曾婷，高磊，呂志平

南方醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，廣東 廣州 510515

鐵死亡是近年來發(fā)現(xiàn)的一種全新的氧化性、非凋亡性的細胞程序性死亡形式，其在形態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)和分子生物學(xué)等方面都不同于凋亡、自噬和壞死等其他細胞死亡方式[1]。鐵死亡的主要特征是發(fā)生于線粒體內(nèi)的鐵依賴性脂質(zhì)過氧化物損傷誘導(dǎo)的細胞死亡，其生化特點主要表現(xiàn)為胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白系統(tǒng)的抑制以及煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化增加，鐵超載引起的活性氧簇(reactive oxygen species，ROS）累積，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物增多等。鐵死亡具有獨特的形態(tài)學(xué)和生物能量學(xué)特征，其形態(tài)學(xué)特征是細胞膜不破裂但質(zhì)膜起泡、線粒體縮小、線粒體膜密度增加、線粒體嵴減少或消失、細胞核大小正常但染色質(zhì)不凝聚。

研究發(fā)現(xiàn)多種信號通路及細胞器參與了鐵死亡的調(diào)節(jié)。目前研究發(fā)現(xiàn)一系列小分子和中藥如Erastin、青蒿素(Artemisinin，ART）等，能夠誘導(dǎo)多種癌細胞發(fā)生鐵死亡[2]。這些發(fā)現(xiàn)提供了通過遺傳或藥物干預(yù)鐵死亡來治療癌癥的可能性，這在醫(yī)學(xué)研究上是非常有意義的。與正常細胞相比，腫瘤細胞內(nèi)鐵離子的含量更高，且腫瘤細胞內(nèi)ROS水平通常較高，同時，RAS突變的癌細胞對Erastin或RSL3誘導(dǎo)的鐵死亡非常敏感，因而鐵依賴性ROS累積有關(guān)的鐵死亡與腫瘤疾病的聯(lián)系更加密切[3]。因此，本文綜述了鐵死亡的發(fā)生機制以及參與鐵死亡調(diào)控的細胞器。同時，還從幾個方面討論了鐵死亡在治療癌癥以及克服癌細胞耐藥性方面的潛在應(yīng)用。

1 鐵死亡的發(fā)生機制

谷胱甘肽、脂質(zhì)和鐵代謝都與鐵死亡的發(fā)生密切相關(guān)。

1.1 谷胱甘肽(Glutathione，GSH）代謝

小分子抗氧化劑GSH是由氨基酸，谷氨酸，甘氨酸和半胱氨酸組成的三肽，是體細胞中最重要的小分子抗氧化劑之一。在生理條件下，細胞通過胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運體(Cystine and glutamate transport system，Systeam Xc-）攝入胱氨酸并被還原為半胱氨酸，同時排出谷氨酸，以維持胱氨酸攝入和谷氨酸排出的平衡[4]。胱氨酸在細胞內(nèi)與谷氨酸、甘氨酸經(jīng)過多步酶促反應(yīng)合成GSH，故Systeam Xc-的抑制會導(dǎo)致GSH合成不足。GSH可在谷胱甘肽過氧化物酶4(Glutathione peroxidase 4，GPX4）的作用下轉(zhuǎn)化為氧化型谷胱甘肽(Glutathione oxidized，GSSG），還原活性氧和活性氮，從而減輕氧化應(yīng)激損傷[5]。選擇性抑制Systeam Xc-時，胱氨酸的吸收減少，機體內(nèi)GSH的合成減少，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物堆積。GPX4是鐵死亡中GSH代謝和脂質(zhì)過氧化作用的關(guān)鍵點，也是鐵死亡的關(guān)鍵上游調(diào)節(jié)因子。因此，Systeam Xc-的抑制、GSH合成不足或耗竭以及GPX4失活都將導(dǎo)致細胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化物累積，引起鐵死亡。

