吳蓓 李躍兵 王維娜

1.浙江中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，浙江杭州 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院麻醉科，浙江杭州 310005

右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）是一種高選擇性的α2 腎上腺素能受體（α2AR）激動劑，其與腎上腺素能受體—α2∶α1 的結合比例接近1620∶1[1]。DEX通過激活藍斑中央突觸前和突觸后a2 受體發(fā)揮其催眠作用，從而誘導產生一種類似于自然睡眠的鎮(zhèn)靜狀態(tài)。其獨特之處在于患者易于蘇醒和合作，還具有鎮(zhèn)痛、抗焦慮、交感神經阻滯等作用，且不會出現呼吸抑制[1]。研究證實，DEX 對腦、心臟、肺臟、腎臟等多種器官具有保護作用[2]，其作用機制可能與調節(jié)自噬的活性有關。自噬是在各種細胞應激條件下誘導的一種高度保守的分解代謝過程，對于維持各器官的細胞穩(wěn)態(tài)和功能至關重要，有研究顯示，自噬活性的調節(jié)與許多疾病的病理過程相關[3]。本文就DEX 對器官自噬的調節(jié)作用進行綜述。

1 DEX 與神經系統(tǒng)自噬

1.1 神經系統(tǒng)疾病與自噬

創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）和缺血性腦卒中（cerebral ischemic stroke，CIS）是臨床常見神經外科急癥。TBI 是由直接的機械損傷導致大腦中樞神經系統(tǒng)變性和神經元細胞壞死的疾病[4]；而CIS 則是一種由于腦動脈狹窄或者閉塞，使腦組織血流減少，從而引起腦區(qū)缺血缺氧，進而導致神經元損傷及神經系統(tǒng)功能失調的一類疾病，其主要病理生理機制是腦缺血再灌注（ischemia reperfusion，I/R）損傷[5]。自噬在TBI 和CIS 中的作用還存在爭議，一些研究認為自噬的激活可以減少細胞死亡和腦損傷，起到神經保護作用[6-7]；另一些研究則認為，自噬具有神經毒性，可導致TBI 和CIS 后細胞死亡[8-9]。因此，關于自噬在TBI 和CIS 中的作用還并不明確。

1.2 DEX 調節(jié)神經系統(tǒng)自噬

TBI 可引起強烈的炎癥反應，并導致神經功能障礙。有研究結合DEX 來探究其對TBI 的保護作用及可能機制，發(fā)現DEX 可以減輕大鼠TBI 后學習及記憶功能障礙，減輕腦水腫，其保護機制可能與減少神經細胞過度自噬有關。同時，研究人員還對比了低劑量DEX 和高劑量DEX 對TBI 的保護作用，發(fā)現增高DEX 劑量并不能增強其腦保護作用[10]?？梢哉J為，過度的自噬對TBI 是有害的，DEX 可以通過抑制過度自噬發(fā)揮腦保護作用，且該保護作用并不與用藥劑量呈正相關。Shen等[11]為進一步探究DEX 在TBI 中抑制過度自噬發(fā)揮腦保護作用的主要機制，引入LY294002（PI3K 抑制劑），發(fā)現DEX 對TBI 大鼠神經系統(tǒng)的保護作用可以完全被LY294002 所逆轉，由此認為DEX調節(jié)自噬的機制可能與激活PI3K/Akt/mTOR 信號通路有關。在另一項類似的動物模型研究中，研究人員認為DEX 抑制自噬可能主要與失活circLrp1b/miR-27a3p/Dram2 信號通路相關[12]。這些發(fā)現為DEX 調節(jié)自噬介導TBI 神經保護作用的分子機制提供了參考，為TBI 的藥物治療提供了新的思路。

腦I/R 損傷是腦組織缺血后，經溶栓等治療再灌注恢復血供，機體損傷癥狀未得到改善反而加重的現象，在臨床上非常常見，嚴重影響神經功能的恢復[5]。有研究顯示，DEX 后處理可以減輕炎癥反應和自噬效應，從而改善大鼠局灶性腦I/R 損傷所致的學習記憶功能障礙[13]。另有研究證實，在再灌注開始時給予DEX，可以通過上調HIF-1α 來抑制神經元自噬發(fā)揮保護作用[14]。而在胡朝勇等[15]研究中認為，DEX 預處理可以減輕大鼠腦I/R 損傷，其可能是通過激活AMPK通路促進自噬實現的。因此，DEX 可以通過調節(jié)腦I/R時的神經元自噬，發(fā)揮腦保護作用，然而其對自噬的調節(jié)作用可能與具體的給藥時機相關。

