高鶴麗，徐 近，虞先濬

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所，上海市胰腺腫瘤研究所，上海 200032

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，PanNEN）為少見(jiàn)腫瘤，但流行病學(xué)研究顯示，PanNEN的發(fā)病率逐年升高［1］，因此臨床對(duì)PanNEN的診治也愈加重視。在PubMed上檢索2021年新發(fā)表的關(guān)于PanNEN的文獻(xiàn)超過(guò)200篇，同時(shí)2021年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）發(fā)布了《神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診療指南（2021）》［2］，2021年歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）和美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會(huì)中均有PanNEN相關(guān)的研究。本文綜述2021年P(guān)anNEN診治的新進(jìn)展。

1 生物標(biāo)志物研究進(jìn)展

血清學(xué)檢測(cè)神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）是目前PanNEN臨床常用的項(xiàng)目，但其靈敏度和特異度均有限。液體活檢如循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell，CTC）、細(xì)胞游離DNA（cell-free DNA，cfDNA）和NETest在NET監(jiān)測(cè)中的價(jià)值也在探索。Mandair等［3］將胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pancreatic neuroendocrine tumor，PanNET）患者的CTC閾值設(shè)為1，用于預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移性PanNET患者12個(gè)月的進(jìn)展。cfDNA在PanNET患者中明顯高于健康人群，但cfDNA水平與患者預(yù)后及放射性核素肽受體介導(dǎo)治療（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）效果均無(wú)關(guān)［4］，因此cfDNA在PanNET中的意義還需要更多研究。NETest通過(guò)檢測(cè)分析NEN轉(zhuǎn)錄組的51個(gè)NET特異性基因，在PanNET診斷、分期分級(jí)和預(yù)后預(yù)測(cè)中的準(zhǔn)確率明顯優(yōu)于CgA［5］。另外在療效評(píng)價(jià)方面，NETest對(duì)PanNET復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率為94%，靈敏度為100%，且可提示腫瘤殘留［6］。NETest對(duì)疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progression disease，PD）的預(yù)測(cè)優(yōu)于CgA，且NETest比影像學(xué)改變可提前1年預(yù)測(cè)PD［7］。

2 病理學(xué)及分子分型進(jìn)展

PanNEN的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)延用2019年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）消化系統(tǒng)病理學(xué)分類系統(tǒng)［8］。2021年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南將NET G3進(jìn)一步分為生物學(xué)行為好［Ki-67增殖指數(shù)＜55%/生長(zhǎng)抑素受體（somatostatin receptor，SSR）陽(yáng)性/惰性生長(zhǎng)］和生物學(xué)行為差（Ki-67增殖指數(shù)≥55%/SSR陰性/生長(zhǎng)迅速），同時(shí)將胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（pancreatic neuroendocrine carcinoma，PanNEC）分為Ki-67增殖指數(shù)＜60%和Ki-67增殖指數(shù)≥60%［9］。PanNET臨床病理學(xué)報(bào)告中建議加入SSTR2/5、MEN1、ATRX、DAXX、PTEN等免疫組織化學(xué)項(xiàng)目［2，9］，這些項(xiàng)目為預(yù)測(cè)預(yù)后提供了更多信息。ATRX、TSC2和PTEN蛋白缺失與較差的臨床病理學(xué)特征、較短的總生存期（overall survival，OS）和無(wú)復(fù)發(fā)生存期（recurrence free survival，RFS）有關(guān)，病理學(xué)免疫組織化學(xué)ATRX、TSC2和PTEN蛋白表達(dá)缺失可能有助于判斷PanNET G1/G2的生物學(xué)行為及預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)［10］。全基因組測(cè)序已明確PanNET的常見(jiàn)基因突變［11-12］，在此基礎(chǔ)上對(duì)PanNET從不同角度開展分子分型的研究。在表觀遺傳DNA甲基化水平上將PanNET分為類α細(xì)胞（ARX）、類β細(xì)胞（PDX1+）及中間型，3種類型均有不同的預(yù)后和分子特征［13］。Young等［14］在免疫相關(guān)分子水平上將PanNET分為4種亞型，其中MLP-1型富集免疫相關(guān)基因，以及T細(xì)胞介導(dǎo)和M1巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的免疫逃逸，與不良病理學(xué)因素和預(yù)后較差有關(guān)，這為PanNET免疫微環(huán)境和免疫相關(guān)基因激活提供了新思路。

