曹文靜 張金萍 馬建新 祝丙華

[關(guān)鍵字] 心率變異性；自主神經(jīng)系統(tǒng)；冠心??；心血管疾?。缓粑到y(tǒng)疾?。惶悄虿?；抑郁癥；新型冠狀病毒肺炎

心率變異性(heart rate variability，HRV)是指逐次心動周期之間的變化差異，產(chǎn)生于自主神經(jīng)對心臟竇房結(jié)的調(diào)節(jié)。HRV值的大小并不恒定，可以間接反映心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的平衡，用于評估交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的狀況及相互作用；其測量過程無創(chuàng)、易于操作，且有較好的重現(xiàn)性。目前，HRV已成為評價(jià)自主神經(jīng)功能最常用的無創(chuàng)方法之一。隨著對HRV研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)其在多種疾病自主神經(jīng)功能受損程度評估、疾病診斷、病情及預(yù)后評估等方面都有重要作用。

1 心率變異性的調(diào)節(jié)機(jī)制

HON等[1]1963年提出HRV的概念，并發(fā)現(xiàn)心率變化的減少可能是胎兒宮內(nèi)窘迫的征兆。WOLF等[2]1978年首次證實(shí)了心肌梗死后死亡率升高與HRV降低的相關(guān)性。20世紀(jì)90年代末，研究證實(shí)HRV是急性心肌梗死后死亡的一個極具價(jià)值的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)[3-4]。HRV的變化反映心臟自主神經(jīng)活動異常，有助于臨床疾病的診斷和預(yù)防，以及預(yù)后判斷。

竇房結(jié)內(nèi)自發(fā)動作電位的產(chǎn)生速度決定固有心率，當(dāng)去甲腎上腺素激活竇房結(jié)肌細(xì)胞上的β腎上腺素能受體后，交感神經(jīng)系統(tǒng)通過加快竇房結(jié)動作電位的放電來提高心率；相反地，副交感神經(jīng)系統(tǒng)通過釋放乙酰膽堿來降低心率，激活竇房結(jié)肌細(xì)胞上的M2受體，導(dǎo)致竇房結(jié)自發(fā)性動作電位放電減慢。正常情況下，交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)功能維持平衡；當(dāng)出現(xiàn)打破自主神經(jīng)平衡的疾病時(shí)，HRV將發(fā)生相應(yīng)變化：迷走神經(jīng)活性增強(qiáng)和(或)交感神經(jīng)活性減弱時(shí)HRV增加，反之亦然[5-6]。自主神經(jīng)功能失調(diào)與多種病理狀態(tài)有關(guān)，其可能是導(dǎo)致心血管疾病等一系列疾病發(fā)病率及死亡率升高的共同原因[7]。HRV反映了心臟對無法預(yù)測的刺激的感知和反應(yīng)以及順應(yīng)變化的能力。HRV分析可用于評估心臟的整體健康狀況和自主神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)，可對心肌梗死或心臟性猝死進(jìn)行預(yù)測，評估疾病造成的自主神經(jīng)功能受損程度，有助于判斷急性心肌梗死患者病情嚴(yán)重程度以及預(yù)后情況。