2 DEX 與心肌細胞自噬

2.1 心臟疾病與自噬

心肌I/R 損傷是指缺血的心肌在短時間內恢復血流反而使缺血心肌的損傷加重的病理現象。心肌缺血時自噬的激活是一種保護機制。缺血時通過激活AMPK 通路和抑制Rheb/mTORC1 通路來誘導自噬，這些機制的破壞會損害自噬的激活并加重心肌損傷。然而，在再灌注過程中，由于自噬相關蛋白Beclin1 在心臟中以活性氧依賴的方式大量積累，自噬被過度激活，導致心肌損傷[16]。

糖尿病心肌病是糖尿病特異性心臟并發(fā)癥，可導致糖尿病患者出現惡性心律失常、心力衰竭，甚至猝死。研究顯示，不同類型的糖尿病對心肌細胞的自噬反應不一致，自噬的增強是維持1型糖尿病心臟功能的適應性反應，但是過度的自噬會導致心臟舒張功能障礙；2型糖尿病可能由于AMPK 活性下降導致心臟自噬活性受到抑制，從而引發(fā)糖尿病心肌病[17]。

膿毒癥心肌病是膿毒癥的嚴重并發(fā)癥，主要表現為可逆性的心室擴大、射血分數降低，與膿毒癥的不良結局和高死亡率直接相關。研究發(fā)現，自噬起始因子Beclin1 的特異性激活具有保護心肌線粒體、減輕炎癥和改善膿毒癥心肌功能的潛力[18]。

2.2 DEX 調節(jié)心肌細胞自噬

心肌I/R 損傷常見于心肌梗死的再灌注治療和體外循環(huán)手術，大大降低了心血管疾病的預后，新興研究將自噬作為治療靶點。Zhang等[19]發(fā)現DEX 通過上調SIRT1/mTOR 軸減少大鼠心肌細胞的過度自噬，從而減輕心肌I/R 損傷。在另一項研究中，研究人員發(fā)現DEX 可能通過激活PI3K/Akt 通路上調Beclin1磷酸化水平，進而減少Atg14L-Beclin1-Vps34 復合物的相互作用，從而減輕心肌過度自噬和心肌損傷[20]。基于動物模型中DEX 保護心肌免受I/R 損傷的理論基礎，Xiao等[21]收集來自法洛四聯癥患者的心室組織和來源于人誘導多能干細胞的心肌細胞來評估DEX對人心肌I/R 損傷的保護作用及可能機制，結果顯示DEX 預處理可以減輕人心肌I/R 損傷，其保護機制可能與α2AR/AMPK 依賴性自噬有關。在該項研究中，研究人員發(fā)現DEX 可以通過增加心肌細胞自噬減輕心肌I/R 損傷，然而過度的自噬對心肌細胞是有害的。因此，可以認為DEX 可以減輕心肌I/R 損傷，而其對自噬水平的調控作用與其具體的給藥時機及研究環(huán)境有關。

DEX 還可以通過調節(jié)自噬對其他心肌疾病發(fā)揮保護作用。有研究發(fā)現DEX 可以提高糖尿病大鼠的左室收縮力、增加心排血量，且降低糖尿病大鼠心肌自噬相關蛋白的表達，認為DEX 可能通過降低自噬水平減輕糖尿病大鼠的心肌功能障礙[22]。該研究為DEX 對糖尿病心肌病的保護機制提供了新的認識，對治療糖尿病心肌病具有指導意義。Yu等[23]研究DEX 在膿毒癥中對心肌的保護作用及其可能的體內外機制，發(fā)現DEX 通過誘導心肌細胞自噬發(fā)揮心肌保護作用，且改善脂多糖對大鼠H9C2 心肌細胞自噬通量的阻斷作用，其機制可能是通過激活α7 煙堿乙酰膽堿受體和PI3K/Akt 通路實現的。這些發(fā)現為膿毒癥心肌功能障礙的治療策略提供了新的見解。

然而，由于DEX 可以引起血流動力學的改變，如高血壓、心動過緩，以及由于突觸前和突觸后a2 受體激活引起的低血壓等，故用于心功能不全或低血容量患者及大劑量使用時還需謹慎。

3 DEX 與肺自噬

3.1 肺部疾病與自噬

急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是由各種肺內外非心源性致病因素導致的進行性呼吸困難和難治性低氧血癥，嚴重者可發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征。自噬對ALI 的作用目前還并不明確，有研究認為自噬在ALI 中起保護作用[24]；還有研究認為抑制肺泡Ⅱ型細胞的過度自噬可以減輕ALI[25]。然而，在另一項研究中發(fā)現ALI 在不同階段，自噬的水平并不相同[26]。因此，自噬在ALI 中的作用可能與ALI 的病理生理過程及自噬是否過度激活有關。