3 影像學(xué)檢查進(jìn)展

計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是PanNET定性定位的重要檢查項(xiàng)目。在不使用對(duì)比劑的MRI監(jiān)測(cè)PanNET大小時(shí)，彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）和T2加權(quán)成像（T2-weighted imaging，T2WI）FS序列更準(zhǔn)確，可用于MRI平掃時(shí)監(jiān)測(cè)PanNET大?。?5］。68Ga-DOTA-TOC-正電子發(fā)射CT（positron emission tomography and CT，PET/CT）比傳統(tǒng)CT和MRI能提供更多的信息，在疑似PanNEN時(shí)68Ga-DOTA-TOC-PET/CT聯(lián)合CT或MRI的診斷一致性得到改善［16］。除68GADOTA-PET/CT外，對(duì)于PanNET G3或快速進(jìn)展的PanNET要加做18F-FDG-PET/CT［2，9］。在＞2 cm或G2的PanNET中，18F-FDG-PET/CT的陽(yáng)性率更高［17］。18F-FDG-PET/CT與68Ga-DOTA-PET/CT聯(lián)合在PanNET診斷中具有互補(bǔ)作用，對(duì)評(píng)估PanNET的異質(zhì)性有重要意義。此外，新的核素診斷試劑在NET中也不斷涌現(xiàn)，如64Cu-SARTATE、SSTR拮抗劑68Ga-DOTA-JR11、18F-DOPA PET/CT［18］等。

4 外科治療進(jìn)展

在局限期PanNET中，＜2 cm的PanNET是否需要手術(shù)干預(yù)目前尚無(wú)定論。直徑在1～2 cm的腫瘤有11%的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)［19］。利用分子標(biāo)志物或功能性影像學(xué)檢查可更充分地評(píng)估手術(shù)必要性。雙核素PET/CT能夠判斷分級(jí)，但不能預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可以部分判斷小PanNET的手術(shù)必要性［17］。另外免疫組織化學(xué)DAXX/ATRX陰性或谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）陽(yáng)性的＜2 cm的PanNET患者5年RFS率明顯低于野生型患者，因此存在DAXX/ATRX或ALT缺失的小PanNET建議手術(shù)［20］。另1個(gè)熱點(diǎn)即哪些患者適合接受保留功能的胰腺手術(shù)，局部切除或剜除可以保留更多胰腺組織，但可能增加手術(shù)并發(fā)癥和術(shù)后住院時(shí)間，也可能增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。胰島素瘤在保證切緣陰性的前提下可行局部切除或腫瘤剜除［2］，無(wú)功能PanNET建議綜合評(píng)估大小、分級(jí)及淋巴管血管侵犯［21］。淋巴結(jié)陽(yáng)性不是腫瘤剜除的禁忌，回顧性研究［20］提示無(wú)論淋巴結(jié)狀態(tài)如何，＜2 cm的PanNET行規(guī)則性切除和剜除后生存情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。局限期PanNEC既往均主張行手術(shù)切除，但Asano等［22］研究顯示，在Ki-67增殖指數(shù)≥52%的PanNEC患者中，R0/R1組和化療組的生存情況差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此對(duì)于PanNEC患者的手術(shù)指征還需進(jìn)一步分層。

局部進(jìn)展期PanNET的定義仍參考胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)，如腸系膜上動(dòng)脈或腹腔干受侵犯超過(guò)180度，門靜脈無(wú)法切除重建［23］。但PanNET與胰腺癌的發(fā)病機(jī)制和生物學(xué)行為截然不同，因此不能將胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)套用在PanNET上。動(dòng)脈受侵或包繞在PanNET中并不常見(jiàn)，同時(shí)PanNET聯(lián)合門靜脈切除不增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［24］。因此對(duì)于局部進(jìn)展期PanNET的定義和手術(shù)選擇還需個(gè)體化評(píng)估。對(duì)于原發(fā)腫瘤如因血管受累而無(wú)法切除時(shí)，可通過(guò)新輔助治療將原發(fā)腫瘤由不可切除轉(zhuǎn)化為可切除。26.3%的胃腸胰NET（gastroenteropancreatic NET，GEP-NET）在接受PRRT新輔助治療后能夠獲得手術(shù)切除，2年OS率可達(dá)92.1%［25］。

