陳晨，賈立群

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院，北京 100029

口腔黏膜炎(Oral Mucositis，OM）是惡性腫瘤患者化學(xué)治療后的常見不良反應(yīng)，接受化療的患者中有40%會(huì)出現(xiàn)OM，接受造血干細(xì)胞移植的患者比例可高達(dá)60%～85%[1]。OM表現(xiàn)為口腔黏膜的紅斑、潰瘍，影響患者進(jìn)食，降低患者生存質(zhì)量，提高感染風(fēng)險(xiǎn)，影響抗腫瘤方案的進(jìn)行[2]。然而目前臨床管理缺乏有效的預(yù)防及治療措施[3]。已有多項(xiàng)研究證實(shí)，中醫(yī)藥在治療化療性口腔黏膜炎(Chemotherapy-induced Oral Mucositis，CTOM）具有較好療效[4-5]。根據(jù)其口舌紅腫、紅斑、糜爛、潰破、疼痛等臨床表現(xiàn)，CTOM可歸屬中醫(yī)“口瘡”病的范疇。并且“陽熱怫郁”是CTOM的基本病機(jī)，臨床治療不能只見熱清熱，應(yīng)重視宣散郁火[6]。本文系統(tǒng)探討宣散郁火法在治療CTOM中的應(yīng)用，為中醫(yī)藥的臨床辨治提供參考。

1 化療藥物的中藥屬性

可引起CTOM的常見化療藥物包括氟尿嘧啶、伊立替康、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等[7]?；熕幬锏闹兴幓瘜傩钥赏ㄟ^其作用于機(jī)體所表現(xiàn)出的藥物效應(yīng)進(jìn)行定義，即“以效測性”[8]。一項(xiàng)研究基于藏象理論探討引起CTOM的化療藥物的共有屬性，認(rèn)為化療藥物屬藥毒之邪，能灼傷津液導(dǎo)致陰虛火旺[9]。與此相同，楊晨光等[10]認(rèn)為氟尿嘧啶為苦，辛，大熱之品；賈彩萍[11]同樣認(rèn)為甲氨蝶呤是辛，苦，大熱之藥。田雲(yún)等[12]基于化療藥物所治療的腫瘤的部位、病理類型，及化療藥物帶來的不良反應(yīng)等表現(xiàn)，推論出伊立替康為熱性藥，而環(huán)磷酰胺、紫杉醇、吉西他濱等為寒性藥物，說明化療藥物的寒熱燥濕屬性不可一概而論。然而無論藥性寒熱，皆能導(dǎo)致CTOM的產(chǎn)生。因此，CTOM的病機(jī)證型也需要細(xì)分，而不能一概辨為熱證、實(shí)證。

2 口腔黏膜炎的病因病機(jī)

惡性腫瘤患者多有本虛標(biāo)實(shí)的體質(zhì)特點(diǎn)。本虛為陰陽氣血俱虛，標(biāo)實(shí)為痰、濕、瘀、毒等凝結(jié)?；熕幬餅榇蠖局?，無論其寒熱，皆能傷人正氣，使陰陽失衡而見諸多不良反應(yīng)。CTOM表現(xiàn)為舌、口的糜爛、潰瘍，臨床表現(xiàn)為局部火熱證。OM在中醫(yī)理論中屬于“口瘡”或“口糜”病的范疇?！端貑枴分屑从小盎饸鈨?nèi)發(fā)，上為口糜”的論述，后世諸多醫(yī)家的論述，如《圣濟(jì)總錄》記載“口舌生瘡者，心脾經(jīng)蘊(yùn)熱所致也，蓋口屬脾，舌屬心”，《醫(yī)宗金鑒》記載“熱氣熏灼胃口，以致滿口糜爛，甚于口瘡”等論述，奠定了口瘡病屬于火熱證，并且與心、脾、胃關(guān)系密切的理論基礎(chǔ)。《丹溪心法》記載“口瘡，服涼藥不愈者，因中焦土虛”，提出了虛火也可導(dǎo)致口瘡病。而后諸多醫(yī)家的論述，強(qiáng)調(diào)火郁的病機(jī)在口瘡病的重要性[13]。仝小林教授將之歸為“郁火”證，同樣強(qiáng)調(diào)火郁發(fā)病[14]。吳錢生[6]觀察了80例化療相關(guān)的口腔黏膜炎的病例，得出“陽熱怫郁”是CTOM的基本病機(jī)，臨床治療應(yīng)重視火郁發(fā)之。