3.2 DEX 調節(jié)肺自噬

ALI 是臨床上致死率極高的難治性危急重癥，目前主要有效的治療手段是保護性機械通氣，尚無很好的藥物可供選擇，因此研發(fā)安全有效的治療藥物具有重要意義。

中毒性休克是ALI 的危險因素。在一項DEX 對中毒性休克大鼠肺臟的保護機制的研究中發(fā)現，DEX通過抑制炎癥和自噬減輕中毒性休克大鼠的肺損傷[27]。Ding等[28]也驗證了這一結論，并認為該保護作用可能與抑制TLR4-NF-κB 信號通路有關。因此，DEX 可以通過抑制自噬減輕中毒性休克所致的ALI，這為ALI的藥物治療提供了新的可能。

肺I/R 損傷是一種急性無菌性肺損傷，研究顯示DEX 可以通過抑制自噬減輕肺I/R 損傷[29]；同樣的，在另一項類似的研究中，研究人員發(fā)現DEX 可能通過激活PI3K/Akt/HIF-1α 信號通路抑制自噬來減輕肺I/R 損傷，且這種保護作用呈劑量依賴性，高劑量DEX 預處理相較于DEX 后處理更能有效地減輕肺損傷[30]。因此，DEX 通過抑制自噬減輕肺I/R 損傷的作用不僅與給藥劑量相關，還與給藥時機相關。

胸科手術中肺組織的切除、術中肺I/R 損傷、機械通氣等各種因素都可能導致ALI，在一項臨床研究中，研究人員收集行肺癌根治術患者術側正常肺組織，探究DEX 對患者肺組織的保護作用及其可能機制，發(fā)現DEX 可以增強肺癌根治術患者術側正常肺組織的自噬，減輕全身炎癥反應，改善肺功能[31]。由此認為DEX 對胸科手術相關的ALI 也有保護作用，且與自噬調節(jié)相關，這為DEX 調節(jié)肺組織自噬發(fā)揮肺保護作用的臨床應用提供了參考。

4 DEX 與其他器官自噬

4.1 其他器官疾病與自噬

自噬在維持其他器官的細胞穩(wěn)態(tài)和功能中也體現著非常重要的作用。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是由各種病因引起的短時間內腎功能迅速降低的臨床綜合征，是臨床常見危急重癥。研究顯示，自噬激活可以保護近端小管，改善腎功能，在AKI 中發(fā)揮腎臟保護作用[32]。因此，靶向調控自噬可能是治療AKI 的有效方法。

肝臟是機體代謝的主要器官，在毒素、病毒、藥物等因素誘導下可引發(fā)急性肝損傷（acute hepatic injury，AHI）。研究發(fā)現，增強自噬可以阻止AHI 的進展，保護肝功能[33]。

腸I/R 損傷是外科常見疾病之一，多見于腸系膜動脈栓塞、腸梗阻等急腹癥及各種原因引起的低灌注狀態(tài)，其誘導的全身炎癥可導致多器官功能障礙綜合征。有研究認為，自噬可以通過抑制NLRP3 炎癥小體的激活，改善腸道缺血再灌注的炎癥反應發(fā)揮保護作用[34]。另有研究認為，激活mTOR 信號抑制自噬可減輕I/R 誘導的腸道損傷[35]。目前對以上研究結論出現的差異還沒有很好的解釋，因此，還需要更多的研究來對該疾病中自噬的作用進行結論性的定義。

4.2 DEX 調節(jié)其他器官自噬

AKI 常發(fā)生于膿毒癥患者，預后較差，目前仍缺乏有效的治療藥物。研究發(fā)現，DEX 預處理可以通過增強自噬抑制炎癥反應，改善大鼠腎臟結構和功能，減輕脂多糖誘導的AKI，其機制可能與激活a2-AR/AMPK/mTOR 信號通路抑制NLRP3 炎癥小體的激活相關[36]。因此，DEX 及其類似物可能成為治療AKI 的有效藥物。

DEX 還可以通過調節(jié)自噬水平對AHI、腸I/R 損傷發(fā)揮保護作用。在一項DEX 對AHI 保護作用的研究中發(fā)現，DEX 可以通過激活AMPK/SIRT1 信號通路增強自噬，改善肝功能，減輕小鼠膿毒癥誘發(fā)的AHI，這為藥物靶向調節(jié)自噬治療AHI 提供了參考[37]。另外，研究證實DEX 可以通過抑制過度自噬減輕大鼠腸I/R 損傷，且該保護作用與DEX 的劑量高低無關[38]。因此，合適劑量的DEX 可能是腸I/R 損傷的有效治療方法。

DEX 通過對不同器官組織的自噬水平的調控，發(fā)揮其器官保護作用。然而，自噬水平的高低受多種因素影響，在疾病的不同發(fā)展階段，自噬的程度也不盡相同。因此，DEX 的有效給藥時機、有效劑量及調節(jié)自噬的主要機制還需要進一步探索，從而為完善臨床治療方案和圍手術期管理奠定基礎。