2 心率變異性的分析方法

HRV分析大體上可分為線性分析法和非線性分析法。線性分析法易于計(jì)算，目前廣泛應(yīng)用于臨床。常用的線性分析法有頻域分析和時(shí)域分析。HRV的時(shí)域分析常用指標(biāo)包括全部正常RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、全程相鄰RR間期之差的均方根值(rMSSD)、相鄰RR間期差值超過50 ms的個數(shù)占總竇性心搏個數(shù)的百分比(PNN50)。SDNN是反映心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)平衡的重要指標(biāo)，其降低主要提示交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，而rMSSD和PNN50主要反映迷走神經(jīng)功能狀態(tài)，其降低表明迷走神經(jīng)活性減弱。HRV的頻域分析進(jìn)一步探討了神經(jīng)活動對竇房結(jié)的影響。常用的頻域分析指標(biāo)有總功率(TP)、高頻(HF)、低頻(LF)、超低頻(ULF)、極低頻(VLF)。TP反映自主神經(jīng)的中樞整合能力；HF主要反映迷走神經(jīng)的調(diào)節(jié)作用，且受呼吸深度影響；LF受交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的雙重調(diào)節(jié)作用，也有學(xué)者認(rèn)為其主要受交感神經(jīng)的影響[8]； LF/HF 可定量評估交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)張力的均衡性，即交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)何者占優(yōu)勢；ULF和VLF僅占總功率的極小部分，主要受晝夜節(jié)律、外周血管舒縮和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的影響[9]。由于機(jī)體存在電生理、血流動力學(xué)、自主神經(jīng)及體液調(diào)控等因素相互影響的復(fù)雜關(guān)系，HRV的產(chǎn)生存在非線性現(xiàn)象。HRV非線性分析方法中，常用的包括散點(diǎn)圖法、參數(shù)估算法、非線性預(yù)測與建模法等，目前研究較多的是散點(diǎn)圖法[10]，其余方法大多局限于理論階段，缺乏臨床應(yīng)用，仍需進(jìn)一步研究。

3 心率變異性臨床價(jià)值的研究進(jìn)展

3.1 心率變異性與心血管疾病

3.1.1 心率變異性與冠心病 冠心病是最常見的心臟病。自主神經(jīng)系統(tǒng)對心臟性猝死、心律失常、心肌缺血具有調(diào)節(jié)作用，由于HRV可以反映心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的平衡，因此其對心肌梗死后心臟性猝死可起到預(yù)測作用。SDNN<70 ms被證明是心血管疾病死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，一項(xiàng)薈萃分析顯示，與HRV高的心血管疾病患者相比，HRV低的患者全因死亡和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)分別升高了121%和46%[11]。但HRV無法預(yù)測特定死因，臨床醫(yī)生無法根據(jù)HRV結(jié)果制定針對性的治療方案，限制了HRV的臨床應(yīng)用[12]。由于心肌梗死后交感神經(jīng)功能亢進(jìn)和(或)迷走神經(jīng)張力減小，自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡，調(diào)節(jié)功能減弱，因此致命性心律失常的發(fā)生率升高。有研究發(fā)現(xiàn)，HRV降低對心肌梗死后發(fā)生心室顫動有預(yù)測價(jià)值[13]，提示急性心肌梗死患者入院后24 h內(nèi)應(yīng)持續(xù)監(jiān)測HRV變化，以便在心室顫動發(fā)生時(shí)及時(shí)采取干預(yù)措施[14-15]。通過監(jiān)測HRV可無創(chuàng)評估患者冠狀動脈病變的嚴(yán)重程度，研究發(fā)現(xiàn)，PNN50、rMSSD、SDANN及SDNN與冠狀動脈病變Gensini評分呈負(fù)相關(guān)[16-17]。以經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療為代表的冠狀動脈血運(yùn)重建術(shù)可改善冠心病患者的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能，PCI術(shù)后HRV時(shí)域和頻域指標(biāo)可得到改善，且完全血運(yùn)重建對HRV的改善優(yōu)于不完全血運(yùn)重建[18]。另外，運(yùn)動心臟康復(fù)可顯著改善冠心病患者的自主神經(jīng)功能，并有效降低其心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[19-20]。