根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)一直是PanNET研究的熱點(diǎn)。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科在2018年構(gòu)建了以分期、分級(jí)和功能性為分層因素的復(fù)發(fā)模型［26］，在2021年又構(gòu)建了以分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和神經(jīng)侵犯為危險(xiǎn)因素的列線圖［27］。2021年還有很多關(guān)于PanNET術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層的研究，納入的危險(xiǎn)因素涉及分級(jí)、Ki-67增殖指數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小及血管/神經(jīng)侵犯等［28-29］。

轉(zhuǎn)移性腫瘤的手術(shù)指征和減瘤負(fù)荷比例在逐步放寬，以前只建議Ⅰ型和部分Ⅱ型肝轉(zhuǎn)移行手術(shù)切除，目前發(fā)現(xiàn)伴肝外轉(zhuǎn)移PanNET行R0/R1切除后的OS仍有明顯延長(zhǎng)，且肝轉(zhuǎn)移減瘤負(fù)荷≥90%和≥70%對(duì)預(yù)后無(wú)影響［30］。單獨(dú)原發(fā)灶切除對(duì)轉(zhuǎn)移性PanNET的OS改善同樣有意義［31］。原發(fā)灶切除聯(lián)合PRRT有顯著生存獲益，中位OS為134個(gè)月，中位PFS為18個(gè)月［32］。高級(jí)別轉(zhuǎn)移性PanNEN的手術(shù)價(jià)值也在探索中，一項(xiàng)納入15例轉(zhuǎn)移性PanNET G3或PanNEC患者的多中心研究［33］顯示，切除術(shù)后的中位OS為59個(gè)月，中位RFS為8個(gè)月。

5 系統(tǒng)治療進(jìn)展

高級(jí)別NEN的病理學(xué)分層改變了治療選擇，局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性的PanNET G3一線選擇卡培他濱聯(lián)合替莫唑胺（CAPTEM）化療，對(duì)于其中生物學(xué)行為不良者，也可考慮EP/IP等方案。對(duì)于PanNEC Ki-67增殖指數(shù)＜60%的患者，根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)、腫瘤負(fù)荷一線可考慮EP、CAPTEM、FOLFOX等。而對(duì)于PanNEC Ki-67增殖指數(shù)≥60%的患者，一線建議EP，二線考慮FOLFOX/FOLFIRI等［9，34］。一線CAPTEM進(jìn)展后應(yīng)用二線FOLFOX化療，45.2%達(dá)到部分緩解（partial response，PR），48.4%達(dá)到SD，中位PFS為6個(gè)月［35］。FOLFOX聯(lián)合貝伐珠單抗治療轉(zhuǎn)移性NET的中位至治療失敗時(shí)間（time to failure，TTF）為15.5個(gè)月［36］。CAPTEM是PanNET最常用的化療方案，對(duì)于既往CAPTEM治療有效的患者，CAPTEM再挑戰(zhàn)可以控制腫瘤生長(zhǎng)、延長(zhǎng)PFS（中位PFS：9.2～23.7個(gè)月），超過(guò)12個(gè)月的停藥間期與CAPTEM再挑戰(zhàn)的較長(zhǎng)PFS有關(guān)［37］。

SSA是轉(zhuǎn)移性PanNET的基礎(chǔ)用藥，SSA治療的適應(yīng)人群和用法也在不斷更新。2021版NCCN指南提出進(jìn)展緩慢且SSTR陽(yáng)性的GEP-NET G3患者可考慮SSA治療。回顧性研究［38］顯示，對(duì)18例GEP-NET G3患者（平均Ki-67增殖指數(shù)為26%）應(yīng)用SSA單藥治療的中位PFS為4.4個(gè)月，11%達(dá)到PR，44%達(dá)到SD。胰腺和十二指腸NET一線靶向/化療治療達(dá)到PR/SD后用蘭瑞肽維持治療，蘭瑞肽維持組較對(duì)照組PFS和OS均顯著延長(zhǎng)（中位PFS：19.4個(gè)月vs7.6個(gè)月；中位OS：未達(dá)到vs41.9個(gè)月）［39］。對(duì)于SSA標(biāo)準(zhǔn)劑量治療進(jìn)展的PanNET患者，可考慮SSA加量（縮短給藥間期或增加單次劑量）［40］。對(duì)PanNET患者應(yīng)用蘭瑞肽4周1次進(jìn)展后改為蘭瑞肽2周1次，中位PFS為5.6個(gè)月，其中Ki-67增殖指數(shù)＜10%的患者中位PFS為8.0個(gè)月，同時(shí)沒(méi)有影響患者生活質(zhì)量或增加不良反應(yīng)的發(fā)生率［41］。

