李 揚(yáng)

（長(zhǎng)治職業(yè)技術(shù)學(xué)院，山西 長(zhǎng)治 046000）

急性肺損傷（ALI）的病理變化主要是集中在肺泡上皮和肺毛細(xì)血管細(xì)胞，此處發(fā)生了失控性炎癥的病理變化，從而造成機(jī)體嚴(yán)重?fù)p傷，臨床上多表現(xiàn)出頑固性低血氧癥和急性非心源性肺水腫。常見(jiàn)的嚴(yán)重疾病如休克、創(chuàng)傷、感染以及燒傷等過(guò)程中，由于肺泡上皮細(xì)胞和肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損導(dǎo)致彌漫性肺泡和肺間質(zhì)水腫，損傷嚴(yán)重到一定程度形成急性呼吸窘迫綜合征（ARDS)，患病動(dòng)物多呈現(xiàn)急性低氧性呼吸功能不全或是呼吸衰竭。如今臨床上ALI的誘因包括很多，其中脂多糖（LPS）是引起ALI的常見(jiàn)誘因之一，本文將對(duì)水楊苷和異鼠李素治療急性肺損傷的作一概述，為急性肺損傷的臨床防治提供一些思路。

1 ALI的炎癥機(jī)制

已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)發(fā)生燒傷、創(chuàng)傷、感染和休克等嚴(yán)重機(jī)體損傷時(shí)，肺組織第一時(shí)間被累及，表現(xiàn)出顯著的病理變化，具體變化有難以改善的低氧血癥和呼吸衰竭，病程進(jìn)一步發(fā)展就會(huì)變?yōu)锳LI。臨床上這一發(fā)病過(guò)程急且頑固，病死率相當(dāng)高。ALI是以肺部炎癥反應(yīng)為主要特征的綜合征，包括一系列復(fù)雜的炎癥反應(yīng)過(guò)程，例如最重要的細(xì)胞因子以及趨化因子等炎性介質(zhì)的生成和釋放以及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)等。LPS誘導(dǎo)的ALI病理模型在臨床上已被廣泛認(rèn)可，所以在實(shí)驗(yàn)室中LPS是構(gòu)建小鼠及大鼠ALI病理模型的經(jīng)典誘導(dǎo)劑，肺組織獨(dú)特的組織結(jié)構(gòu)和生理特點(diǎn)，使得LPS率先攻擊它并造成其嚴(yán)重?fù)p傷，以此幫助科研人員構(gòu)建理想的ALI/ARDS病理模型。

ALI發(fā)展進(jìn)程中，被證實(shí)最重要的炎性細(xì)胞是嗜中性粒細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞，它們活躍于整個(gè)炎性反應(yīng)過(guò)程中。嗜中性粒細(xì)胞作為評(píng)判ALI發(fā)生的重要指標(biāo)，是第一個(gè)被聚集到損傷部位的淋巴細(xì)胞，它在LPS誘導(dǎo)的ALI模型中釋放一系列炎性因子造成組織器官損傷，與此同時(shí)，它還使得其他炎性細(xì)胞和炎性介質(zhì)進(jìn)入動(dòng)物機(jī)體被感染部位，從而使機(jī)體損傷更為嚴(yán)重。ALI疾病進(jìn)程中的細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)種類(lèi)繁多，常見(jiàn)的主要包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-4、IL-13，IFN-1和 血 小 板活化因子等，其中TNF-α和IL-1β能夠進(jìn)一步激發(fā)炎癥反應(yīng)，引發(fā)一系列炎癥連鎖反應(yīng)。TNF-α在ALI過(guò)程中的作用是多方面的，不僅直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞和激活中性粒細(xì)胞，而且可以有效抑制Ⅱ型表面活性物質(zhì)合成以及激活凝血及補(bǔ)體系統(tǒng)。根據(jù)相關(guān)研究可知小鼠腹腔注射LPS誘導(dǎo)間接肺損傷可通過(guò)GM-CSF依賴(lài)途徑進(jìn)入肺部遷移從而分泌炎性物質(zhì)TNF-α和IL-6以此起到抑制炎癥的作用。IL-10與TNF-α和IL-6等炎性細(xì)胞因子相反，它是一種具有抗炎功能的細(xì)胞因子，它的生發(fā)表明在對(duì)抗肺組織中炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)過(guò)程中有明顯效果，可以減輕ALI。

ALI是由中性粒細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞、肺血管巨噬細(xì)胞、肺血管內(nèi)皮細(xì)胞、肺間質(zhì)巨噬細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞等參與其中的肺部系統(tǒng)炎性疾病，因炎癥反應(yīng)的過(guò)度放大或失控所致。發(fā)病過(guò)程中，這些參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞與炎性細(xì)胞因子通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)通路共同構(gòu)成“細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)”和“細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)”，以此調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)。在ALI發(fā)展進(jìn)程中，LPS進(jìn)入機(jī)體首先接觸并激活巨噬細(xì)胞。使其分泌大量的包括腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）等在內(nèi)的促炎因子和抗炎因子白介素-10（IL-10）。此外，LPS通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)通路NF-κB和MAPKs的傳遞誘發(fā)炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，持續(xù)加重炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征和系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征，這一過(guò)程隨著炎癥細(xì)胞釋放大量的細(xì)胞因子如TNF、IL-8、IL-1和IL-6等。