化療藥物皆為有毒之品，多能入心、脾、胃等經(jīng)[9]。熱性化療藥作用于體內(nèi)，心屬陽，心屬火，熱氣通于心，心火受熱藥鼓動(dòng)而上炎；并且使脾胃熱蘊(yùn)，胃火上沖，心胃火上達(dá)口舌而見口糜、口瘡，此為實(shí)熱證?；痣m然具有炎上、外散之性，但火熱為患，熱盛同樣可壅盛而致郁結(jié)，因此為火郁證[15]。寒性化療藥作用于人體，可以直接傷脾胃陽氣，如李東垣《脾胃論》中論述“胃虛過食冷物，抑遏陽氣于脾土，火郁則發(fā)之”，脾胃氣機(jī)被寒涼所遏，不能發(fā)揮中焦氣機(jī)周流的作用，陽氣被郁阻而化熱，熱氣上沖，熏蒸口舌，同樣可見局部口舌火郁證。這種火郁證并非實(shí)熱，而是因陽熱被遏而見局部火熱。而無論其性寒熱，化療藥物屬于“以毒攻毒”之品，能擾亂人體氣血陰陽平衡，導(dǎo)致氣機(jī)升降失和，脾胃虛弱，失其健運(yùn)之職，因而易化生濕邪，并且隨化療藥物之性或本身體質(zhì)，內(nèi)結(jié)而成寒濕或濕熱[16]。因此，化療藥所致OM的基本病機(jī)為郁火內(nèi)結(jié)，并常兼脾胃虛弱，濕邪內(nèi)停。治法要點(diǎn)在于宣散郁火，態(tài)靶并治[14]。

3 宣散郁火法治療口腔黏膜炎

郁火內(nèi)結(jié)作為CTOM的基本病機(jī)，在調(diào)全身之“態(tài)”的基礎(chǔ)上，應(yīng)謹(jǐn)記郁火宜宣散。郁火的產(chǎn)生或因火熱熾盛、熱毒內(nèi)結(jié)，或因中焦陽氣涼遏、陽熱內(nèi)郁，或因中焦土虛氣郁、陰火不制，或因濕邪內(nèi)停，濕阻陽郁。郁火的治則當(dāng)謹(jǐn)守“火郁發(fā)之”，“發(fā)之”的含義為宣發(fā)、宣散，如《類經(jīng)》記載“因其勢而解之，散之，升之，揚(yáng)之，如開其窗，如揭其被”。因此，CTOM的治療思路在于祛除火郁之因，宣散郁火。具體而言，可分為清熱散郁、升陽散郁、扶正散郁、宣濕散郁四法。

3.1 清熱散郁

清熱散郁法為治療實(shí)熱郁結(jié)者。應(yīng)用化療藥物治療后，若病者本體不虛，易引動(dòng)心火、脾胃火熱導(dǎo)致火熱上炎。同時(shí)熱毒熾盛而見火熱郁結(jié)，治療應(yīng)辨證分型，分經(jīng)論治。局部證候可見潰瘍疼痛明顯、周圍紅腫明顯，甚者可見潰瘍面或牙齦滲血等。而結(jié)合其整體狀況辨證，若見心煩失眠、小便短赤熱痛、心中煩熱，舌尖紅、脈洪數(shù)等，常提示心經(jīng)火盛；若見口干喜涼飲、口臭、大便干結(jié)，舌質(zhì)紅、脈滑數(shù)等，常提示胃經(jīng)熱盛；若見口中味甘、多食易饑、大便干結(jié)或大便色黃，舌質(zhì)紅、脈滑數(shù)，常提示脾經(jīng)熱盛。心經(jīng)火盛者可用導(dǎo)赤散清利心火，胃經(jīng)熱盛者用清胃散清胃瀉熱，脾經(jīng)熱盛者可用瀉黃散清瀉脾熱。方中清利邪熱兼有宣散郁火之義，無涼遏冰伏之虞。

