，嘔吐痰逆，口苦吞酸，羸瘦少力，短氣煩悶”，“五膈寬中散，治因憂恚、寒熱，動氣傷神，致陰陽不和，腑臟生病，結于胸膈之間，遂成五膈之病”，可見其對噎膈的治療，不辨病機，不分虛實寒熱而一方通治，且上述諸方中多為附子、肉桂、干姜、細辛、蜀椒等辛熱燥烈之品，若其治法與噎膈病機背道而馳，便會加劇病情，甚至加速患者的死亡。

宋代《局方》治療噎膈的不當之舉，遭到了朱丹溪的強烈反對，他特著《局方發(fā)揮》批判《局方》對于噎膈及其他疾病“一方通治，用藥燥焊”的弊端。朱丹溪認為溫燥藥物不當應用會促進噎膈的發(fā)生，他在書中提及，外冒風雨、飲食失宜、七情內傷等因素可引起機體陽氣內盛，熱盛傷津，中焦失于濡潤，則可發(fā)為痞滿、噯氣、吞酸等證，如若誤用溫燥之藥，偏助陽氣，更傷津液，日積月累，最終將會導致噎膈的發(fā)生。朱丹溪在《局方發(fā)揮》中如此論證：“夫氣之初病也，其端甚微，或因些少飲食不謹，或外冒風雨，或內感七情，或食味過厚，偏助陽氣，積成膈熱……火炎上，以致津液不行，清濁相干。氣為之病，或痞或痛，不思食，或噫腐氣，或吞酸，或嘈雜，或膨滿。不求原本，便認為寒，遽以辛香燥熱之劑投之，數帖時暫得快，以為神方……良工未遇，繆藥又行，痰挾瘀血，遂成窠囊，此為痞、為痛、為嘔吐、噎膈、反胃之次第也”，可見，朱丹溪認為機體“津液耗傷”是促進噎膈發(fā)病的病理基礎，辛香燥熱之藥的不當使用不僅會促進噎膈的發(fā)生，更會加重病情。

通過總結臨床實踐經驗以及吸取《局方》治療噎膈不當之舉的教訓，朱丹溪對噎膈的認識更加深入，他認為“腸胃津潤，傳化合宜，何噎之有？”，明確提出“噎病生于血干”，認為“血液俱耗，胃脘干槁”為噎膈的關鍵病機，并進一步解釋道：“胃脘亦槁，在上近咽之下，水飲可行，食物難入，間或可入，入亦不多，曰噎。其槁在下，與胃為近，食雖可進，難盡入胃，良久復出，曰膈”。針對于此，他提出了“潤養(yǎng)津血，降火散結”的治法，用藥選用“牛羊乳、韭汁、竹瀝、童便、蜜、姜汁、甘蔗汁”，通過辨證，“氣虛以四君子為君，血虛以四物為君”。津血同源，津液屬于血液的重要組成部分，朱丹溪雖言噎病生于“血干”，但將“胃脘干槁”作為噎膈病機的落腳點，雖以“潤養(yǎng)津血”為噎膈的治法，但從其用藥來看，仍是以“滋養(yǎng)津液”為要，而后辨證加減。

朱丹溪上述對于噎嗝的認識被趙獻可等明清醫(yī)家紛紛引用，促進了后世醫(yī)家對噎膈認識的不斷深入，進而豐富了噎膈的因機治法。

1.3 趙獻可“滋養(yǎng)腎陰”之法

明代醫(yī)家趙獻可在朱丹溪噎膈論述的基礎上進一步提出自己的見解，他在《醫(yī)貫》中寫道：“丹溪之論甚妙……惜其見尤未真，以潤血為主，而不直探乎腎中先天之原……然而三陽何以致結熱，皆腎之病也……腎水既干，陽火偏盛，煎熬津液，三陽熱結則前后閉塞。下既不通，必反于上，直犯清道，上沖吸門喉咽，所以噎食不下也”，可見，趙獻可認為噎膈起于腎陰虧虛，真陰不足，陰虛火旺，煎熬津液，胃腸失潤則干結澀滯，故噎食不下。同時他提出“此證多是男子年高五十以外得之……但老人天真已絕，只有孤陽”，因此治之“只以養(yǎng)陰為主”，并且提出“上病療下，直須六味地黃料大劑煎飲”，并且他強調“香燥之品，適以助火，《局方發(fā)揮》已有明訓”，因此治療噎膈應慎用溫燥之品，以免助火傷津，加重病情。