1.2 脂質(zhì)代謝

脂質(zhì)過氧化反應(yīng)(lipid peroxidation，LP）反映了生物膜、脂質(zhì)和其他含有脂質(zhì)的分子相關(guān)的多不飽和脂肪酸(Polyunsaturated fatty acids，PUFA）被氧化物如ROS氧化形成脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物(Lipid PerOxide，LPO）的過程。目前研究表明，PUFA氧化物的積累是鐵死亡的標志，其積累過程主要涉及脫氧抑制[主要指GPX4和鐵死亡抑制蛋白1(Ferroptosis suppressor protein 1，F(xiàn)SP1）]和由鐵及一系列酶催化導(dǎo)致的過氧化增強[6]?；ㄉ南┐?Arachidonic acid，AA）和腎上腺素(Adrenaline，AdA）可被酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4(Acyl-CoA synthetase long-chain familymember 4，ACSL4）酯化為脂酰輔酶A衍生物，再經(jīng)溶血磷脂酰膽堿酰基轉(zhuǎn)移酶3(Recombinant lysophosphatidylcholine acyltransferase 3，LPCAT3）酯化為磷脂酰乙醇胺(Phosphatidyl ethanolamine，PE），繼而被脂加氧酶(lipoxygenases，LOXs）氧化為毒性脂質(zhì)氫過氧化物。LOXs是一種含鐵的酶，是鐵死亡中最重要的脂質(zhì)氧化酶[7]。因此，ACSL4、LPCAT3和LOXs的激活會導(dǎo)致過度的脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致鐵死亡的發(fā)生。

1.3 鐵代謝

過量的鐵會導(dǎo)致組織損傷，增加罹患癌癥的風險。造成鐵生物毒性的最重要機制在于細胞內(nèi)的過多的Fe2+發(fā)生Fenton反應(yīng)，導(dǎo)致ROS累積，羥基自由基的大量產(chǎn)生，從而導(dǎo)致細胞蛋白質(zhì)，脂質(zhì)和DNA的損傷。干預(yù)鐵的吸收和代謝已成為治療腫瘤等疾病的方法。鐵基納米粒子的應(yīng)用可以誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生鐵死亡，從而抑制腫瘤的生長[8]?？偠灾?，腫瘤細胞可通過調(diào)控鐵代謝途徑實現(xiàn)細胞內(nèi)鐵含量增高，從而使得癌組織對鐵死亡的方式更加敏感。研究表明，可以通過敲除細胞表面轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(Transferrin receptor，TFRC）來防止細胞內(nèi)鐵超載或者通過上調(diào)胞漿鐵蛋白來增加惰性池中鐵的儲存，抑制鐵死亡的發(fā)生[9]。同樣，抑制調(diào)節(jié)鐵代謝的轉(zhuǎn)錄因子鐵反應(yīng)元件結(jié)合蛋白 2(Iron responsive element binding protein 2，IREB2），能減少鐵死亡[1]。相反，通過敲除溶質(zhì)載體家族40成員1(又稱細胞膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白，Solute carrier family 40 member 1，SLC40A1）來阻斷細胞內(nèi)的鐵輸出則會加速神經(jīng)母細胞瘤細胞中Erastin誘導(dǎo)的鐵死亡[10]。綜上所述，鐵代謝途徑和鐵蛋白吞噬是調(diào)控鐵死亡的關(guān)鍵。

2 細胞器在鐵死亡中的作用

細胞器是細胞的重要組成部分，并具有維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要功能。然而，在應(yīng)激條件下細胞器的功能障礙會促進細胞死亡過程。有研究表明線粒體，溶酶體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在鐵死亡發(fā)生的過程中起著重要作用。本文接下來將論述不同細胞器對鐵死亡的具體調(diào)控作用。

2.1 線粒體

線粒體是細胞能量代謝、氧自由基產(chǎn)生的主要場所，長期以來一直被認為是細胞死亡的調(diào)控中心，與細胞程序性死亡過程密切相關(guān)。目前，線粒體在鐵死亡中的作用仍然存在很大爭議。Dixon等人和Gao等人的研究表明，抑制線粒體三羧酸(Tricarboxylic acid，TCA）循環(huán)或功能性線粒體電子傳輸鏈(Electron transport chain，ETC）可減輕半胱氨酸剝奪導(dǎo)致的鐵死亡[11]。除此之外，線粒體脂質(zhì)也是鐵死亡過程中脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生的重要來源。當半胱氨酸缺失時，細胞會通過谷氨酰胺分解來進行代謝，線粒體內(nèi)TCA增強，脂質(zhì)ROS的產(chǎn)生增多，線粒體膜超極化并最終崩潰，從而誘導(dǎo)細胞鐵死亡。此外，線粒體脂肪酸代謝基因，包括檸檬酸合酶和?；o酶A合成酶家族成員2(Recombinant acyl coenzyme A synthetase long chain family，member 2，ACSF2），可能是 Erastin誘導(dǎo)的鐵死亡發(fā)生所必需的基因。所有這些發(fā)現(xiàn)都將線粒體與鐵死亡的發(fā)生緊密聯(lián)系在一起。