導(dǎo)赤散出自《小兒藥證直訣》，原書記述“清心經(jīng)火熱”，方中以淡竹葉清氣分熱，生地黃清血分熱，木通通利九竅，導(dǎo)引心火從小腸而出，清熱中寓有導(dǎo)引散郁之意，不單以苦寒清熱。若心經(jīng)熱盛，可加入玄參、牡丹皮等清血分熱，燈心草、連翹、梔子清氣分熱[17]。燈心草能引心火從小腸而出，連翹能清熱解毒，兼能宣散，使“結(jié)者散”，如《本草經(jīng)解》描述其“輕而揚(yáng)之”。梔子能清瀉邪熱，李中梓描述其能“開郁瀉火”。配伍之品皆能清熱宣散。清胃散出自《脾胃論》，原書用于“陽明經(jīng)中熱盛而作”的牙痛，可以用于胃熱內(nèi)盛所致CTOM的治療。方中生地黃三分、牡丹皮半錢能清血分熱，六分黃連以清熱瀉火，而升麻之量用至一錢，能清熱解毒，兼能宣散郁遏之伏火。黃連配升麻則無涼遏邪火之虞。瀉黃散同樣出自《小兒藥證直訣》，又名“瀉脾散”，能清瀉脾經(jīng)伏火，被應(yīng)用于口腔潰瘍的治療。方中梔子、石膏能清熱瀉火，配伍味辛之藿香，能去郁遏之壅熱；防風(fēng)味甘入脾，如《醫(yī)方考》中記述能“發(fā)越脾氣而升散其伏火”；甘草和中[18]。以上諸方之意，均是清瀉火熱，兼宣散郁火。治療時(shí)應(yīng)注意郁火應(yīng)宣散，應(yīng)清中寓散，不宜重劑清熱瀉火，以防止涼遏冰伏。

3.2 升陽散郁

升陽散郁法為治療陽氣遏而生郁火證，脾胃陽氣相對(duì)不足，為寒性化療藥物直中中焦，導(dǎo)致陽氣壅遏化火，火熱郁阻，上灼口舌而見口腔火熱證。局部證候見潰瘍處周圍稍紅腫而不甚，潰瘍無明顯滲血或滲液，疼痛不明顯。整體狀況辨證可見頭面發(fā)熱、四肢發(fā)燙、心中煩熱而腹中冷痛，食欲不振等表現(xiàn)。舌象可見舌質(zhì)不紅，或舌質(zhì)淡而舌尖紅，脈稍數(shù)等。此證型脾胃虛象不重，以氣機(jī)郁遏化火為主，因此治療時(shí)如王肯堂《證治準(zhǔn)繩》所述“用升浮之藥，佐以甘溫，順其性而從治之，使勢窮則止”。治療時(shí)以升陽、散郁為主，補(bǔ)虛為輔[19]。典型方劑如李東垣之升陽散火湯。