從趙獻可提出的噎膈病機以及治方來看，“養(yǎng)陰”主要是“滋養(yǎng)腎陰”，方用六味地黃丸，此方中既有滋養(yǎng)腎陰的熟地，也有滋陰養(yǎng)胃的山藥，熟地滋腎陰以降虛火，防止津液的進一步耗傷，山藥滋養(yǎng)津液以濡潤胃腸，二藥標本兼治，直中病源。趙獻可雖然明確指出“腎陰虧虛”為噎膈的起因，但是從其論述來看，我們不難發(fā)現，他認為“腎陰虧虛，陰虛火旺”所致的“津液虧損”才是導致噎膈病發(fā)的最終因素，因此治療噎膈的關鍵仍應以“滋養(yǎng)津液”為主。

清代醫(yī)家羅美、徐大椿分別在他們各自的著作《古今名醫(yī)匯粹》《醫(yī)貫砭》中引用趙獻可對于噎膈的論述，可見其理論得到后世醫(yī)家的認同。

1.4 高鼓峰、楊云峰“滋養(yǎng)胃陰”之法

清代名醫(yī)高鼓峰在繼承前人思想的同時，對噎膈也有獨到的見解，楊云峰繼承其思想，將其收集整理在《醫(yī)宗己任編》中。書中對“胃陰”進行了直觀而詳細地描述：“腸胃之為物，最喜潤澤，試以羊豕之肚觀之，必是滑膩稠粘，如液如脂，如膏如澤，在人胃亦如是，所謂陰也”，其中又載有“膈之為病，一陽明盡之矣……膈癥之人，其腸胃必枯槁干燥，絕無滑膩稠粘等象，是胃陰亡也。陰亡，地氣絕也，地氣絕則天氣從何處生乎？故多死”之語，可見，高鼓峰和楊云峰二人突出了噎膈的病位在于“陽明胃腑”，一致認為“胃陰亡”為噎膈的關鍵病機，并強調“急救胃陰，亦或有得生者”，因此治療噎膈應著重“滋養(yǎng)胃陰”。同時他們強調“治膈癥者，或以為胃虛而用溫補，或以為開郁而用香燥等劑，必至死而后已。溫補香燥，俱以助火，藥與癥反，不死何待”。其言辭激烈至此，實為訓誡醫(yī)家論治噎膈應慎用燥烈之品。

高鼓峰、楊云峰二人注重“滋養(yǎng)胃陰”的理論認識得到了陳修園、梁廉夫等后世醫(yī)家的認同。陳修園在《時方妙用》里對二人稱贊道：“時賢高鼓峰、楊乘六宗其法，而變通之，專取陽明……總使一派甘潤之藥，以養(yǎng)胃陰。胃陰上濟，則賁門寬展，而飲食進。胃陰下達，則幽門、闌門滋潤，而二便通”，其盛贊至此，可見滋養(yǎng)胃陰在噎膈治療中的關鍵作用。

1.5 程國彭、周學霆“潤燥”之法

清代醫(yī)家程國彭在《醫(yī)學心悟》中對噎膈這樣描述：“噎膈，燥癥也，宜潤”，同時他在書中強調“凡噎膈癥，不出胃脘干槁四字”。對于噎膈的治療，他認為“夫胃既槁矣，而復以燥藥投之，不愈益其燥乎？是以大、小半夏湯，在噎膈門為禁劑。予嘗用啟膈散開關”。由上可見，程國彭對噎膈論述極為精煉，寥寥數語，卻道出了噎膈“胃脘干槁”的關鍵病機和“潤燥”的重要治法，并且首推噎膈治方“啟膈散”，此方被后世醫(yī)家紛紛采用，療效顯著。

清代醫(yī)家周學霆發(fā)現“噎膈多得之老人”，他在《三指禪》中這樣描述：“人生百年，一大春秋耳。年當杖鄉(xiāng)杖國，正值秋月之天，由是陽明之庚金，其氣化為燥，由下沖上……沖于賁門謂之膈，即食即吐；沖于吸門謂之噎，食難下咽。燥之所沖，門遂為之枯槁”，他將人的一生看作春夏秋冬四季的更迭，六七十歲的時候正處于人生的秋季，此時機體為陽明庚金主司，其氣為燥，機體易處于“津液不足”的狀態(tài)，臟腑失潤則易枯槁，吸門和賁門枯槁不通則可病發(fā)噎膈。針對噎膈的治療他提出：“然則，此癥無可治乎？曰：非也。年未登五十，燥非其時，或為醇酒所傷，或為煎熬所中，以潤燥為主，牛羊乳、童便、蘆根、韭菜汁、陳酒、茅根之類”，同時他尊崇“丹溪禁辛燥”的噎膈治療禁忌。