2.2 溶酶體

溶酶體是一種典型的富含多種酸性水解酶的細胞器，參與細胞分解代謝、細胞信號傳導(dǎo)、質(zhì)膜修復(fù)和細胞程序性死亡等多種生理過程。有研究發(fā)現(xiàn)，溶酶體在鐵死亡的誘導(dǎo)過程中也起著一定的作用。在Erastin或RSL3誘導(dǎo)HT1080細胞鐵死亡中，檢測到溶酶體ROS是脂質(zhì)ROS的主要來源，溶酶體活性的抑制劑可以防止溶酶體ROS產(chǎn)生，從而減少鐵死亡相關(guān)的ROS累積[12]。溶酶體活性通過減弱細胞內(nèi)轉(zhuǎn)鐵蛋白的運輸或鐵蛋白的吞噬降解來影響細胞內(nèi)的鐵供應(yīng)。Gao等人發(fā)現(xiàn)，抑制溶酶體組織蛋白酶B可以抑制細胞內(nèi)GSH的耗盡，減少ROS的累積，從而抑制Erastin誘導(dǎo)的細胞鐵死亡[13]。最近的一項研究表明鐵死亡是一種自噬性細胞死亡，自噬可以促進ROS的產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化物的積累[14]。這進一步揭示了溶酶體在鐵死亡中的重要作用，因為溶酶體是蛋白質(zhì)聚集體自噬降解的主要細胞器。

2.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

為避免內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊蛋白質(zhì)的過度累積，真核細胞能激活一系列信號通路來維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，這個過程稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(Endoplasmic reticulum stress，ERS）。Erastin可以上調(diào)ERS反應(yīng)基因，誘導(dǎo)ERS的發(fā)生[15]。激活轉(zhuǎn)錄因子4(Activating transcription factor 4，ATF4）是ERS參與鐵死亡激活的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，其可增加陽離子轉(zhuǎn)運調(diào)控樣蛋白1(Cation transport regulator like protein 1，CHAC1），促進GSH的降解從而誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生[16]。而凋亡調(diào)節(jié)因子PUMA也是ATF4下游，在鐵死亡誘導(dǎo)劑ART誘導(dǎo)的ERS中也被上調(diào)[17]。有證據(jù)表明，F(xiàn)errostatin-1(Fer-1）和Liproxstatin-1(Lip-1）不能通過抑制脂質(zhì)過氧化來減少Erastin誘導(dǎo)的ERS[17]。

3 鐵死亡在癌癥治療中的作用

闡明鐵死亡潛在機制的最終目的是獲得更好的癌癥治療選擇。因此，基于鐵死亡的分子調(diào)控機制，我們可以特異性靶向鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子(如Systeam Xc-，GPX4），以觸發(fā)鐵死亡。本文列出了一些利用鐵死亡誘導(dǎo)劑及中藥作為治療癌癥的武器的新發(fā)現(xiàn)。

3.1 鐵死亡相關(guān)的分子載體對癌細胞的作用

盡管研究表明，RSL能夠有效誘導(dǎo)癌細胞發(fā)生鐵死亡，但是由于其水溶性差、有腎毒性等毒副作用，并不能夠直接用于臨床中的癌癥治療。近期，已經(jīng)有研究表明外泌體和納米系統(tǒng)在治療癌癥方面發(fā)揮了極大的作用。此外，納米顆粒因其良好的親水性和靶向性，在疾病治療方面具有獨特優(yōu)勢，納米顆粒聯(lián)合靶向鐵死亡的藥物或物理方式是新的極具潛力的治療策略。