3.1.2 心率變異性與原發(fā)性高血壓 高血壓發(fā)病與自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)，可表現(xiàn)為交感神經(jīng)過度激活，自主神經(jīng)功能障礙可先于肥胖等心血管危險(xiǎn)因素出現(xiàn)[21]。有研究發(fā)現(xiàn)早期測量青年人群的HRV可預(yù)測該人群其后6年左右的血壓發(fā)展趨勢[22]。但高血壓患者HRV的降低，不僅受自主神經(jīng)系統(tǒng)活性影響，而且受竇房結(jié)固有功能障礙的影響。研究發(fā)現(xiàn)，竇房結(jié)肌細(xì)胞對M2受體刺激的反應(yīng)減弱，以及交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，可共同導(dǎo)致高血壓患者的靜息心率升高和HRV降低[23]。雖然高血壓患者可通過藥物控制血壓，但HRV仍可能持續(xù)降低；與絕經(jīng)前女性相比，男性高血壓患者心臟自主神經(jīng)損害更為嚴(yán)重[24]?，F(xiàn)有研究證明，空氣污染會損傷自主神經(jīng)功能，長時(shí)間暴露在高濃度PM2.5下會導(dǎo)致平均收縮壓升高，HRV顯著降低[25]；血管緊張素受體阻滯劑治療可減輕這些不利影響，緩解高PM2.5地區(qū)高血壓患者的自主神經(jīng)功能障礙[26]。目前人們認(rèn)為高血壓患者的心室重構(gòu)與心臟自主神經(jīng)功能獨(dú)立相關(guān)[27-28]，監(jiān)測高血壓患者的自主神經(jīng)功能變化有助于預(yù)測和發(fā)現(xiàn)高血壓患者的靶器官損害。同時(shí)，在降壓治療過程中監(jiān)測HRV具有重要意義，有助于改善高血壓患者的自主神經(jīng)功能，以降低靶器官損害的發(fā)生率、改善預(yù)后。

3.1.3 心率變異性與心力衰竭 心力衰竭(簡稱心衰)是多種病因引起的心臟收縮和(或)舒張功能障礙，是心臟疾病發(fā)展的終末階段。心衰并發(fā)的各類心律失常，是影響心衰患者生存率的重要因素之一。薛聰?shù)萚29]研究射血分?jǐn)?shù)保留型心衰(heart fai-lure with preserved ejection fraction，HFpEF)和射血分?jǐn)?shù)降低型心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者的HRV特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)兩類患者均出現(xiàn)HRV下降、自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)，心律失常發(fā)生率高于正常人；但HFrEF患者的SDNN下降更明顯，提示其交感神經(jīng)活性更強(qiáng)，患者左心室重構(gòu)顯著，復(fù)極離散度增大，易引發(fā)惡性心律失常；而HFpEF患者HRV下降，其房性心律失常發(fā)生率升高。對于HRV下降的心衰患者，須早期防治心律失常，尤其是預(yù)防HFrEF患者惡性室性心律失常的發(fā)生。

3.2 心率變異性與呼吸系統(tǒng)疾病

3.2.1 心率變異性與睡眠呼吸暫停綜合征 夜間呼吸暫停的反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致交感神經(jīng)活性增強(qiáng)、迷走神經(jīng)活性減弱，患者會出現(xiàn)明顯的心臟自主神經(jīng)功能紊亂，此時(shí)可對HRV進(jìn)行測量分析。有研究指出，基于HRV信號的睡眠呼吸暫停監(jiān)測方法具有很高的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性，有待開發(fā)用于家庭監(jiān)測設(shè)備[30-31]。通過HRV監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，隨著阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)患者呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)的增大，其交感神經(jīng)活性增強(qiáng)、迷走神經(jīng)張力減小、心率加快。造成上述現(xiàn)象的原因是長期間歇性低氧血癥導(dǎo)致頸動脈小體的化學(xué)敏感性增強(qiáng)，同時(shí)呼吸暫停造成胸膜腔內(nèi)壓增大，靜脈回流右心房受阻致中心靜脈壓下降，傳導(dǎo)至壓力感受器，從而使患者出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂。OSAHS患者自主神經(jīng)功能失衡將增加心血管疾病(如高血壓、心衰和心律失常)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此，有必要對其進(jìn)行HRV監(jiān)測，以評估心臟自主神經(jīng)功能和心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，以便及早采取相應(yīng)措施[32-34]。故對于心血管疾病患者而言，除AHI外，HRV分析是評估阻塞性睡眠呼吸暫停嚴(yán)重程度和心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的有力工具。