升陽散火湯出自李東垣所著《內(nèi)外傷辨惑論》，治療因“胃虛過食冷物，郁遏陽氣于脾土之中”所致火郁證，證見發(fā)熱?？梢姶俗C型以“冷物”抑遏陽氣為主，而脾胃虛弱為次。治療重點(diǎn)在于宣散郁火。升陽散火湯已被廣泛應(yīng)用于復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、咽炎等病癥的治療中[20]。方中柴胡能發(fā)散少陽之火，葛根、升麻發(fā)散陽明，羌活、防風(fēng)發(fā)散太陽，獨(dú)活發(fā)散少陰，人參、甘草補(bǔ)虛，白芍?jǐn)科㈥?。方中以辛散輕清之品發(fā)散為主，宣發(fā)脾胃清陽，則郁火得散。臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意此方以發(fā)散為主，若脾胃太虛而過用，恐更傷脾胃，而郁火固結(jié)，成虛實(shí)夾雜之證。

3.3 扶正散郁

扶正散郁法為治療中焦土虛，陰火內(nèi)盛所致火郁證，是脾胃陽氣的絕對(duì)不足[14]?；颊弑疽哑⑽柑撊?，藥性峻猛的化療藥再傷脾胃，導(dǎo)致脾胃不能健運(yùn)，中焦郁阻，脾胃陽氣與藥物之寒相搏結(jié)，結(jié)于中焦，陽熱化火；更虛者則元?dú)馓潛p，陽陷入陰中，陰火內(nèi)盛郁結(jié)。清陽出于九竅，清陽不升，陰火郁結(jié)，因此見口舌生瘡。局部證候見潰瘍色淡不紅，潰瘍面下陷，周圍水腫色淡，疼痛不甚。整體辨證可見脘腹痞滿，食欲不振，潰瘍遷延不愈，舌淡苔膩，或兼齒痕，脈緩等，常提示脾胃虛弱，寒熱互結(jié)證；若見少氣懶言，聲音低微，體倦乏力，食欲不振，大便稀溏，小腹墜脹，舌淡胖，邊有齒痕，脈細(xì)弱等，常提示脾胃陽虛證。脾胃虛弱，寒熱互結(jié)者可用甘草瀉心湯扶正解郁散火；脾胃陽虛，陰火內(nèi)盛者可用補(bǔ)中益氣湯扶正升清，解郁散火。

甘草瀉心湯在《金匱要略》中用于治療“狐惑病”，該病是由于脾胃虛弱，中焦氣機(jī)痞塞，郁而化熱，并且與寒或濕搏結(jié)，寒熱錯(cuò)雜，火熱上炎。甘草瀉心湯能辛開苦降，開郁散結(jié)，已被諸多醫(yī)家應(yīng)用于寒熱錯(cuò)雜型復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的治療中[21-22]。方中以炙甘草、人參、大棗補(bǔ)虛扶正，半夏、干姜辛溫能開結(jié)散郁祛寒，黃連、黃芩能清邪熱，該方兼顧了扶正、解郁、清熱，對(duì)于寒熱錯(cuò)雜型口瘡具有較好療效。補(bǔ)中益氣湯出自李東垣《內(nèi)外傷辨惑論》，用于治療因脾胃虛弱、元?dú)馓澨撍玛幓鹕蠜_之證，是“甘溫除大熱”的典型方劑，補(bǔ)中、升陽則陰火自降。被后世醫(yī)家廣泛應(yīng)用于因脾胃虛弱導(dǎo)致的多種郁熱證中，仝小林教授將之應(yīng)用于陽氣虛型郁火證中[14]。方中以黃芪、人參、白術(shù)、炙甘草甘溫益氣，升麻、柴胡升舉清陽兼能發(fā)散郁火，陳皮、當(dāng)歸理氣和血。該方較升陽散火湯多用甘溫之黃芪、白術(shù)，而升清之品較少，可見方義以補(bǔ)虛扶正為主，而升清散郁為輔。因此其臨床應(yīng)用應(yīng)辨清脾胃陽氣是相對(duì)不足或者絕對(duì)不足，二者所致郁火證機(jī)理不同。二者若不辨清，臨床應(yīng)用時(shí)恐有郁火不得解或使脾胃更虛之虞。