近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)，外泌體具有免疫原性低、生物相容性高、效率高等優(yōu)點，在藥物傳遞方面具有較好的優(yōu)勢。一個研究小組構(gòu)建了一種葉酸(folic acid，F(xiàn)A）標記的Erastin負載的外泌體制劑(erastin@FA-exo），以靶向葉酸受體過表達的三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC）細胞。與游離的Erastin相比，Erastin@FA-exo提高了MDA-MB-231細胞對Erastin的攝取率，并通過抑制Systeam Xc-促使該細胞發(fā)生鐵死亡[18]。另一個納米系統(tǒng)稱為Erastin和雷帕霉素結(jié)合的鐵蛋白納米粒子，是一種由Abraxane啟發(fā)的納米藥物。當鐵蛋白納米粒子被癌細胞吞噬時，納米系統(tǒng)可以釋放Erastin和雷帕霉素，分別抑制Systeam Xc-和自噬，從而導(dǎo)致腫瘤細胞發(fā)生鐵死亡[19]。此外，包裹p53質(zhì)粒的金屬-有機網(wǎng)絡(luò)(MON-p53）與鐵離子結(jié)合也可通過釋放鐵和p53質(zhì)粒抑制Systeam Xc-而誘導(dǎo)細胞鐵死亡的發(fā)生。在患癌的小鼠中，MON-p53治療既抑制了腫瘤的生長，又延長了小鼠的壽命[20]。另外，一種使用HKUST-1的新型級聯(lián)銅基金屬有機框架治療納米催化劑，通過整合環(huán)加氧酶-2(Cyclooxygenase-2，COX-2）抑制劑美洛昔康和化療藥物索拉非尼來放大肝細胞癌的治療[21]。

3.2 癌癥干細胞

癌癥干細胞(Cancer stem cells，CSCs）具有自我更新和無限增殖的能力，對維持癌癥的增殖，耐藥性，轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)至關(guān)重要。癌癥干細胞也是重要的治療靶標。William的團隊發(fā)現(xiàn)了一種新化合物，該化合物可以抑制Systeam Xc-，從而誘導(dǎo)癌癥干細胞鐵死亡[22]。敲低鐵蛋白基因可以抑制膠質(zhì)母細胞瘤CSCs的生長，并損害乳腺癌細胞的莖樣表型[23]。在卵巢CSCs中，鐵存儲蛋白鐵蛋白和鐵轉(zhuǎn)運蛋白(Ferroportin，F(xiàn)PN）的水平均降低，同時，與非致瘤性卵巢干細胞相比，卵巢CSCs對鐵死亡的敏感性更高[24]。沙利霉素(Salinomycin，SAL）是一種聚醚型離子載體抗生素，研究發(fā)現(xiàn)，負載沙利霉素的金納米顆粒可以誘導(dǎo)CSCs發(fā)生鐵死亡[25][26]。

3.3 中醫(yī)藥在癌癥中對鐵死亡的治療作用

近些年對中藥的深入研究表明多種來源的中藥具有廣泛的抗腫瘤活性，此外中藥在抗腫瘤治療過程中毒副作用低、耐藥性小、有效延長患者生存期和提高生存率等優(yōu)點也成為其優(yōu)勢所在。目前圍繞中藥及其化學(xué)成分誘導(dǎo)腫瘤細胞鐵死亡的研究正大量開展，并取得了不凡的研究進展。目前中藥及其活性成分在腫瘤細胞鐵死亡發(fā)揮重要作用，主要表現(xiàn)在以下幾個方面：①選擇性地增加脂質(zhì)過氧化水平誘導(dǎo)腫瘤細胞鐵死亡形成，而對正常細胞無影響；②通過調(diào)節(jié)特定的信號通路，如Nrf2抗氧化劑應(yīng)答元件(Nrf2-antioxidant response element，ARE）-Kelch樣ECH相關(guān)蛋白-1(Kelch-like ECH-associated protein-1，Keap1）途徑，抑制腫瘤細胞增殖，促進鐵死亡；③調(diào)節(jié)鐵相關(guān)蛋白，介導(dǎo)鐵代謝及溶酶體鐵誘導(dǎo)RAS突變的腫瘤細胞，增加鐵死亡。