3.2.2 心率變異性與新型冠狀病毒肺炎 新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)的臨床表現(xiàn)多種多樣，輕型僅表現(xiàn)為低熱、輕微乏力，重癥可出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至死亡。FAIRCHILD等[35]研究發(fā)現(xiàn)，HRV參數(shù)與感染和免疫系統(tǒng)功能相關(guān)。為了解COVID-19患者的預(yù)后，MOL等[36]通過HRV監(jiān)測迷走神經(jīng)活動，發(fā)現(xiàn)HRV較高的患者生存率更高，特別是70歲以上的患者。HRV還可以用來評估COVID-19患者炎癥的嚴(yán)重程度，JARCZOK等[22]發(fā)現(xiàn)rMSSD對病毒感染導(dǎo)致的炎癥較為敏感；隨著炎癥加重，患者rMSSD、PNN50不斷降低，而LF/HF不斷升高，這與COVID-19重癥化、出現(xiàn)炎癥風(fēng)暴導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)損傷有關(guān)；同時(shí)，HRV的降低先于C-反應(yīng)蛋白水平的升高出現(xiàn)，連續(xù)監(jiān)測HRV有助于評估患者病情，早期發(fā)現(xiàn)炎癥，把握治療時(shí)機(jī)，改善患者預(yù)后[22,37-38]。由于COVID-19在全球廣泛流行，便捷有效的社區(qū)監(jiān)管對疫情防控非常關(guān)鍵，DRURY等[39]提出，利用可穿戴傳感器監(jiān)測疑似COVID-19患者的HRV及其他生理指標(biāo)(包括體溫、呼吸、SpO2、活動水平等)，然后對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和反饋，有助于COVID-19的社區(qū)評估和管理。目前，該設(shè)想雖未進(jìn)入商用，但為HRV在COVID-19檢測與社區(qū)防控中的創(chuàng)新應(yīng)用提供了可能。

3.2.3 心率變異性與慢性阻塞性肺疾病 慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)為呼吸科常見疾病，是以持續(xù)氣流受限為特征的慢性疾病，晚期可繼發(fā)慢性肺源性心臟病。對COPD患者進(jìn)行動脈血?dú)夥治霭l(fā)現(xiàn)，二氧化碳分壓升高、氧分壓降低會刺激頸動脈竇化學(xué)感受器和肺部牽張感受器，引起交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，導(dǎo)致HRV下降。楊亞萍等[40]利用HRV評估COPD患者預(yù)后，發(fā)現(xiàn)其SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50均出現(xiàn)不同程度的下降，而HRV下降程度越重，心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)越大，患者預(yù)后越差。心肺康復(fù)訓(xùn)練是COPD非藥物治療的重要方式，不僅可改善肺功能、減輕呼吸氣道受限，而且還可改善交感神經(jīng)功能。龔巧鷺等[41]研究表明，康復(fù)訓(xùn)練2周后患者SDNN、SDANN、rMSSD明顯升高。研究發(fā)現(xiàn)，長效抗膽堿藥物及β2受體激動劑亦可改善HRV，但其能否改善患者心臟功能及預(yù)后，還有待進(jìn)一步的長期、大規(guī)模研究[42-43]。