2 中藥單體對(duì)LPS誘導(dǎo)的小鼠ALI的治療作用

國(guó)內(nèi)外科研人員近年來(lái)對(duì)ALI發(fā)生發(fā)展的病理?yè)p傷和分子機(jī)制進(jìn)行了大量詳細(xì)的研究，已證實(shí)有多種中藥單體通過(guò)抗炎反應(yīng)的作用途徑發(fā)揮防治ALI的藥理作用。例如，細(xì)辛酮可通過(guò)NF-κB和MAPKs的抗炎途徑來(lái)阻止ALI的進(jìn)一步發(fā)展。葛根素抑制LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，可有效抑制ALI發(fā)生時(shí)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。姜黃素可顯著減輕新生ALI大鼠肺組織中的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)進(jìn)而減輕肺部損傷。本文所述的D(-)-水楊苷和異鼠李素抗ALI作用主要是關(guān)于LPS誘導(dǎo)的小鼠ALI模型。

2.1 D(-)-水楊苷水楊苷也稱(chēng)柳醇或水楊素，屬于酚苷類(lèi)化合物，主要存在于樹(shù)皮和葉子中。水楊苷最主要的功效是治療發(fā)熱，被美譽(yù)為天然的阿司匹林。除此之外，人們合理使用水楊苷還有減輕關(guān)節(jié)疼痛感和緩解腰背疼痛的作用。此外，水楊苷還可以抗炎祛痘，祛除皮膚角質(zhì)的效果也不錯(cuò)。

關(guān)于水楊苷對(duì)ALI的治療作用，Li等研究表明，水楊苷在顯著減少肺組織中促炎細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）含量的同時(shí)升高了抗炎因子（IL-10）的含量。在LPS誘導(dǎo)的小鼠炎癥模型中，水楊苷給藥后小鼠的MPO活性降低表明，水楊苷有效清除了LPS誘導(dǎo)的ALI炎癥反應(yīng)中的氧自由基，水楊苷通過(guò)抑制NF-KB和MAPKs信號(hào)通路的關(guān)鍵蛋白，下調(diào)了p38 MAPK和NF-κB p65的表達(dá)，從而緩解了炎性反應(yīng)調(diào)控失衡，減輕了炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。此外，通過(guò)對(duì)水楊苷治療后的ALI小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，水楊苷顯著降低了肺組織的濕干重量比，緩解了小鼠肺部的病理學(xué)變化，減輕了肺部的水腫程度，進(jìn)一步證明了水楊苷對(duì)小鼠肺損傷具有一定的治療作用。

2.2 異鼠李素異鼠李素是從銀杏和沙棘等藥用植物中提取分離出來(lái)的一種黃酮類(lèi)化合物，具有很強(qiáng)的抗氧化性，可強(qiáng)力去除氧自由基，緩解由于老化引起的組織細(xì)胞損傷。異鼠李素生物活性多樣，除了能夠保護(hù)心血管、抗氧腫瘤、抗炎、抗病毒、抗氧化和抗過(guò)敏，還能調(diào)節(jié)免疫功能，特別是在保護(hù)心血管方面具有擴(kuò)張血管降血壓、防治冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病、減輕心肌肥厚、抗血栓形成等多種作用，應(yīng)用前景廣闊。

異鼠李素對(duì)LPS誘導(dǎo)的ALI的治療作用，Li等從體外和體內(nèi)試驗(yàn)兩個(gè)方面對(duì)其抗炎作用進(jìn)行了研究。體外試驗(yàn)在LPS刺激的小鼠單核巨噬細(xì)胞（RAW264.7細(xì)胞）內(nèi)，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)異鼠李素對(duì)炎性細(xì)胞因子和抗炎因子表達(dá)量的影響。體內(nèi)試驗(yàn)通過(guò)建立LPS誘發(fā)的小鼠ALI病理模型，采用ELISA法測(cè)定小鼠支氣管肺泡灌洗液（BALF）中的炎性細(xì)胞因子的濃度。應(yīng)用免疫蛋白印跡法（Western blot）測(cè)定異鼠李素對(duì)p65和IκBα的磷酸化作用的影響。試驗(yàn)結(jié)果表明：異鼠李素顯著地降低了LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞中和肺泡灌洗液中的TNF-α，IL-6和IL-1β的含量。在蛋白水平上，異鼠李素抑制了LPS刺激引起的p65和IκB的磷酸化作用。此外，異鼠李素還緩解了由LPS刺激導(dǎo)致的小鼠肺部組織的病理變化。以上結(jié)果綜合表明異鼠李素具有一定的抗LPS刺激引起的ALI炎性反應(yīng)作用。

3 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)的飛速發(fā)展，關(guān)于中藥單體防治急性肺損傷的實(shí)驗(yàn)研究取得了突破性進(jìn)展，加之我國(guó)具有豐富的中草藥資源，因此越來(lái)越多的中藥單體被驗(yàn)證具有明顯療效，對(duì)臨床用藥有一定的指導(dǎo)意義，但無(wú)論是已被驗(yàn)證有效的抗ALI中藥單體還是有待開(kāi)發(fā)的抗ALI中藥單體，臨床上可能出現(xiàn)的一些不良反應(yīng)還需進(jìn)一步進(jìn)行臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，與此同時(shí)，我們傾向于選擇易溶且生物利用率高的中藥單體，以此減少毒副傷害且能更好地發(fā)揮藥理活性，提高其臨床價(jià)值。