最近的研究表明，ART和雙氫青蒿素(Dihydroartemisinin，DHA）對乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤具有化學(xué)治療作用。ART及其衍生物是鐵死亡誘導(dǎo)劑，能夠有效誘導(dǎo)各類腫瘤細胞鐵死亡，從而抑制癌細胞侵襲和遷移，發(fā)揮抗腫瘤的作用[27]。ART主要通過觸發(fā)細胞內(nèi)ROS產(chǎn)生、促進鐵蛋白的溶酶體降解和調(diào)節(jié)System Xc-/GPX4軸來誘導(dǎo)胰腺導(dǎo)管腺癌細胞鐵死亡。同時，ART還刺激反饋抑制途徑。青蒿琥酯(Artesunate，ARS）和蒿甲醚(Artemether，ARM）是ART的衍生物，可轉(zhuǎn)化為活性代謝物DHA。ARS主要能通過增加卵巢癌細胞、頭頸部癌細胞和胰腺導(dǎo)管腺癌ROS水平，促進脂質(zhì)過氧化的累積誘導(dǎo)鐵死亡形成，而對正常細胞無明顯影響[28-30]。DHA可誘導(dǎo)頭頸部癌細胞鐵死亡和凋亡。DHA不僅可通過降低GPX4蛋白誘導(dǎo)鐵死亡抑制肝細胞癌細胞生長，并可以通過激活JNK及Beclin表達誘導(dǎo)自噬顯著抑制腫瘤細胞活力[31]。DHA還可通過促進和展開蛋白反應(yīng) 誘導(dǎo)CHAC1表達上調(diào)，觸發(fā)原發(fā)性肝癌細胞鐵死亡[32]。還有研究人員開發(fā)了鐵供應(yīng)納米載體來封裝ART。結(jié)果表明納米載體系統(tǒng)的效率高于ART[33]。此外，載有ART的納米粒子為靜脈內(nèi)治療提供了顯著的優(yōu)勢[34]。這些載有ART的遞送系統(tǒng)提高了治療效果并降低了毒性。

來源于胡椒科植物蓽茇Piper longum的干燥根的蓽茇酰胺(Piperlongumine，PL），又稱蓽茇明堿，為生物堿類化合物，是蓽茇發(fā)揮藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)之一。大量研究表明PL可通過提高ROS水平，調(diào)節(jié)鐵代謝誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生鐵死亡，發(fā)揮抗腫瘤效果，且其對正常細胞沒有影響。PL可與Keap1直接相互作用介導(dǎo)血紅素加氧酶1(Heme oxygenase 1，HO1）表達上調(diào)，選擇性地增加乳腺癌細胞ROS的產(chǎn)生量和細胞的死亡率，但不會影響乳腺正常細胞[35]。另有研究表明，PL選擇性殺傷肝癌細胞，誘導(dǎo)肝癌細胞發(fā)生鐵死亡，并通過ROS-ER-MAPKs-CHOP軸抑制肝癌細胞遷移/侵襲[36]。另外，PL還可以調(diào)節(jié)人胰腺癌細胞、人結(jié)腸癌細胞和頭頸部癌細胞的ROS水平，誘導(dǎo)癌細胞發(fā)生鐵死亡，抑制癌細胞活性，起到抗癌作用[37，38]。一種高效的鐵死亡/細胞焦亡雙誘導(dǎo)納米遞送系統(tǒng)Tf-LipoMof@PL，是由PL負載在涂有帶有轉(zhuǎn)鐵蛋白裝飾的DOPE pH敏感脂質(zhì)層的含鐵MOF中組成。這個系統(tǒng)可以誘發(fā)芬頓反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細胞內(nèi)ROS增加，引起細胞發(fā)生鐵死亡和焦亡，取得有效的抗癌效果[39]。