程國彭、周學霆二人對以“潤燥”法治療噎膈的重視，是對前人思想理論和自身臨床經驗的總結，可見潤養(yǎng)津液在噎膈治療中發(fā)揮著極為關鍵的作用。

2 基礎與臨床研究

以上各位醫(yī)家所提出的噎膈病機依次為熱盛津虧、津血虧虛、腎陰虧虛、胃陰虧虛和燥盛津虧，雖其描述不盡相同，但貫穿其中的是“津液虧損”的病理結局，縱觀他們的噎膈治法，大都強調以甘潤濡養(yǎng)之品滋養(yǎng)津液，可見“甘潤濡養(yǎng)”是針對噎膈不可或缺的治療大法。結合臨床大量食管癌患者“下咽艱澀、大便干結、形體消瘦、脈細”等臨床表現，我們提出食管癌的核心病機為“血液衰耗，胃脘干槁”，進而確立“甘潤濡養(yǎng)”為食管癌的治療大法。

確定食管癌的核心病機及治療大法之后，我課題組圍繞以“甘潤濡養(yǎng)”法防治食管癌進行了一系列基礎和臨床研究，獲得多個國家自然基金和省級基金資助，從細胞水平、動物實驗和臨床實踐等多方面開展研究論證，為其科學性、有效性提供客觀依據。

2.1 改善干槁環(huán)境抑制食管癌的發(fā)生

我們利用4-硝基喹啉-1氧化物(4-nitroquinoline N-oxide，4NQO）誘導C57小鼠原位食管癌模型，隨機分為空白對照組、4NQO誘癌組、4NQO加熱酒組、中藥干預組(左歸飲）。4NQO誘癌組小鼠自由飲用4NQO溶液，16周后更換飲用純凈水；4NQO加熱酒組，在自由飲用4NQO溶液的基礎上灌胃燥熱之品熱酒，模擬干槁環(huán)境，16周后更換飲用純凈水；中藥干預組在4NQO加熱酒組的基礎上，飲用中藥左歸飲。在24、28、32周分別取小鼠食管組織觀察病理改變，并記錄每組小鼠肛溫、尿液、皮毛等情況。實驗結果顯示：24、28、32周，對照組小鼠食管組織為正常鱗狀上皮，其余三組小鼠食管組織出現輕度異型增生、重度異型增生、原位癌、浸潤性癌的病理改變，其中28周發(fā)現了原位癌，32周發(fā)現了浸潤性癌。統(tǒng)計三組小鼠食管癌發(fā)生率和病理改變程度為：4NQO加熱酒組＞4NQO誘癌組＞左歸飲組；左歸飲組肛溫較4NQO誘癌組、4NQO加熱酒組低，尿液量較兩組小鼠大，皮毛較兩組潤澤，與正常對照組無差別。研究結果表明：干槁環(huán)境能夠促進小鼠食管癌的發(fā)生，以甘潤濡養(yǎng)立法的左歸飲可以改善干槁環(huán)境，抑制食管癌的發(fā)生。