在靶向治療方面的進(jìn)展主要體現(xiàn)在幾個(gè)新藥的研究結(jié)果，索凡替尼是國(guó)產(chǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor 1/2，VEGFR1/2）和集落刺激因子-1受體（colony stimulating factor-1 receptor，CSF-1R）。SANET-p研究［42］中索凡替尼治療晚期進(jìn)展性PanNET的中位PFS為10.9個(gè)月。基于此批準(zhǔn)了索凡替尼晚期PanNET的適應(yīng)證并寫入指南。另1個(gè)靶向藥物即侖伐替尼，2021年發(fā)表的Ⅱ期TALENT研究［43］顯示，侖伐替尼治療PanNET的總緩解率（overall response rate，ORR）為44.2%，中位PFS為15.7個(gè)月。這是PanNET治療ORR最高的靶向藥物，但不良反應(yīng)較嚴(yán)重，高達(dá)93.7%的患者需要減量或中斷。核素治療也是NET治療的重要手段。2021年ASCO會(huì)議報(bào)道的多中心回顧性研究［44］顯示，177Lu-DOTATATE治療進(jìn)展期PanNET的ORR為40.3%，中位PFS為24.8個(gè)月，中位OS為41.4個(gè)月。在高級(jí)別NET中也可應(yīng)用核素治療，19例高級(jí)別NET患者應(yīng)用177Lu-DOTATATE治療的ORR為63%，中位PFS為11.1個(gè)月［45］。

以上是單藥治療的效果，在藥物聯(lián)合方面，除功能性NET將SSA與其他治療聯(lián)合以控制激素分泌和抗腫瘤增殖外，回顧性及前瞻性研究［46-47］顯示，靶向治療藥物聯(lián)合靶向治療藥物或靶向治療藥物聯(lián)合化療的不良反應(yīng)更嚴(yán)重，且對(duì)PFS和OS并無(wú)延長(zhǎng)。蘭瑞肽聯(lián)合卡博替尼，依維莫司聯(lián)合化療等前瞻性臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中［48］。免疫治療如火如荼，但免疫治療單藥在PanNEN中的療效并不顯著［49］。雙免疫治療的前瞻性DUNE研究［50］顯示，tremelimumab［抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）單抗］聯(lián)合度伐利尤單抗在PanNET患者中9個(gè)月的臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）為25%，免疫相關(guān)的ORR為6.3%，免疫相關(guān)的ORR與程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）表達(dá)相關(guān)，患者中位PFS為5.5個(gè)月。細(xì)胞免疫治療［嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）］也在開發(fā)中，抗SSTR的CAR-T對(duì)SSTR陽(yáng)性NET細(xì)胞株具有溶細(xì)胞活性［51］。后續(xù)將開展早期臨床試驗(yàn)明確CAR-T的臨床價(jià)值。

Pan NEC 的治療也有新的研究結(jié)果。多中心回顧性研究［52］顯示，GEP-NEC 應(yīng)用FOLFIRINOX方案，一線的中位OS為12.9個(gè)月，二線的中位OS為6.7個(gè)月。改良FOLFIRINOX與鉑類藥物/依托泊苷的隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。免疫治療聯(lián)合化療在高分級(jí)GEP-NEN中也有很多探索，nivolumab聯(lián)合鉑類藥物一線治療晚期NEN G3，ORR為53%，中位PFS為5.7個(gè)月［53］。索凡替尼聯(lián)合特瑞普利單抗用于≥2線NEC的治療，ORR為20%，中位PFS為3.94個(gè)月［54］。此外，基于特定基因異常的靶向治療，如MSI-H、NTRK等，也是PanNEC個(gè)體化用藥的選擇。

大多數(shù)腫瘤的治療決策都是基于多個(gè)指南中的意見(jiàn)和建議，這是規(guī)范化治療的基礎(chǔ)。但前瞻性研究不能回答臨床中每例患者的治療問(wèn)題。由于PanNEN患者個(gè)體間的差異較大，很難集合相同特征的患者，PanNEN的診治應(yīng)避開“一刀切”的模式，而是根據(jù)PanNEN獨(dú)特的基因譜、臨床病理學(xué)因素和生物標(biāo)志物，進(jìn)行個(gè)性化診治和管理。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。