另外，更多的研究發(fā)現(xiàn)中藥及其有效活性成分對腫瘤細胞鐵死亡具有誘導(dǎo)作用。天然產(chǎn)物β-欖香烯(一種從中藥莪術(shù)中分離出的生物活性化合物）是一種新的鐵死亡誘導(dǎo)劑，β-欖香烯和西妥昔單抗聯(lián)合治療可通過誘導(dǎo)鐵死亡和調(diào)節(jié)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal transition，EMT）抑制KRAS突變的結(jié)直腸癌細胞的生長和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[40]。丹參酮IIA是一種從中草藥丹參的根莖中分離出來的藥理活性成分，其可通過誘導(dǎo)p53上調(diào)介導(dǎo)的鐵死亡來抑制胃癌的增殖[41]。Erianin是石斛提取物中的一種新型二芐基化合物，通過鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性鐵死亡抑制肺癌細胞的生長和遷移，有望成為肺癌治療的前瞻性化合物[42]。石蒜堿通過降低GPX4的表達增加ACSL4的水平誘導(dǎo)腎細胞癌(Renal cell cancer，RCC）細胞發(fā)生鐵死亡，從而抑制RCC細胞的增殖[43]。同時石蒜堿還可誘導(dǎo)RCC細胞中MDA的表達，并降低GSH/GSSG比值。葫蘆素B(Cucurbitacin B，CuB）是一種廣泛使用的三萜類分子，具有多種生物活性。CuB導(dǎo)致人鼻咽癌細胞內(nèi)鐵離子的積累和谷胱甘肽的消耗，啟動鐵死亡的發(fā)生，同時通過抑制細胞微管聚合、阻滯細胞周期和抑制遷移和侵襲在體外表現(xiàn)出抗腫瘤作用[44]。穿心蓮可通過激活結(jié)直腸癌細胞發(fā)生鐵死亡和抑制β-連環(huán)蛋白/Wnt信號通路增強5-氟尿嘧啶治療結(jié)直腸癌的效果，降低耐藥性的 發(fā) 生[45]。 獼 猴 桃(Actinidia chinensis Planch，ACP）是獼猴桃屬植物中華獼猴桃，已被批準為臨床廣泛使用的抗腫瘤藥物，可通過調(diào)節(jié)細胞凋亡、鐵死亡和間充質(zhì)表型來治療胃癌[46]。中成藥疏肝寧注射液依賴于HO1的表達促進不穩(wěn)定鐵池中的鐵積累，從而導(dǎo)致三陰性乳腺癌細胞發(fā)生鐵死亡，起到抗癌活性作用[47]?；鲮钐捣娇梢酝ㄟ^調(diào)控肝細胞鐵死亡相關(guān)因子，降低高脂合并肝癌小鼠肝臟細胞脂質(zhì)過氧化、緩解肝臟脂質(zhì)沉積，進而保護小鼠肝臟[48]。

4 小結(jié)

細胞程序性死亡是生物研究和醫(yī)學(xué)研究的熱點問題，而靶向細胞死亡過程是腫瘤治療中常用的方法。然而，目前誘導(dǎo)鐵死亡的化合物只對某些腫瘤細胞有效，不同種類的癌癥似乎對鐵死亡有不同的敏感性。努力了解不同組織腫瘤對鐵死亡的敏感性，對于鐵死亡在腫瘤治療中的臨床應(yīng)用實踐具有重要意義。關(guān)于如何在體內(nèi)精確誘導(dǎo)鐵死亡，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子提供了重要的治療靶點。目前臨床上常用的抗腫瘤藥物具有選擇性差、毒副作用強以及易產(chǎn)生耐藥等缺點，嚴重限制了其療效的發(fā)揮。根據(jù)中醫(yī)藥的特性，研究中藥及其特定成分對腫瘤鐵死亡的作用，發(fā)現(xiàn)有效的抗腫瘤成分，聯(lián)合多領(lǐng)域、多學(xué)科，通過納米技術(shù)裝載鐵死亡誘導(dǎo)劑、鐵死亡過程的反應(yīng)物或者中藥制劑靶向腫瘤部位，使藥物濃度在腫瘤部位聚集，可能會為基于鐵死亡的癌癥治療帶來新的選擇。中藥干預(yù)鐵死亡的探索還處于起步階段，但目前已有研究通過納米技術(shù)裝載中藥治療腫瘤，展現(xiàn)出了不凡的研究前景?？傊?，鐵死亡作為一種新的程序性細胞死亡過程，具有獨特的特點，在腫瘤治療中顯示出巨大的潛力。