2.2 抑制小鼠食管癌肺轉移

尾靜脈注射食管癌細胞KYSE150建立裸鼠肺轉移模型，右肩胛皮下接種前胃癌細胞MFC建立615小鼠前胃癌移植瘤模型，各隨機分成生理鹽水組、卡培他濱組和啟膈方組。接種后第三日開始對各組灌胃生理鹽水溶液、卡培他濱、啟膈方。裸鼠接種后每20～25日應用動物活體成像系統(tǒng)觀察體內轉移瘤情況。裸鼠接種16周后，615小鼠接種16天后，處死取肺組織，觀察各組肺轉移結節(jié)數目、肺結節(jié)HE病理染色切片，Western blot檢測肺結節(jié)E-cadherin、角蛋白8、Cx43、snail、WNT2蛋白表達。實驗結果顯示：第12周，通過動物活體成像系統(tǒng)檢測到裸鼠肺部有生物學發(fā)光，提示出現肺轉移，啟膈方組和卡培他濱組光子強度低于生理鹽水組；計數各組裸鼠肺轉移結節(jié)，啟膈方組和卡培他濱組肺結節(jié)數均少于生理鹽水組；觀察肺結節(jié)HE病理染色切片，顯示為低分化鱗狀細胞癌，細胞異型性明顯，形態(tài)多樣，胞核較大，染色較深呈粗顆粒狀；Western blot顯示啟膈方組及卡培他濱組與生理鹽水組相比E-cadherin、角蛋白8及Cx43表達上升，snail及WNT2蛋白表達下降。研究結果表明：以甘潤濡養(yǎng)立法的啟膈方能夠通過增強食管癌組織中連接蛋白E-cadherin、角蛋白8以及Cx43的表達增強食管癌細胞連接的穩(wěn)定性，使食管癌細胞不易從原發(fā)灶脫離，同時能夠通過降低snail及WNT2蛋白的表達抑制食管癌細胞上皮間質化，最終抑制小鼠腫瘤肺轉移[1]。

2.3 抑制食管癌細胞遷移

以甘潤濡養(yǎng)立法的啟膈方可以通過增強細胞間隙連接蛋白Cx26、Cx32和Cx43的表達增強食管癌細胞間的同質粘附和連接，使食管癌細胞不易從原發(fā)灶脫離[2-4]。啟膈方可以通過增強細胞間隙連接蛋白表達抑制食管癌細胞的微絲骨架重組，從而抑制食管癌細胞上皮間質化，抑制食管癌細胞運動和遷移能力[3]。啟膈方能夠調控Gas6/Axl信號通路，抑制Gas6/Axl的結合，減少NF-κB進入細胞核，降低下游蛋白的表達，抑制食管癌細胞上皮間質化形成，從而抑制食管癌細胞遷移[5-6]。以甘潤濡養(yǎng)立法的四物飲能夠改變食管癌細胞中丙氨酸、天門冬氨酸和谷氨酸代謝通路，抑制延胡索酸生成，從而抑制食管癌細胞微絲骨架重排，抑制食管癌細胞上皮間質化的發(fā)生，最終抑制食管癌細胞的遷移[7]。

2.4 延長食管癌術后患者的無病生存時間

Ⅰ-Ⅲ期食管癌根治術患者332例，隨機分為對照組204例與中藥組128例。對照組：Ⅰ期患者根治術后、Ⅱ-Ⅲ期患者輔助化療后不施加中藥干預，只定期隨訪；中藥組：Ⅰ期患者根治術后3周、Ⅱ-Ⅲ期患者輔助化療后3周開始服用啟膈方，并隨證加減，累計服用1年或至疾病復發(fā)轉移。研究結果顯示：中藥組與對照組平均無病生存期(disease-free surrival，DFS）分別為(22.1 ±1.4）個月、(14.2±1.0）個月，中藥組DFS較對照組明顯延長；中藥組與對照組1年疾病復發(fā)轉移率分別為9.4%、19.6%，2年疾病復發(fā)轉移率分別為29.7%、37.3%。研究結果表明：以甘潤濡養(yǎng)立法的啟膈方可延長Ⅰ-Ⅲ期食管鱗狀細胞癌根治術后患者的無病生存時間，降低疾病復發(fā)轉移率、提高無病生存率，改善食管癌患者不適癥狀、提高生存質量[8]。

3 小結

綜上所述，縱觀歷代醫(yī)家的對噎膈的認識，結合多年臨證經驗，提出食管癌的治療大法，經過大量的實驗研究證實了其合理性、有效性。強調核心病機“血液衰耗，胃脘干槁”是食管癌發(fā)生發(fā)展的關鍵，以甘潤濡養(yǎng)法改善患者“干槁”的腫瘤環(huán)境，能夠抑制食管癌的發(fā)生、發(fā)展及轉移，為中醫(yī)藥防治食管癌提供了客觀依據[9]。近期我課題組將進一步探討“胃脘干槁”的科學內涵，運用滋養(yǎng)腎陰和滋陰潤燥等甘潤濡養(yǎng)系列方劑，在改善干槁環(huán)境抑制食管癌的發(fā)生發(fā)展方面，展開深入研究。