3.4 宣濕散郁

宣濕散郁法為治療中焦?jié)裉N(yùn)，濕阻熱郁所致郁火證。患者本已脾胃虛弱，或本有濕邪內(nèi)停，化療藥作用于人體，脾胃陽氣受損，脾失健運(yùn)，中焦氣機(jī)郁遏，不能運(yùn)化水濕，水濕內(nèi)停，郁遏陽氣，久郁化熱而成中焦伏火證，伏火上沖而見口瘡。局部辨證可見潰瘍色淡白，潰瘍面覆有滲液，潰瘍遷延不愈合，周圍水腫色淡。整體辨證可見腹脹，腸鳴腹瀉，大便稀溏，身體困重如裹，舌淡胖苔厚膩、邊有齒痕，脈濡滑細(xì)等，常提示中焦?jié)裉N(yùn)證。此證型可用三仁湯宣上暢中利下，分利濕邪，宣散郁熱。

三仁湯出自《溫病條辨》，用于治療濕溫病，治療濕溫初起、濕重于熱之證。三仁湯能通調(diào)三焦，分消走泄，導(dǎo)濕邪外出，則氣機(jī)舒展，氣通濕除，郁熱能散，在治療內(nèi)濕兼有邪熱證療效顯著[23]。在治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍中已有論述，董筠教授[24]以“火郁發(fā)之”為大法，應(yīng)用三仁湯治療濕熱郁脾證，分利濕熱，則郁熱得散。方中杏仁入肺，宣通上焦氣機(jī)，行氣利濕；白蔻仁入脾，芳香醒脾，暢通中焦；薏苡仁入下焦，健脾滲濕利水；竹葉、通草清心熱，導(dǎo)引心火從小便出；滑石利關(guān)竅，引氣分火熱從小便出；半夏、厚樸行氣燥濕。方義以開宣三焦氣機(jī)、導(dǎo)引濕邪外出，從而宣散郁熱為主。

治療原則為辨證分型，祛除火郁之因，宣散郁火，除此之外，因CTOM是口腔局部火熱證，處方時(shí)可以在“調(diào)態(tài)”的基礎(chǔ)上，配伍“打靶”之品，可改善治療效果[25]?；馃彷^盛者，可加入梔子、金銀花、連翹等清氣分熱，清中寓宣；或赤芍、玄參、生地等涼血清熱。若口腔局部紅腫灼痛明顯，可配伍黃芩炭、大黃炭等清熱類炭藥，清熱之力緩而收斂之性強(qiáng)，促進(jìn)潰瘍黏膜修復(fù)[21]。

4 結(jié)語

口腔黏膜炎是化學(xué)治療的常見不良反應(yīng)，中醫(yī)藥的治療具有獨(dú)到的優(yōu)勢?？谇火つぱ自谥嗅t(yī)理論中雖然是火熱證，但其火熱的特點(diǎn)在于其“郁”，如《類經(jīng)》所言“凡火所居，其有結(jié)聚斂伏者，不宜蔽遏”，過用苦寒清熱，則傷人體陽氣，正氣一虛，則郁火愈固結(jié)不解。當(dāng)以因勢利導(dǎo)之法，祛火郁之因，宣散郁火。應(yīng)用辨證分型，通過清熱散郁、升陽散郁、扶正散郁、宣濕散郁諸法“調(diào)態(tài)”，配伍“打靶”之針對(duì)局部口舌火熱證之品，則郁火得散?；熕幬镒鳛楝F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的產(chǎn)物，其不良反應(yīng)的出現(xiàn)給中醫(yī)學(xué)帶來挑戰(zhàn)。其研究需要從中醫(yī)理論出發(fā)，通過“以效測性”認(rèn)識(shí)化療藥物的中藥化屬性，并抓住其作用于人體之后的關(guān)鍵病機(jī)，從而辨治“藥毒”之邪。本文基于宣散郁火法論治化療性口腔黏膜炎，為臨床應(yīng)用提供參考。