3.3 心率變異性與其他常見臨床疾病

3.3.1 心率變異性與糖尿病 糖尿病可導(dǎo)致神經(jīng)病變，其中心臟自主神經(jīng)病變(cardiovascular autonomic neuropathy，CAN)發(fā)生于糖尿病早期，是常見但易被忽視的糖尿病并發(fā)癥，由交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)纖維受損引起[44]。臨床上，糖尿病患者自主神經(jīng)功能受損與其發(fā)生靜息性心動過速、運(yùn)動耐受、直立性低血壓、暈厥、無癥狀性心肌缺血和梗死以及死亡率升高有關(guān)[45]。糖尿病前期，患者已經(jīng)存在心臟自主神經(jīng)功能障礙[46]，其交感和副交感神經(jīng)之間的平衡被打破，此時(shí)HRV檢測可作為CAN早期診斷的有效手段，定量反映患者自主神經(jīng)功能的損害進(jìn)展或改善情況[47]，還有助于糖尿病足和其他血管并發(fā)癥的診斷[48]。CAN被認(rèn)為是加速動脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素，也是急性心腦血管事件的誘因，其嚴(yán)重程度與冠狀動脈的狹窄程度相關(guān)[49]。這些研究提示HRV監(jiān)測有助于2型糖尿病患者的冠心病危險(xiǎn)分層。脂質(zhì)代謝紊亂也對2型糖尿病早期CAN的發(fā)生發(fā)展起重要作用[50]，早期有效控制血脂有助于延緩糖尿病患者發(fā)生CAN。研究發(fā)現(xiàn)，空腹血糖可用于預(yù)測2型糖尿病患者的自主神經(jīng)損害[51]，而加強(qiáng)血糖控制可預(yù)防CAN的發(fā)生[52]。另外，早期應(yīng)用鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑不僅能顯著降低2型糖尿病患者嚴(yán)重腎臟事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而且還能改善其CAN[53-54]。但目前逆轉(zhuǎn)CAN的方法有限，其治療措施應(yīng)包括控制體重、加強(qiáng)體育鍛煉、戒煙、優(yōu)化血糖控制，以及控制異常血壓和血脂等心血管危險(xiǎn)因素[55-56]。美國糖尿病協(xié)會建議糖尿病前期患者改變生活方式，以改善CAN[57]。由此可見，對糖尿病患者進(jìn)行HRV監(jiān)測有助于早期診斷CAN，并指導(dǎo)患者逆轉(zhuǎn)CAN。

3.3.2 心率變異性與抑郁癥 大量研究證實(shí)抑郁癥與HRV指標(biāo)下降相關(guān)，且HRV隨著抑郁癥嚴(yán)重程度的增加而下降，由此可知，HRV參數(shù)可作為輔助抑郁癥診斷和預(yù)防的指標(biāo)[58-61]。抑郁癥與心血管疾病存在高度的共病關(guān)系，抑郁癥患者HRV的下降提示其存在自主神經(jīng)功能失調(diào)，由此推測自主神經(jīng)功能失調(diào)可能是抑郁癥與心血管疾病關(guān)系密切的重要原因[62]。目前，藥物治療是抑郁癥的主要治療手段，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥亦可引起HRV的變化，如三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，均能不同程度地降低HRV[63]。在今后的研究中，應(yīng)關(guān)注抗抑郁藥對患者心血管疾病預(yù)后的影響，以提高患者的生活質(zhì)量。KIRCANSKI等[64]研究指出，HRV可用于預(yù)測藥物對不同類型抑郁癥的治療效果，從而輔助臨床判斷哪些患者可從抗抑郁藥物中獲益、哪些患者需要采用其他的治療方法。

4 心率變異性在藥物療效中的評價(jià)

大量研究發(fā)現(xiàn)，多種藥物可改善HRV[65-69]。β受體阻滯劑(如美托洛爾)可通過抑制交感神經(jīng)活性來降低或阻斷交感神經(jīng)對心臟的作用，提高SDNN、SDANN。伊伐布雷定可通過選擇性抑制心臟起搏細(xì)胞If通道減慢竇性心律，但不易引起竇性心動過緩；長期服用還可增加SDNN、PNN50，有助于維持自主神經(jīng)系統(tǒng)功能和改善竇房結(jié)功能[70]。在慢性心衰患者中，聯(lián)合使用伊伐布雷定與美托洛爾可在嚴(yán)格控制心率的基礎(chǔ)上改善患者的心功能[71]。ACEI可通過抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)來減小中樞及外周交感神經(jīng)的張力，導(dǎo)致SDNN、SDANN升高。對于心衰患者而言，ACEI不僅可以改善心室重構(gòu)，而且還能改善神經(jīng)功能，增強(qiáng)心肌電穩(wěn)定性[72]。

5 結(jié)語

HRV是一種易行、經(jīng)濟(jì)、定量且無創(chuàng)評估自主神經(jīng)功能的心電檢查技術(shù)，在臨床上可用于對多種疾病的心血管事件進(jìn)行危險(xiǎn)分層，并有助于診斷糖尿病所致的CAN及OSAHS、抑郁癥等疾病，以及判斷疾病嚴(yán)重程度，為指導(dǎo)臨床提供依據(jù)。